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1、CKD患者优化他汀治疗策略KDOQI 指南：CKD患者的治疗需要“心”“肾”兼顾CKD的治疗包括：基于肾病类型的特异治疗；评估和管理合并症；延缓肾功能损害；预防和治疗心血管病（CVD）；预防和治疗肾功能减退的并发症；准备肾衰竭和肾脏替代治疗；如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification,and Stratification(2002)他汀在CKD患者中的应用：能否一箭双雕？他汀预防和治疗心血管病延缓肾功能损害Yes or No
2、？Yes or No？他汀对CKD患者的心脏保护作用：因人而异Ann Intern Med.2012;157(4):263-75患者群主要结果（RR，95%CI）结 论：是否获益透析前期全因死亡：0.81 0.74-0.88心血管死亡：0.78 0.68-0.89心血管事件：0.76 0.73-0.80+（获益）透析患者全因死亡：0.96 0.88-1.04心血管死亡：0.94 0.82-1.07心血管事件：0.95 0.87-1.03-（不获益）肾移植患者（不确定）2012最新Meta分析：包括8项随机研究（N=51,099），评估他汀对不同阶段CKD患者的获益与风险他汀对CKD患者的肾脏保
3、护作用：研究深入研究名称患者类型治疗手段希望回答的问题CARDS研究糖尿病阿托伐10mg vs.安慰剂他汀是否具有肾脏保护作用？TNT研究冠心病阿托伐80mg vs.阿托伐10mg强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麦布10mg/辛伐20mg vs.安慰剂 他汀基础上联合依折麦布，是否具有肾脏保护作用？PLANET研究进展性肾病糖尿病瑞舒伐10mg vs.瑞舒伐20/40mg vs.阿托伐40/80mg不同他汀的肾脏保护作用是否有差别？Colgoun HM,et al.Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.n阿托伐他汀
4、使所有糖尿病患者的eGFR净改善0.18mL/min/1.73m2/y;P=0.01n合并蛋白尿者改善更明显（净改善,0.38 mL/min/1.73m2/y;P 0.03）n无蛋白尿者有改善趋势（净改善0.13 mL/min/1.73m2/y;P=0.1）阿托伐有蛋白尿安慰剂 有蛋白尿基线1年2年3年4年eGFR自基线的平均变化（ml/min/1.73m2)阿托伐无蛋白尿安慰剂 无蛋白尿CARDS-肾功能亚组：阿托伐他汀显著改善T2DM患者的eGFR问题一：他汀是否具有肾脏保护作用？阿托伐他汀*：2.65ml/min（P0.00001)他汀减少eGFR降低普伐他汀：0.23ml/min（P=
5、0.27)辛伐他汀：1.70ml/min（P=0.18)其他他汀：1.63ml/min（P=0.28)Total：1.22ml/min（P=0.002)J Am Soc Nephrol 17:2006-2016荟萃分析同样支持：他汀显著延缓eGFR降低（与安慰剂相比他汀每年减少1.22ml/min的eGFR降低）*与其他他汀相比 P0.001 MDRDMDRD评估法评估法(mL/min/1.73 m(mL/min/1.73 m2 2)Cockcroft-Gault Cockcroft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)(mL/min)P0.0001(5.6%)(8.3%)P33月月瑞
6、舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg20 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg40 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 mg10 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg40 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg80 mg周次周次 0 0452阶段阶段 1 1阶段阶段 2 2主要终点：自基线到主要终点：自基线到5252周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：次要终点：自基线到自基线到2626、5252周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到自基线到2626周和周和5252周的周的GFRGFR改变改变进展性肾病合并糖尿病进展性肾病合并糖尿病(N=353)(N=353)
7、1 1 型或型或2 2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dLLDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEIACEI和和/或或ARBARB治疗治疗33月月PLANETPLANET2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 PLANETPLANET研究基金来自于阿斯利康公司研究基金来自于阿斯利康公司问题四：不同他汀的肾脏保护作用是否有差别？PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=N
8、SP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓eGFR下降，瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降他汀对CKD患者的肾脏保护作用：小结研究名称患者类型治疗手段希望回答的问题CARDS研究糖尿病阿托伐10mg vs.安慰剂他汀是否具有肾脏保护作用？TNT研究冠心病阿托伐80mg vs.阿托伐10mg强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麦布10mg/辛伐20mg vs.安慰剂 他汀基础上联合依折麦布，是否具有肾脏保护作用
9、？PLANET研究进展性肾病糖尿病瑞舒伐10mg vs.瑞舒伐20/40mg vs.阿托伐40/80mg不同他汀的肾脏保护作用是否有差别？?他汀使CKD患者肾脏获益机制何在？Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576甲羟戊酸途径及在肾脏病中的作用降脂外作用降脂作用他汀改善肾功能的机制同样源于：降脂作用&降脂外作用Atherosclerosis 1994;107:1-13作者年代主要结论Virchow1858年肾脏疾病和脂质沉积（脂肪变性）有关Monk 1916年肾病患者的肾脏中存在脂质沉积Fahr1922年肾病患者中高脂血症导致肾小球毛细
10、血管内皮受损，最终引起肾小球硬化Bell1929年肾脏病小鼠的肾小球和间质中有脂质沉积Kimmelstiel and Wilson1936年糖尿病肾病的动脉、肾小球和肾小管中有脂质沉积早在百余年以前，血脂异常与肾脏病的关系即已引起关注Atherosclerosis 1994;107:1-13种属：小鼠种属：大鼠种属：豚鼠种属：兔种属：狗种属：猴子相关研究几乎一致性证实：高胆固醇饮食会损伤系膜细胞众多动物试验证实，高胆固醇饮食可导致肾小球病变J Am Soc Nephrol 2000;11:669683 Sprague Dawley小鼠：常规饮食基础上+2%胆固醇+0.5%牛磺胆酸 假性脓肿(p
11、seudocyst)足突扁平化溶酶体成分在细胞质中沉积高胆固醇还会引起足细胞损伤近年来他汀的降脂外作用也备受关注 Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576Nephrol Dial Transplant(2011)26:407410对肾脏细胞的作用抑制肾小球系膜细胞增殖保护足细胞：通过抗凋亡和保护细胞骨架及屏障抗纤维化：通过抑制TGF-生成，并减少细胞外基质干细胞激活作用对调节系统的作用免疫调节作用抗氧化作用：通过升高NOS活性抗炎：抑制MCP-1生成、减少巨噬细胞和T细胞浸润对血管舒张功能的血流动力学作用探索阿托伐他汀对肾脏的多效性保护
12、研究Zhou MS,Schuman LH,Jaimes EA,et al.Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59nSprague-Dawley大鼠模型(N=35)，分为5组正常饮食组：0.5%NaCl，10周高盐饮食组：4.0%NaCl，10周高盐+阿托伐他汀组：4%NaCl+30mg/kg/d阿托伐他汀，10周高盐恢复正常饮食组：4%NaCl，6周；恢复正常饮食4周高盐恢复正常+阿托伐他汀：4%NaCl，6周，恢复正常饮食4周+30mg/kg/d 阿托伐他汀阿托伐他汀显著降低肾皮质LOX-1表达，从而阻断ox-LDL对肾脏血管内皮的损伤(1)LO
13、X-1：血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1高盐正常饮食(NS)高盐+阿托伐高盐恢复正常高盐恢复正常+阿托伐与NS组相比LOX-1 mRNA表达增加倍数适当阻断LOX-1与ox-LDL的结合，将会从源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤，从而保护血管功能*P0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比Zhou MS,Schuman LH,Jaimes EA,et al.Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59高盐正常饮食高盐+阿托伐高盐恢复正常高盐恢复正常+阿托伐*P0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比阿托伐他汀显著降低单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平与
14、NS组相比增加倍数Zhou MS,Schuman LH,Jaimes EA,et al.Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59阿托伐他汀显著降低肾皮质MCP-1水平，降低炎症反应(3)*P0.05 vs.HS or HS/NS与NS组相比增加倍数与NS组相比增加倍数TGF-1蛋白表达纤连蛋白表达高盐正常饮食高盐+阿托伐高盐恢复正常高盐恢复正常+阿托伐高盐正常饮食高盐+阿托伐高盐恢复正常高盐恢复正常+阿托伐Zhou MS,Schuman LH,Jaimes EA,et al.Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F5
15、3F59阿托伐他汀减少TGF-1，减少细胞外基质积聚，具有抗纤维化作用(4)抗肾小球基底膜型肾小球肾炎大鼠模型：阿托伐他汀改善肾脏组织学结构，从而减少蛋白尿Kidney International(2010)77,428435雄性C57B1/6J大鼠制成抗肾小球基底膜型肾小球肾炎(anti-GBM GN)模型，分别给予阿托伐他汀10mg/kg或安慰剂阿托伐他汀安慰剂*P0.05安慰剂(PAS染色）阿托伐他汀(PAS染色)阿托伐他汀降低肾小球中巨噬细胞浸润安慰剂阿托伐他汀雄性WKY小鼠制成抗肾小球基底膜型肾小球肾炎(anti-GBM GN)模型，分别给予阿托伐他汀20mg/kg/d或安慰剂ED1
16、染色Nephrol Dial Transplant(2011)26:407410小结：他汀在CKD中的作用从机制到临床，CKD患者优化他汀治疗策略关键词1：尽早！患者群结 论：心血管是否获益透析前期+（获益）透析患者-（不获益）肾移植患者（不确定）他汀在透析前期患者中的心血管获益非常确切，但在透析患者中无获益，这提示治疗应尽早。否则亡羊补牢，为时晚矣！关键词2：强化？！支持点 研究显示：他汀在CKD患者中的应用，无论“心”保护，还是“肾”保护，强化治疗的获益更多 指南强调：中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗使LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl)(2011欧洲血脂异常防
17、治指南）不利点 安全性顾虑 高剂量他汀治疗会增加肌病风险，特别是肾功能不全的患者 FDA对辛伐他汀80mg使用做出严格限制，同时对其和其他药物联合使用做出限制VS.对安全性的顾虑不应该成为限制他汀使用的瓶颈，关键是他汀品类及剂量的选择，以及密切的临床监测National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3090不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整阿托伐他汀1530CKD患者：他汀治疗剂量调整方案小结：他汀在CKD患者中的应用，一箭双雕他汀预防和治疗心血管病延缓肾功能损害Yes&NoYes&No总体获益，但因人而异总体获益，但不同他汀，不尽相同Thank You