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1、化学结构与药物代谢概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极酶的作用下将药物（通常是非
2、极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组这已成为药理学研究的一个重要组成部分。成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变为有效结构。物，或由无效结构转变为有效结构。概述在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的明药理作
3、用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相：第药物的代谢通常分为二相：第I I相生物转化和第相生物转化和第II II相生物转相生物转化。化。n n第第I I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。羟基、羧基、巯基和氨基等。n n第第II II相又称为轭合反应，将第相又称为轭合反应，将第I
4、 I相中药物产生的极性基团与体内的相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I I相反应后，无需相反应后，无需进行第进行第II II相的结合反应，即可排出体外。相的结合反应，即可排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况不同。同化学结构的药物，其代谢的情况不同。内容药物代谢的酶第I相的生物转化第II相的生物转化药物代
5、谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用药物代谢的酶n n从而在有机药物的分子中引入氧。从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450CYP-450催化的反催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-N-氧化氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。n nCYP-450CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫
6、还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。醚成亚砜等的反应。n nCYP-450CYP-450属于体内的氧化属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系二、还原酶系n n还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成药物代谢的酶n n胺类，便于进入第胺类，便于进入第I
7、I II相的结合反应而排出体外。相的结合反应而排出体外。n n参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如的双重功能，如CYPCYP450450酶系除了催化药物分子在体酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450CYP-450酶还能酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，基化合物的还原也
8、经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此因此CYPCYP450450酶系对这些基团也有还原作用。酶系对这些基团也有还原作用。n n另一个重要的酶系是醛另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPHNADPH或或NADHNADH作为辅酶。醛作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。生成醛、酮。n n在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。酶和醌还原酶。药物代谢的酶三、过氧化物酶和其他单加氧酶三
9、、过氧化物酶和其他单加氧酶n n过氧化物酶属于血红素蛋白，是和过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450CYP-450单加氧酶单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如化（如N-N-脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和1,4-1,4-二氢吡啶的芳构化。其二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。化氢酶及髓过氧物酶。n n单加氧酶中除了单加氧酶中除了
10、CYP-450CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶酶系外，还有黄素单加氧酶（FMOFMO）和多巴胺）和多巴胺-羟化酶。羟化酶。n nFMOFMO和和CYP-450CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但化，但FMOFMO通常催化含通常催化含N N和和S S杂原子的氧化，而不发生杂杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N N氧化物，二硫醚氧化生成氧化物，二硫醚氧化生成S S氧化物。氧化物。第I相的生物转化第第I I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的相生物转化，是指
11、对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。的官能团及改变原有的官能团。一、氧化反应一、氧化反应n n药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在氢反应等，是在CYPCYP450450酶系，单加氧酶、过氧化酶酶系，单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。等酶的催化下进行的反应。n n1 1、芳环及碳、芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环
12、药物的代谢）含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450CYP-450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。氧化物酶水解生成二羟基化合物。第I相的生物转化重排生物大分子亲核基团X谷胱甘肽-S-转移酶环氧化物酶第I相的生物转化苯妥英苯妥英保泰松保泰松可乐定和丙磺舒可乐定和丙磺舒第I相的生物转化l l(2)(2)
13、含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢l l由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，在体内代谢生成在体内代谢生成10,11-10,11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，
14、被环氧化物酶立体选择性地水解产化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生生10S,11S-10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。二羟基化合物，经由尿排出体外。l l烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1B1。环氧化物酶第I相的生物转化l l炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。炔烃类反应活性比烯
15、烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N N烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如
16、甾体化合烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。n n2 2、烃基的氧化、烃基的氧化l l许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。药物如有芳环或脂环。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在侧链上引入结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。葡萄糖醛酸生成结合物。l l氧化反应常发生在烃链的末端碳上（氧化反应常发生在烃链的末端碳上（-
17、氧化氧化）或末端前一个）或末端前一个卟啉酶酶酶酶第I相的生物转化N N脱羟基化和氧化脱胺均导致碳脱羟基化和氧化脱胺均导致碳-氮键断裂，本质上都是与氮键断裂，本质上都是与氮相连的烃基碳上的氮相连的烃基碳上的-氢被氧化成羟基，生成的氢被氧化成羟基，生成的-羟基胺不稳羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。人们常以主要的代谢产物分别称为人们常以主要的代谢产物分别称为N-N-脱烃基反应或脱氨基反应。脱烃基反应或脱氨基反应。无无-氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。仲胺、叔胺的脱烃基
18、反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有的主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有母体药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代母体药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代谢物，再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢谢物，再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢物对中枢神经系统的毒副作用较大。物对中枢神经系统的毒副作用较大。丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一个活性代谢物，
19、后成为地昔帕明上市。个活性代谢物，后成为地昔帕明上市。第I相的生物转化药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。增加，由此会影响药物的分布及作用强度。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。化脱氨。n n5 5、醚的氧化、醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-O-脱烃反应。一般过程是含脱烃反应。一般过程是含 H H的碳上羟基化后，碳的碳上羟基化后，碳-氧键断类得到酚。甲基醚最易被脱氧
20、键断类得到酚。甲基醚最易被脱去；烷基较长时，去；烷基较长时，碳氧化较慢，常发生碳氧化较慢，常发生或（或（-1-1）氧化，）氧化，如可待因在体内有如可待因在体内有8 8发生发生O-O-去甲基化，生成吗啡；非那西丁去甲基化，生成吗啡；非那西丁脱乙基生成扑热息痛；脱乙基生成扑热息痛；含硫化合物的氧化途径有三种：含硫化合物的氧化途径有三种：S-S-脱羟基化，脱硫和脱羟基化，脱硫和S-S-氧化，氧化，如如6-6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。第I相的生物转化n n二、二、还原反应还原反应l l氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也氧化反应是药物代谢的主要途径。但
21、还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增加，有助于第增加，有助于第IIII相的轭合反应进行，而排出体外。相的轭合反应进行，而排出体外。l l1 1、羰基的还原、羰基的还原l l在在“醇的氧化醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇
22、。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体专生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是一性还原生成一个手性羟基，主要是S-S-构型，即使有其他手性构型，即使有其他手性中心存在亦是如此中心存在亦是如此.n n如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成S-(-)-S-(-)-代谢物为主代谢物为主;第I相的生物转化l l对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林有一手性
23、中心，立体选择性作用。如抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是还原反应主要是R-(+)-R-(+)-异构体，而异构体，而S-(-)-S-(-)-异构体的异构体的还原需在较高浓度时才能进行。还原需在较高浓度时才能进行。R-(+)-R-(+)-异构体经还异构体经还原后生成原后生成(R,S)-(R,S)-华法林醇。而华法林醇。而S-(-)-S-(-)-异构体经还原异构体经还原后生成后生成4:14:1的的(S,S)-(S,S)-醇和（醇和（S,RS,R）-醇。当华法林以消醇。当华法林以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的
24、形式服用。性药物需以纯立体异构体的形式服用。n n这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成生成6 6-醇，在人体和兔体内代谢生成醇，在人体和兔体内代谢生成6-6-醇。醇。n n,-,-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键的还原和羰基还原。碳双键的还原和羰基还原。第I相的生物转化l l如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢还原如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢
25、还原后分别生成后分别生成5 5-H-H3,17-3,17-二醇和二醇和5-H5-H3 3,17,17-二醇。二醇。4 4-双键还原得到双键还原得到5 5-构型，而构型，而3-3-酮羰基分别得到酮羰基分别得到33和和33羟羟基的异构体。基的异构体。l2 2、硝基的还原、硝基的还原n n芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450CYP-450酶系消化道酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成
26、亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。制还原反应。第I相的生物转化n n硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到5 5羟氨羟氨基衍生物和基衍生物和5-5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃环开环而失效。环开环而失效。l3 3、偶氮基的还原、偶氮基的还原n n偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在是在CYPCYP44504450酶系、酶系、NADPH-CYP-450NADPH-CYP-450还原酶及消化道还原酶及
27、消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。某些细菌的还原酶的催化下进行的。n n氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。第I相的生物转化n n例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道中细菌还原生成磺胺吡啶和中细菌还原生成磺胺吡啶和5-5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。l4 4、其他基团的还原、其他基团的还原n nN N氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原
28、成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。O2-O2.-.第I相的生物转化3 3、脱卤素反应、脱卤素反应n n在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。经历了各种不同的生物代谢过程。n n在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原第I相的生物转化
29、n n生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。第I相的生物转化l l如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得到电子再发生离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得到电子再发生-消消除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物
30、；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。l l氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在CYPCYP450450酶催化下氧化得酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。(肝毒性)第I相的生物转化n n下进行非酶的水解。下进行非酶的水解。l l琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林可在体
31、内所有的组织中水解成水杨酸。匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。n n体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。琥珀酰胆碱阿司匹林第I相的生物转化n n酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻的存在使得水解速度降低，有时，还
32、不能发生水解。的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解。如阿托品，用于人体后，发现有如阿托品，用于人体后，发现有5050的药物以未水的药物以未水解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。稳定而难以水解。l l抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较，抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较，普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较慢，约有慢，约有6060的药物以原型从尿中排出。的药物以原型从尿中排出。l l体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部
33、麻醉药体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因，在体内只有丙胺卡因，在体内只有R-(-)-R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺异构体被水解，生成邻甲苯胺可卡因普鲁卡因酰胺普鲁卡因第I相的生物转化l l，而邻甲苯胺在体内会转变成，而邻甲苯胺在体内会转变成N-N-氧化物，引起高铁血红蛋白氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙胺卡因的胺卡因的S-(+)-S-(+)-异构体在体内不发生水解，而不产生这样的异构体在体内不发生水解，而不产生这样的副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择
34、副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解R R(-)-(-)-异异构体，而在脑中正好相反，水解构体，而在脑中正好相反，水解S-(S-()异构体。异构体。l l利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间
35、，延长疗效；也可用刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。来减少药物的苦味，改善药物的味觉。丙胺卡因奥沙西泮第II相的生物转化l第第II II相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I I相的相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄
36、。l轭合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物轭合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物和药物在第与药物和药物在第I I相的代谢产物结合，形成代相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如反应，如对氨基水杨酸对氨基水杨酸。第II相的生物转化l一、葡萄糖醛酸的轭合一、葡萄
37、糖醛酸的轭合n n和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合反应含有可解离的羧基（反应，生成的轭合反应含有可解离的羧基（pKa3.2)pKa3.2)和和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。n n葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGAUDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。在糖醛酸和药物或代谢物轭合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸中葡萄糖醛
38、酸以以-糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以物后，则以-糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反应。应。第II相的生物转化n n葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O-O-，N-N-，S-S-和和C-C-的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结合例子合例子见表见表。n nOO葡萄糖醛酸苷化反应通常和葡萄糖醛酸苷化反应通常和OO硫酸酯反应是竞硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下争性反应，前者在高剂量下发生
39、，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。n n对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡有性亦不一样。如吗啡有3-3-酚羟基和酚羟基和6-6-仲醇羟基，分别仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成和葡萄糖醛酸反应生成3-O-3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗剂，糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成生成6-O-6-O-糖苷物是较强的阿片激动剂。糖苷物是较强的阿片激动剂。n n对于新生儿由于体内肝脏对于新生
40、儿由于体内肝脏UDPGUDPG转移酶活转移酶活性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，导性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使吗啡第II相的生物转化n n用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴灰婴综合症综合症”。n n参予参予N N葡萄糖醛酸苷化反应的胺，有芳香胺、脂肪葡萄糖醛酸苷化反应的胺，有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应
41、性小，轭合反应也比较小。脂肪胺中碱性较强的伯胺，仲胺结合反应强，比较小。脂肪胺中碱性较强的伯胺，仲胺结合反应强，较易进行。此外，对于吡啶氮及具有较易进行。此外，对于吡啶氮及具有1-21-2个甲基的叔个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季胺化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶经的季胺化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶经轭合反应后生成水溶性较高的代谢物。不会出现在肾轭合反应后生成水溶性较高的代谢物。不会出现在肾脏中结晶的危险。脏中结晶的危险。第II相的生物转化n nC-C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有葡萄糖醛酸苷化反应
42、通常是发生在含有1,31,3二羰二羰基结构的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。基结构的活性碳原子上，如保泰松及硫吡宗。l二、硫酸酯化轭合二、硫酸酯化轭合n n药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。水溶性增加，毒性降低，易排出体外。n n硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂内活化型的硫酸化剂33磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酰硫酸磷酰硫酸（PAPSPAPS）提供
43、活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。第II相的生物转化n n参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型胺基，具体反应类型见表见表。n n在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化轭合产物。对醇和羟胺化合合物能生成稳定的硫酸化轭合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团，物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能
44、力，而显著增加药物的毒性。显著增加药物的毒性。n n酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。硫酸酯易水解成为起始物。沙丁醇胺第II相的生物转化n n酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反
45、应。但对于新生儿和竞争性反应。但对于新生儿和3-93-9岁的儿童由于体内葡岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨基酚既是如此。基酚既是如此。n n羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，由于酸酯后，由于N-ON-O键非均一性极易分解断裂生成氮正离键非均一性极易分解断裂生成氮正离子，后
46、者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。子，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西汀，在体内会引起肝、肾毒性。如解热镇痛药非那西汀，在体内会引起肝、肾毒性。第II相的生物转化l l三、氨基酸轭合三、氨基酸轭合n n氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨的氨基酸或是从食物中可以
47、得到的氨基酸，其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。酸的轭合反应最为常见。n n轭合反应是在辅酶轭合反应是在辅酶A A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A A上的上的SHSH（CoASHCoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸酸N-N-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成基酸的氨基上，形成N N酰化氨基酸结合物。酰化氨基酸结合物。n n例如，抗组胺药溴苯那敏经生物转化的第例如，抗组胺药溴苯那敏经生物转化的第I I相反应代谢相反应代谢第II相的生物转化n n后形成羧酸化合物，
48、然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结合物。结合物。n n在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰苷氨酸。其他羧酸反应性较差一些。苯乙酸主要水杨酰苷氨酸。其他羧酸反应性较差一些。苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。第II相的生物转化n n在有些情况下，羧酸和辅酶在有些情况下
49、，羧酸和辅酶A A形成酰化物后，才具有药形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛内的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬其芬其S-(+)-S-(+)-异构体有效，异构体有效，R-(-)-R-(-)-异构体无活性。在体内异构体无活性。在体内辅酶辅酶A A立体选择性地和立体选择性地和R-(-)-R-(-)-异构体结合形成酰化辅酶异构体结合形成酰化辅酶A A，不和，不和S-S-（+）-异构体结合。形成的酰化辅酶异构体结合。形成的酰化辅酶A A在立体在立体内酶的催化下
50、发生差向异构化，生成内酶的催化下发生差向异构化，生成R-R-和和S-S-酰化辅酶酰化辅酶A A。S-S-酰化物很快水解得到酰化物很快水解得到S-(+)-S-(+)-布洛芬。通过这种方式手布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。性药物实现了在体内转化的可能。马尿酸水杨酰苷氨酸第II相的生物转化四、谷胱甘肽轭合四、谷胱甘肽轭合n n谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基（基（SHSH）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于代）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有氧谢产生的有害的亲