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1、 糖尿病治疗药物分类及进展糖尿病治疗药物分类及进展 什么是什么是什么是什么是 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 由于胰岛素分泌不足、或肌体对胰岛素不敏感，由于胰岛素分泌不足、或肌体对胰岛素不敏感，以慢以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。可表现为三多一少和乏力等。然而，相当多的年龄较大的病人可无症状。随着糖尿病得病时间延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织、器官的慢性损害及急性并发症。糖尿病的常见危险因素糖尿病的常见危险因素糖尿病家族史 肥胖年龄妊娠糖尿病危险因素：除以上外，还有年龄过30岁；有异常产史，如胎死宫内、产巨大儿史（出生体
2、重4Kg）等胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素不断研发进步的趋势动物胰岛素与人胰岛素的区别动物胰岛素与人胰岛素的区别基因重组人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性人胰岛素制剂分类根据起始、持续作用时间分类根据起始、持续作用时间分类短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵（诺和灵R、优泌林、优泌林R、甘舒霖、甘舒霖R）中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵（诺和
3、灵N、优泌林、优泌林N、甘舒霖、甘舒霖N）预混：预混：30R（瓶装、笔芯）（瓶装、笔芯）（诺和灵（诺和灵30R、优泌林、优泌林70/30、甘舒霖、甘舒霖30R -3030短效与短效与7070中效的中效的 混合液混合液）50R（笔芯）（笔芯）（诺和灵（诺和灵50R-5050短效与短效与5050中效的混合液中效的混合液）瓶装和笔芯的区别：浓度装量所用注射工具瓶装40U/ml400U:10ml普通注射器笔芯100U/ml300U:3ml笔式注射器符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础基础餐时胰岛
4、素餐时胰岛素McCall AL.In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Marcel Dekker,Inc;2002:193-222.Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mU/L)时间时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224人胰岛素临床应用中的局限性人胰岛素临床应用中的局限性生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线常规人胰岛素常规人胰岛素人胰岛素人胰岛素303
5、0R-生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌餐时相关的峰值餐时相关的峰值-可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值-人胰岛素人胰岛素30R30R不能满足正常胰岛素的需要不能满足正常胰岛素的需要 -中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH胰岛素类似物 对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到 胰岛素类似物胰岛素类似物制剂分类：速效：速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素门冬胰岛素、赖脯胰岛素（诺和锐、优泌乐）（诺和锐、优泌乐）长效：长效：甘精胰岛素甘精胰岛素（来得时）（来得时）预混：预混门冬胰岛素预混：预混门冬胰岛素（诺和锐（
6、诺和锐3030）(30门冬胰岛素与70精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液)预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素（优泌乐（优泌乐2525）(25赖脯胰岛素与75精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液)根据起始时间和作用持续时间分类权威指南推荐的血糖控制目标空腹血糖（空腹血糖（FPG）餐后血糖（餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)（%）中国中国2004糖尿病防治糖尿病防治指南指南1 180-11080-110(4.4-6.1)1)80-145（4.4-8.0）6.5ADA 2007糖尿病治糖尿病治疗疗指南指南290-130（5.0-7.2）180（10.0）7.0IDF2005
7、 亚亚太地区太地区2型糖尿病指南型糖尿病指南3110（6.0）145（8.0）6.51.中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南 2004.2.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes20073.IDF West Pacific.Type 2 diabetes:practical targets and treatments,Fourth edition.各权威指南均明确了以各权威指南均明确了以“空腹血糖，餐后血糖和空腹血糖，餐后血糖和A1C”作为血糖控制目标作为血糖控制目标Polonsky KS et
8、al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.时间时间(h)4003002001000661014182224血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mg/dL)糖尿病糖尿病(未治疗未治疗)正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：“水涨船高”与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P0.001).Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降：“水落船低”200100时间时间(h)400
9、300066101418222糖尿病糖尿病(治疗后治疗后)正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)Yki-jarvinen H et al.the LANMET study.Diabetologia.2006;49(3)442-51实现达标实现达标A1C7%,控制空腹血糖控制空腹血糖5.6mmol/L至关重要至关重要与糖尿病与糖尿病相关的死亡相关的死亡21%心脏病心脏病14%截肢或致命性截肢或致命性外周血管疾病外周血管疾病43%12%卒中卒中HbA1c1%微血管并发症，微血管并发症，如肾病和失明如肾病和失明37%
10、降低降低HbA1C，减少并发症，减少并发症Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-12.治疗糖尿病，首先控制空腹血糖“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识 首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA指南各种胰岛素制剂药代学特点各种胰岛素制剂药代学特点短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素
11、中效胰岛素 速效胰岛素速效胰岛素类似物类似物长效胰岛素长效胰岛素类似物类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)起效时间起效时间30-60 分分1-3 小时小时10-15 分分1.5-3 小时小时峰值峰值2-4 小时小时5-8 小时小时60-90 分分无峰值无峰值有效时间有效时间5-8 小时小时16-18 小时小时4-5 小时小时24 小时小时 临床应用临床应用餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10 20早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的产生；控制空腹血糖，全天约占胰岛素总量的50餐时或餐前、餐后立即注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全
12、天总量的10 20每天任一时间注射一次，提供全天所需要的基础胰岛素，控制空腹血糖皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）=观察期终点观察期终点观察期终点观察期终点 葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)30 30 20201010来得时来得时(n=20)NPH(n=20)来得时 唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素Lepore M,et al.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖钳夹试验(24h)65432100来得时来得时:注射后提供平稳、无峰值，维持注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，小时的作用，模
13、拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌甘精胰岛素（来得时）的优势甘精胰岛素（来得时）的优势 Kate McKeage et al.Drugs 2001;61(11)1599-1624NPH甘精胰岛素甘精胰岛素达峰时间达峰时间4-6h达峰平稳，无峰值夜间低血糖夜间低血糖有少空腹血糖空腹血糖高好作用时间作用时间12-16h24小时每天注射每天注射2次1次血糖波动血糖波动大小、稳定“个体间个体间”和和“个体内个体内”变异变异很大很小具体操作需再次混匀以及一定的注射技巧无需再次混匀，注射方便来得时（甘精胰岛素）的结构1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summar
14、y of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.Drugs.2001;61:1599-1624.取代取代取代取代延伸延伸延伸延伸A A 链链链链B B 链链链链10101515AsnAsn3030GlyGlyArgArg ArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物 来得时的作用机制来得时来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持注射后缓慢释放，平稳
15、吸收，作用维持24小时小时澄清溶液（澄清溶液（pH 4.0）在皮下组织（在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微形成来得时微细沉淀细沉淀 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放释放 缓慢作用缓慢作用 持续释放的机制持续释放的机制1 来得时来得时（酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素1.McKeage K,Goa KL.Drugs.2001;61(11):1599-624.来得时 最符合指南推荐的基础胰岛素中国糖尿病防治指南认可：甘精胰
16、岛素是唯一平稳无峰、作用时间长达甘精胰岛素是唯一平稳无峰、作用时间长达24小时的胰岛小时的胰岛素素1IDF2005全球2型糖尿病指南推荐：在口服降糖药不能有效控制血糖情况下，应该尽早启用基在口服降糖药不能有效控制血糖情况下，应该尽早启用基础胰岛素（如甘精胰岛素）的治疗础胰岛素（如甘精胰岛素）的治疗2 1、中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南 2004.2、IDF West Pacific.Type 2 diabetes:practical targets and treatments,Fourth edition Treat To Target2DM OADs n=756HbA1C 7.5%-
17、10%继续 OADs+睡前睡前NPH(n=389)继续 OADs+睡前来得睡前来得时(n=367)24周治疗周治疗目标目标 FPG:100 mg/dl(5.5 mmol/l)Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.A1C7%58%低血糖低血糖发生率生率13.9%GSCI14.17GSCI1/GSCI21.29GSCI （血糖安全达（血糖安全达标指数）指数）=HbA1c达达标率率/低血糖危低血糖危险性性A1C7%57.3%低血糖低血糖发生率生率17.1%GSCI23.24LAPTOP2DM OADs*n=364HbA1C 7.5%-10.5%
18、预混人胰混人胰岛素素70/30 bid(n=187)继续 OADs+每日一次来得每日一次来得时(n=177)24周治疗周治疗目标目标 FPG:100 mg/dl(5.5 mmol/l)A1C7%49.4%低血糖事件数低血糖事件数4.07事件事件/患者患者年年GSCI112.1GSCI1/GSCI23.07A1C7%39%低血糖事件数低血糖事件数9.87事件事件/患者患者年年GSCI23.95Janka HU,et al,Diabetes Care.2005 Feb;28(2):254-9 GSCI （血糖安全达（血糖安全达标指数）指数）=HbA1c达达标率率/低血糖危低血糖危险性性LANMET
19、磺脲类和磺脲类和/或二甲双胍或二甲双胍（90%二者合用）二者合用）HbA1C 8%n=11036周治疗周治疗目标 FPG:100 mg/dl(5.5 mmol/l)A1C7%50%低血糖事件数低血糖事件数4.1事件事件/患者患者年年GSCI112.2GSCI1/GSCI22.2A1C8.5%或有症状性高血糖的患者，应该首选或有症状性高血糖的患者，应该首选基基础胰岛素础胰岛素 在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用预混胰岛素预混胰岛素ADA和和EASD的的2006共识共识2型糖尿病治疗流程型糖尿病治疗流程(BMJ2006)生活方式咨询和二甲双胍生活方式咨询和二甲
20、双胍+磺脲类磺脲类/格列酮类格列酮类/基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类+基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍+格列酮类格列酮类+磺脲类磺脲类或或二甲双胍二甲双胍+格列酮类格列酮类+基础胰岛素强化胰岛素强化胰岛素治疗治疗（餐时（餐时基础）基础）强化强化胰岛素胰岛素 +二甲双胍二甲双胍 +/-+/-格列酮类格列酮类 +HbAHbA1C1C7%7%HbAHbA1C1C7%7%+Downloaded from on 11 December 2006患者的满意度更高患者的满意度更高Bradley C,et al.ADA 2005.Abstract 1246-P.预混胰岛素预混胰岛素bi
21、d甘精胰岛素甘精胰岛素 qd+OADP=0.0012糖尿病治疗满意度评分(DTSQC)n364来得时来得时预填充预填充 Optiset 使用方法及注意事项使用方法及注意事项来得时预填充的构造主要特点每支来得每支来得时预填充含有填充含有3ml，共，共300个个单位的位的来得来得时胰胰岛素素一次性使用，无需更一次性使用，无需更换笔芯笔芯单次注射最大次注射最大剂量量40个个单位位每次每次调节2个个单位位1 安装针头切勿倾斜安装针头切勿倾斜安装针头垂直装上垂直装上针头并并拧紧撕下撕下针头保保护膜膜2 安全性检测确认确认第一次使用时第一次使用时剂量剂量指针指向指针指向8，然后将剂，然后将剂量按钮向后拉到
22、底，取量按钮向后拉到底，取下针帽下针帽手持注射笔，使针头向手持注射笔，使针头向上，将按钮推到底上，将按钮推到底如果有胰岛素溢出，可以如果有胰岛素溢出，可以进行胰岛素注射，如果没进行胰岛素注射，如果没有胰岛素溢出，旋转剂量有胰岛素溢出，旋转剂量选择器，使剂量指针指向选择器，使剂量指针指向2，然后重复上述步骤，然后重复上述步骤此部分胰岛素为多余装载剂此部分胰岛素为多余装载剂量，一般不超过量，一般不超过8个单位个单位3 设定剂量左右旋转剂量选择器，直左右旋转剂量选择器，直到剂量指针指向所需剂量到剂量指针指向所需剂量的位置，每旋转一格可调的位置，每旋转一格可调整整2个单位个单位确认剂量调整正确，然后确
23、认剂量调整正确，然后将剂量按钮向后拉到底将剂量按钮向后拉到底4 注射胰岛素注射前再次确认选择了注射前再次确认选择了正确的剂量，然后将针正确的剂量，然后将针头插入皮肤头插入皮肤将注射按钮推到底，默将注射按钮推到底，默数到数到1010，确保胰岛素被，确保胰岛素被完全注射入体内，完全注射入体内，胰岛素胰岛素充足充足5 核定剂量-剩余剂量检查如果剂量指针指向如果剂量指针指向2020，但，但是注射按钮最多只能拉出是注射按钮最多只能拉出1212，说明笔芯内只剩有，说明笔芯内只剩有1212个单位的胰岛素个单位的胰岛素拉出注射按钮时，能看见的拉出注射按钮时，能看见的最后一条粗黑杠代表的数字最后一条粗黑杠代表的数字即表示所装载的剂量。即表示所装载的剂量。胰岛素胰岛素不足不足谢 谢！