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1、药品不良反应监测药品不良反应监测基本知识基本知识药剂科临床药学室药剂科临床药学室 一、基本概念二、药品不良反应（ADR）的特点三、ADR分类四、ADR产生的原因五、ADR的危害六、ADR监测的目的和意义七、ADR监测的方法一、基本概念一、基本概念药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称简称简称ADR):ADR):ADR):ADR):是指是指是指是指合格药品合格药品合格药品合格药品在在在在正常用法用量正常
2、用法用量正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无关或意外的关或意外的关或意外的关或意外的有害反应有害反应有害反应有害反应。合格药品合格药品:药品质量符合药典或其它药品标准药品质量符合药典或其它药品标准 。正常的用法用量正常的用法用量:按药品说明书、国家处方集等应用。按药品说明书、国家处方集等应用。定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引超剂量用药引起的反应，这
3、就排除了因以上情况所引超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADRADRADRADR监测工作开展。监测工作开展。监测工作开展。监测工作开展。药物不良事件药物不良事件药物不良事件药物不良事件 (Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,ADE)ADE)A
4、DE)ADE)：是指是指是指是指药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它不一定与该药有因果关系。不一定与该药有因果关系。不一定与该药有因果关系。不一定与该药有因果关系。包括使用某种药物期间出包括使用某种药物期间出包括使用某种药物期间出包括使用某种药物期间出现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等，以及
5、可疑的药品不良亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良反应。反应。反应。反应。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可可可可疑即报疑即报疑即报疑即报”原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的ADEADEADEADE也要进行监测，也要进行监测，也要进行监测，也要进行监测，并进一步明确药品的因果关系。并进一步明确药品的因果关系。并进一步明确药品的因
6、果关系。并进一步明确药品的因果关系。群群体体不不良良反反应应/事事件件：是是指指在在同同一一地地区区，同同一一时时间间段段内内，使使用用同同一一种种药药品品对对健健康康人人群群或或特特定定人人群群进进行行免免疫疫防防治治，普普查查普普治治，群群防防群群治治过程中出现的多人药品不良反应过程中出现的多人药品不良反应/事件。事件。群群体体不不良良反反应应/事事件件影影响响较较大大，一一旦旦发发现现群群体体不不良良反反应应，应应立立即即向向所所在在地地的的省省、自自治治区区、直直辖辖市市食食品品药药品品监监督督管管理理局局、卫卫生生厅厅（局局）以及药品不良反应监测中心报告。以及药品不良反应监测中心报告
7、。新新新新的的的的药药药药品品品品不不不不良良良良反反反反应应应应：是是是是指指指指药药药药品品品品说说说说明明明明书书书书中中中中未未未未载载载载明明明明的的的的不不不不良良良良反反反反应应应应。即即即即说说说说明明明明书书书书是是是是判判判判断断断断某某某某不不不不良良良良反反反反应应应应是是是是否否否否为为为为新新新新的的的的药药药药品不良反应的唯一依据。品不良反应的唯一依据。品不良反应的唯一依据。品不良反应的唯一依据。药药药药品品品品严严严严重重重重不不不不良良良良反反反反应应应应/事事事事件件件件：是是是是指指指指因因因因使使使使用用用用药药药药品品品品引引引引起起起起以以以以下下下
8、下损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：1 1 1 1、引起死亡；、引起死亡；、引起死亡；、引起死亡；2 2 2 2、致癌、致畸、致出生缺陷；、致癌、致畸、致出生缺陷；、致癌、致畸、致出生缺陷；、致癌、致畸、致出生缺陷；3 3 3 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；伤残；伤残；伤残；4 4 4 4、对器官功能产生永久损伤；、对器官功能产生永久损伤；、对器官功能产生永久损伤；、对器官功能产生永久损伤；5 5 5
9、5、导致住院或住院时间延长。、导致住院或住院时间延长。、导致住院或住院时间延长。、导致住院或住院时间延长。药品不良反应报告和监测 是指上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其主要内容有：（1）收集药品不良反应并报告；（2）及时向企业、医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息，防止其重复发生，保障人民群众的用药安全。2001.112010.9国家食品药品监督管理局共发布32期药品不良反应信息通报药品不良反应的发生率：药品不良反应的发生率：十分常见：十分常见：1/101/10常见：常见：1/1001/1001/101/10偶见：偶见：1/10001/10001/1001/100罕见：罕见：
10、1/100001/100001/10001/1000十分罕见：十分罕见：1/100001/10000据据WHOWHO在发展中国家的调查发现，在发展中国家的调查发现，住院病住院病人人ADRADR发生率发生率10-20%10-20%，其中，其中5 5发生严重发生严重ADRADR。药源性死亡占住院死亡人数的。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%3.6%-25%。住院病人住院病人ADRADR发生率发生率:挪威挪威:11.5%:11.5%，法国：，法国：13.0%13.0%，英国：，英国：16.0%16.0%。我国是药品不良反应的重灾区，我国是药品不良反应的重灾区，住院病人住院病人ADRADR发生
11、率发生率10-30%10-30%，每年约有，每年约有500-1000500-1000万住万住院病人发生院病人发生ADRADR，其中严重的，其中严重的ADRADR可达可达25255050万件，约有万件，约有2020万人死于万人死于ADRADR。三、药品不良反应分类（按发病机制）三、药品不良反应分类（按发病机制）A型不良反应：型不良反应：是由于药品的药理作用增强所是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性
12、反应、一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属属A型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时，滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时，口干和心悸就成为副作用。口干和心悸就成为副作用。B型不良反应：型不良反应：是指与药品本身药理作用无关是指与药品本身药理作用无关 的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测，的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但死亡率高，而且时间关系明确。过发生率较低，但死亡率高，而且时
13、间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。敏性休克等。(二二)机体方面：机体方面：种族：种族：白种人与有色人种间差异，与遗传因素白种人与有色人种间差异，与遗传因素有关有关(药物代谢酶药物代谢酶)。性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3)年龄：年龄：儿童及老年人的生理特征与成年人不同。儿童及老年人的生理特征与成年人不同。新生儿肝肾等系统发育不完善，应用在肝内代新生儿肝
14、肾等系统发育不完善，应用在肝内代谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(基因多态性引起的药基因多态性引起的药 物代谢差异物代谢差异)；敏感性；敏感性病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收
15、、分心血管疾病：影响药物吸收、分 布、代谢及排泄。布、代谢及排泄。肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄（四）药品上市前临床试验的局限性（四）药品上市前临床试验的局限性1 1、观观察察对对象象样样本本量量有有限限（期期：20203030例例，期：期：100100例，例，期：期：300300例，例，期：期：10001000例）例）2 2、观察时间短、观察时间短3 3、病种单一、病种单一4 4、受试对象的局限：多为、受试对象的局限：多为18185050岁，病种岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。单一，全身情况较好，多不并用
16、其他药物。一一些些发发生生率率低低于于1%1%的的不不良良反反应应、需需要要较较长长时时间间应用才发现，迟发性应用才发现，迟发性ADRADR可能未能被发现。可能未能被发现。由于上述原因，即使经过严格由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药问题或者医疗事故。所以需要在药物上市后对其物上
17、市后对其安全性安全性和有效性进行和有效性进行再评价。再评价。五、药品不良反应的危害年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1890 欧美亚欧美亚 甘汞甘汞 通便、驱虫、通便、驱虫、汞中毒汞中毒 死亡儿童死亡儿童1950 制牙粉制牙粉 585人人1900 欧美欧美 蛋白银蛋白银 消毒、抗炎消毒、抗炎 银质沉着症银质沉着症1949 100人人1930 各国各国 醋酸铊醋酸铊 头癣头癣 铊中毒铊中毒 半数用药者半数用药者1960 死亡死亡(1万人万人)1922 各国各国 氨基比林氨基比林 退热、止痛退热、止痛 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 死亡死亡2082人人1970 19
18、40 各国各国 硫代硫酸硫代硫酸 风湿病、哮喘风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓肝、肾、骨髓 约约1/3用药者用药者 金钠金钠 损害损害1935 欧美欧美 二硝基酚二硝基酚 减肥减肥 白内障白内障 近万人失明近万人失明1970 死亡死亡9人人1937 美美 磺胺酏剂磺胺酏剂 抗菌消炎抗菌消炎 肝肾损害肝肾损害 358人中毒人中毒 (含二甘醇含二甘醇)107人死亡人死亡1953 欧美加欧美加 非那西丁非那西丁 止痛退热止痛退热 肾损害、溶血肾损害、溶血 肾病肾病2000人人 死亡死亡500人人年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1954 法法 二磺二二磺二 疥、粉刺
19、疥、粉刺 神经毒性、神经毒性、中毒中毒270人人 乙基锡乙基锡 脑炎、失明脑炎、失明 死亡死亡110人人 1956 美美 三苯乙醇三苯乙醇 高血脂症高血脂症 白内障、阳痿、白内障、阳痿、1000人，人，脱发脱发 占占11956 欧南美欧南美 反应停反应停 妊娠反应妊娠反应 海豹肢畸形海豹肢畸形 1.2万人万人1961 日本日本 （沙利度胺）（沙利度胺）死亡死亡5000人人1967 欧欧 氨苯氨苯 减肥减肥 肺动脉高压肺动脉高压 70用药者用药者 唑啉唑啉1960 英美澳英美澳 异丙肾异丙肾 止喘止喘 心率失常、心率失常、死亡死亡3500人人 气雾剂气雾剂 心衰心衰 1963 日本日本 氯碘喹啉
20、氯碘喹啉 肠炎肠炎 脊髓病变、脊髓病变、中毒中毒7856人人1972 失明失明 死亡死亡51933 美美 己烯雌酚己烯雌酚 保胎保胎 阴道腺癌阴道腺癌(女女)300人人1972 1968 美美 心得宁心得宁 抗心率失常抗心率失常 眼、粘膜损害眼、粘膜损害 2200人人1979共计共计 16种种 死亡死亡2.2万人万人18901980 伤残伤残1.1万人万人 被反应停夺去胳膊的孩子们被反应停夺去胳膊的孩子们我国的严重药品不良反应事例19701986 四咪唑引发脑炎报告逾2万（实际可能上百万）药物性耳聋：与个人易感性和家族基因遗传有关。老年人及儿童应慎用耳毒性药物，如氨基糖苷类。乙双吗啉诱发白血病
21、：治疗牛皮癣，除抑制表皮细胞，也抑制骨髓的造血细胞，引起白血病。19841992年140例。酮康唑引发中毒性肝损害：19861992年治疗甲癣、脚癣，引起肝损害22例，死亡3例。近年的药品不良反应/事件20002000年苯丙醇胺（年苯丙醇胺（PPAPPA）召回事件）召回事件20012001年西伐他汀（拜斯亭）事件年西伐他汀（拜斯亭）事件20012001年马兜铃酸（关木通）事件年马兜铃酸（关木通）事件 用木通代替关木用木通代替关木通通20042004年罗非昔布（万络）事件年罗非昔布（万络）事件20062006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件20062006年克
22、林霉素注射液（欣弗）事件（死亡年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡1111人）人）灭菌温度不达标灭菌温度不达标20062006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡1313人）二甘醇（代替丙二醇）人）二甘醇（代替丙二醇）草酸草酸肾衰肾衰20102010年上海阿瓦斯汀事件年上海阿瓦斯汀事件眼内炎眼内炎 假药假药案例案例药源性耳聋v我国有我国有5000-80005000-8000万万残疾人，听力残疾约残疾人，听力残疾约占占1/31/3，其中，其中60-80%60-80%与与药物有关药物有关v氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物是致耳聋的主要药物六、六、
23、ADR监测的目的和意义监测的目的和意义（一）目的1.尽早发现药品不良反应的信号2.寻找药品不良反应的诱发因素3.探究药品不良反应的发生机理4.定量性地进行药品的利弊分析5.反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息，为政府的管理决策提供依据。（二）意义（二）意义 1 1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。2 2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再 评价提供服务。评价提供服务。3 3、促进临床合理用药。、促进临床合理用药。4 4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。5 5、促进新药的研制开发。
24、特非那定、促进新药的研制开发。特非那定非索非非索非那定；卡托普利（致干咳）那定；卡托普利（致干咳）去掉巯基去掉巯基依依那普利。那普利。七、药品不良反应监测的方法七、药品不良反应监测的方法 1.1.自发呈报系统自发呈报系统 2.2.处方事件监测（处方事件监测（PEMPEM）3.3.医院集中监测医院集中监测 4.4.药物流行病学研究药物流行病学研究 5.5.强制性报告系统强制性报告系统 我国主要采用的方法：我国主要采用的方法：强制性报告系统强制性报告系统适合我国国情，起步晚、进步快、起点高适合我国国情，起步晚、进步快、起点高 我国药品不良反应监测法律法规我国药品不良反应监测法律法规中华人民共和国药
25、品管理法药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测管理办法管理办法 中华人民共和国药品管理法第七十一条第七十一条国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重发现可能与用药有关的严重不良反应不良反应，必须及时必须及时向当地省、自治区、直辖向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告报告。具体办法由国务院药品
26、监督管理部门会。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。同国务院卫生行政部门制定。药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测管理办法管理办法 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 2004 2004年年年年3 3月月月月4 4日发布日发布日发布日发布 第一条：第一条：为加强上市药品的安全监管，规范为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据中华人民共和国药品管理用药安
27、全，根据中华人民共和国药品管理法制定本办法。法制定本办法。第二条：第二条：国家实行药品不良反应报告制度。国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构构应按规定报告所发现的药品不良反应应按规定报告所发现的药品不良反应。第第十十三三条条：药药品品生生产产、经经营营企企业业和和医医疗疗卫卫生生机机构构必必须须指指定定专专（兼兼）职职人人员员负负责责本本单单位位生生产产、经经营营、使使用用药药品品的的不不良良反反应应报报告告和和监监测测工工作作，发发现现可可能能与与用用药药有有关关的的不不良良反反应应应应详详细细记记录录、调调查查、分分析
28、析、评评价价、处处理理，并并填填写写药药品品不不良良反反应应/事事件件报报告告表表，每每季季度度集集中中向向所所在在地地的的省省、自自治治区区、直直辖辖市市药药品品不不良良反反应应监监测测中中心心报报告告，其其中中新新的的或或严严重重的的药药品品不不良良反反应应应应于于发发现现之之日日起起15日日内内报告，报告，死亡病例死亡病例须须及时及时报告。报告。第第十十四四条条：药药品品不不良良反反应应/事事件件报报告告表表的的填报内容应真实、完整、准确。填报内容应真实、完整、准确。第第十十五五条条：新新药药监监测测期期内内的的药药品品应应报报告告该该药药品品发发生生的的所所有有不不良良反反应应；新新药
29、药监监测测期期已已满满的的药药品品，报报告告该该药药品品引引起起的的新新的的和和严严重重的的不不良良反应。反应。（注：目前，药品所有不良反应均可报）（注：目前，药品所有不良反应均可报）第五章处罚第五章处罚第第二二十十七七条条：有有下下列列情情形形之之一一的的，视视情情节节严严重重程程度度，予予以以责责令令改改正正、通通报报批批评评或或警警告告，并并可可处处以以一一千千元元以以上上三三万万元元以以下下的的罚罚款款；情情节节严严重重并并造造成成不不良良后后果果的的，按按照照有有关法律法规的规定进行处罚。关法律法规的规定进行处罚。（一一一一）无无无无专专专专（兼兼兼兼）职职职职人人人人员员员员负负负
30、负责责责责本本本本单单单单位位位位药药药药品品品品不不不不良良良良反反反反应监测工作的；应监测工作的；应监测工作的；应监测工作的；（二）（二）（二）（二）未按要求报告药品不良反应的未按要求报告药品不良反应的未按要求报告药品不良反应的未按要求报告药品不良反应的；（三）（三）（三）（三）发现药品不良反应匿而不报的发现药品不良反应匿而不报的发现药品不良反应匿而不报的发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（四）未按要求修订药品说明书的；（四）未按要求修订药品说明书的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）（五）（五）（五）隐瞒药品不良反应资料的隐瞒药品不良反应资料的隐瞒药品不良反
31、应资料的隐瞒药品不良反应资料的。第第三三十十条条：药药品品不不良良反反应应报报告告的的内内容容和和统统计计资资料料是是加加强强药药品品监监督督管管理理、指指导导合合理理用用药药的的依依据据，不不作作为为医医疗疗事事故故、医医疗疗诉讼和处理药品质量事故的依据。诉讼和处理药品质量事故的依据。对于医务人员，通过开展药品不对于医务人员，通过开展药品不良反应监测，提高对药品不良反应的良反应监测，提高对药品不良反应的认知程度，减少和防止药品不良反应认知程度，减少和防止药品不良反应的重复发生，从而也达到减少医疗纠的重复发生，从而也达到减少医疗纠纷的发生。因此纷的发生。因此是医疗机构和医务人是医疗机构和医务人员自我保护的一个重要手段员自我保护的一个重要手段。对于民众：可降低医疗费用、减对于民众：可降低医疗费用、减轻病人负担；用药安全得到进一步的轻病人负担；用药安全得到进一步的保障、健康水平得到进一步的提高。保障、健康水平得到进一步的提高。谢谢谢谢