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1、药物化学结构与代谢第1页，本讲稿共73页概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。身的一种保护机能。药物代谢是指在药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分
2、酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。这已成为药理学研究的一个重要组成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变为有效结构。由无效结构转变为有效结构。第2页，本讲稿共73页概述在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作
3、用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相：第药物的代谢通常分为二相：第I I相生物转化和第相生物转化和第II II相生物转化。相生物转化。n n第第I I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。n n第第II II相
4、又称为轭合反应，将第相又称为轭合反应，将第I I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第化合物。但是也有药物经第I I相反应后，无需进行第相反应后，无需进行第II II相的结合反应，即可相的结合反应，即可排出体外。排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况不同。的药物，其代谢的情况不同。第3页，本讲
5、稿共73页内容药物代谢的酶第I相的生物转化第II相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用第4页，本讲稿共73页药物代谢的酶第第I I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的糖类，主要是氧化过程。参与药物体内生物转化的糖类，主要是氧化-还原还原酶和水解酶。酶和水解酶。一、细胞色素一、细胞色素P-450P-450酶系酶系n n细胞色素细胞色素P-450P-450酶系（酶系（CYP-450CYP-450）是
6、主要的药物代谢酶系。在）是主要的药物代谢酶系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到非常重要的作用。药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPHNADPH和分子氧共同参与，主要和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢反进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）应和氧化反应）n nCYP-450CYP-450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使
7、其中一个氧原子和有机分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，第5页，本讲稿共73页药物代谢的酶n n从而在有机药物的分子中引入氧。从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450CYP-450催化的反应类型催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为胺反应，将胺转化为N-N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃氧化物、羟胺及亚硝
8、基化合物以及卤代烃的脱卤反应。的脱卤反应。n nCYP-450CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。的反应。n nCYP-450CYP-450属于体内的氧化属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系二、还原酶系n n还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转
9、变成羟基，将含氮化合物还原成羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成第6页，本讲稿共73页药物代谢的酶n n胺类，便于进入第胺类，便于进入第II II相的结合反应而排出体外。相的结合反应而排出体外。n n参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化还原酶系。还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYPCYP450450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些体中的一些CYP-450CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合
10、物的还酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此过程，因此CYPCYP450450酶系对这些基团也有还原作用。酶系对这些基团也有还原作用。n n另一个重要的酶系是醛另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPHNADPH或或NADHNADH作为辅酶。醛作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。n n在药物代谢中起作用的其他还
11、原酶还有谷胱甘肽还原酶和在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。醌还原酶。第7页，本讲稿共73页药物代谢的酶三、过氧化物酶和其他单加氧酶三、过氧化物酶和其他单加氧酶n n过氧化物酶属于血红素蛋白，是和过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450CYP-450单加氧酶最为类似单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-N-脱烃基化反应）脱烃基化反应）和和1,4-1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素二氢吡
12、啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。n n单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYP-450CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶酶系外，还有黄素单加氧酶（FMOFMO）和多巴胺）和多巴胺-羟化酶。羟化酶。n nFMOFMO和和CYP-450CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMOFMO通通常催化含常催化含N N和和S S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成如将叔胺，肼类化合物氧
13、化成N N氧化物，二硫醚氧化生成氧化物，二硫醚氧化生成S S氧氧化物。化物。第8页，本讲稿共73页药物代谢的酶四、水解酶四、水解酶n n水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。的水
14、解能力。n n酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。作用相似。n n通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。第9页，本讲稿共73页第I相的生物转化第第I I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的反相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子
15、结构中应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新的官能团及活性较高，位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。改变原有的官能团。一、氧化反应一、氧化反应n n药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在是在CYPCYP450450酶系，单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反酶系，单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。应。n n1 1、芳环及碳、芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环药物的代谢）含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在含芳环药物
16、的氧化代谢，主要是在CYP-450CYP-450酶系催化下进行的。芳香化酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。第10页，本讲稿共73页第I相的生物转化重排生物大分子亲核基团X谷胱甘肽-S-转移酶环氧化物酶第11页，本讲稿共73页第I相的生物转化生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-S-转移酶的作用下和谷胱甘肽转移酶的作用
17、下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如子如DNADNA、RNARNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并()芘芘但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取
18、代基则消弱反应的进行程基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。n n保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这
19、是药物经代谢后活化的例子。而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。芳环上取代基性质对羟基化反应有很大影响：含强吸电子取代基的芳环芳环上取代基性质对羟基化反应有很大影响：含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。第12页，本讲稿共73页第I相的生物转化苯妥英苯妥英保泰松保泰松可乐定和丙磺舒可乐定和丙磺舒第13页，本讲稿共73页第I相的生物转化 如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如下图。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电化代谢，如下图。若
20、二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成7-7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1,3-1,3-二氢化二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。醇及谷胱甘肽的化合物。多核芳烃如苯并多核芳烃如苯并 芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，该环氧化合物极易和该环氧化合物极易和DNADNA、RNARNA及蛋白质中的亲核基团共价及蛋白质中的亲核基团共
21、价结合，产生致癌的毒性，这是苯并结合，产生致癌的毒性，这是苯并 芘致癌的原因。芘致癌的原因。含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生羟基化后的代谢产物是羟基化后的代谢产物是2,8-2,8-二羟基二羟基-6-6-巯基嘌呤。巯基嘌呤。第14页，本讲稿共73页第I相的生物转化(2)(2)含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢 由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可
22、以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，在体内代谢生成在体内代谢生成10,11-10,11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生生10S,11S-10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。二羟基化合物，经由尿排出体外。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基烯烃类药物经代谢生成环氧化合
23、物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1B1。环氧化物酶第15页，本讲稿共73页第I相的生物转化 炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁
24、移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N N烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如甾体化合烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。n n2 2、烃基的氧化、烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。药物如有芳
25、环或脂环。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在侧链上引入结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。葡萄糖醛酸生成结合物。氧化反应常发生在烃链的末端碳上（氧化反应常发生在烃链的末端碳上（-氧化氧化）或末端前一个）或末端前一个卟啉酶酶酶酶第16页，本讲稿共73页第I相的生物转化碳原子上（碳原子上（-1 1）氧化，以及连有支链的碳原子上。如非甾体抗炎药）氧化，以及连有支链的碳原子上。如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生布洛芬的异丁基上可发生-
26、氧化，氧化，(-1)-1)氧化和苄位氧化。氧化和苄位氧化。脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或酸。如口服降糖药甲苯磺丁脲的代谢即可进一步氧化成醛、酮或酸。如口服降糖药甲苯磺丁脲的代谢即发生在苄位上。发生在苄位上。类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基 位的碳原子也容易被氧化。如镇痛位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药喷他佐辛的代谢。药喷他佐辛的代谢。n n3 3、脂环的氧化、脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降压药含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生
27、羟基化。如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-4-羟基醋磺环环已脲。羟基醋磺环环已脲。n n4 4、胺的氧化、胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代谢含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代谢方式复杂，产物较多，主要以方式复杂，产物较多，主要以N-N-脱羟基，脱羟基，N-N-氧化作用和氧化作用和N-N-羟化物羟化物和脱氨基等途径代谢。和脱氨基等途径代谢。第17页，本讲稿共73页第I相的生物转化N N脱羟基化和氧化脱胺均导致碳脱羟基化和氧化脱胺均导致碳-氮键断裂，本质上都是与氮相连氮键断裂，本质上都是与氮相连的烃基碳上的的烃
28、基碳上的-氢被氧化成羟基，生成的氢被氧化成羟基，生成的 -羟基胺不稳定，裂解成羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。人们常以主要的代谢产物分别称为人们常以主要的代谢产物分别称为N-N-脱烃基反应或脱氨基反应。脱烃基反应或脱氨基反应。无无 -氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。氢的药物，如特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有母体主要途径。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的
29、仲胺仍具有母体药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代谢物，药物的生物活性。利多卡因氧化常常得到脱一个烃基的代谢物，再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢物对中枢再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢物对中枢神经系统的毒副作用较大。神经系统的毒副作用较大。丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一个活性丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一个活性代谢物，后成为地昔帕明上市。代谢物，后成为地昔帕明上市。第18页，本讲稿共73页第I相的生物转化药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，药物在体内脱羟基后，叔胺、仲胺分别成仲
30、胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。由此会影响药物的分布及作用强度。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。n n5 5、醚的氧化、醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-O-脱烃反应。一般过程是含脱烃反应。一般过程是含 H H的碳上的碳上羟基化后，碳羟基化后，碳-氧键断类得到酚。甲基醚最易被脱去；烷基较长时，氧键断类得到酚。甲基醚最易被脱去；烷基较长时，碳氧化较慢，常发生碳氧化较慢，常发生或（或（-1-1）氧化，如可待因在体内有）氧化，如可待因在体内有8 8发
31、生发生O-O-去甲基化，生成吗啡；非那西丁脱乙基生成扑热息痛；去甲基化，生成吗啡；非那西丁脱乙基生成扑热息痛；含硫化合物的氧化途径有三种：含硫化合物的氧化途径有三种：S-S-脱羟基化，脱硫和脱羟基化，脱硫和S-S-氧化，如氧化，如6-6-甲甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。第19页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n二、二、还原反应还原反应 氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟
32、基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增加，有助于第增加，有助于第IIII相的轭合反应进行，而排出体外。相的轭合反应进行，而排出体外。1 1、羰基的还原、羰基的还原 在在“醇的氧化醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体专生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是一性还原生成一个手性羟基，
33、主要是S-S-构型，即使有其他手性构型，即使有其他手性中心存在亦是如此中心存在亦是如此.n n如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成S-(-)-S-(-)-代谢物为主代谢物为主;第20页，本讲稿共73页第I相的生物转化 对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗能力，而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是R-(+)-R-(+)-异构体，异构体，而而S-(-)-S
34、-(-)-异构体的还原需在较高浓度时才能进行。异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R-(+)-R-(+)-异构异构体经还原后生成体经还原后生成(R,S)-(R,S)-华法林醇。而华法林醇。而S-(-)-S-(-)-异构体经还原后生异构体经还原后生成成4:14:1的的(S,S)-(S,S)-醇和（醇和（S,RS,R）-醇。当华法林以消旋物服用时，醇。当华法林以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。的形式服用。n n这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦
35、有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成生成6 6-醇，在人体和兔体内代谢生成醇，在人体和兔体内代谢生成6 6-醇。醇。n n,-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键的还原和羰基还原。碳双键的还原和羰基还原。第21页，本讲稿共73页第I相的生物转化 如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢还原如计划生育用药炔诺酮和甲基炔诺酮，在妇女体中经代谢还原后分别生成后分别生成5 5-H-H3 3,17-,17-二醇和二醇和5 5-H-H3 3,17,17-二醇。二醇。4
36、4-双键还原得到双键还原得到5 5-构型，而构型，而3-3-酮羰基分别得到酮羰基分别得到3 3和和3 3羟羟基的异构体。基的异构体。2 2、硝基的还原、硝基的还原n n芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450CYP-450酶系消化道酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。制还原反应。第22页，本
37、讲稿共73页第I相的生物转化n n还原得到的羟基毒性大，可致癌和产生细胞毒。还原得到的羟基毒性大，可致癌和产生细胞毒。n n硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。中得到苯基羟胺所致。n n抗惊厥药氯硝西泮（抗惊厥药氯硝西泮（a a）经还原后生成相应的胺（）经还原后生成相应的胺（b b）。）。在某些情况下，硝基的还原代谢无法观察到，因为生在某些情况下，硝基的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。物。O2 O2（致癌）第23页，本讲稿共73页
38、第I相的生物转化n n硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林在还原中得到5 5羟氨羟氨基衍生物和基衍生物和5-5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃氨基衍生物，后者不稳定，会引起呋喃环开环而失效。环开环而失效。3 3、偶氮基的还原、偶氮基的还原n n偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在是在CYPCYP44504450酶系、酶系、NADPH-CYP-450NADPH-CYP-450还原酶及消化道还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。某些细菌的还原酶的催化下进行的。n n氧的存在通常也会抑制还原反应的
39、进行。还原中偶氮氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。第24页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道中细菌还原生成磺胺吡啶和中细菌还原生成磺胺吡啶和5-5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。4 4、其他基团的还原、其他基团的还原n nN N氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。O2-O2.-.第25
40、页，本讲稿共73页第I相的生物转化3 3、脱卤素反应、脱卤素反应n n在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内经如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。历了各种不同的生物代谢过程。n n在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原第26页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n脱卤素反应进行代谢。在代谢过程
41、中，卤代烃生成一些活脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。n n氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYPCYP450450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中至少有一个卤素和一个被代谢分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，氢原子。偕
42、三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP-450CYP-450酶等中脱辅基蛋白发生酰化。酶等中脱辅基蛋白发生酰化。n n还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃
43、中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素第27页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。第28页，本讲稿共73页第I相的生物转化 如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得
44、到电子再发生离子，再脱去溴生成自由基。自由基或得到电子再发生-消消除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白除反应生成烯烃；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在CYPCYP450450酶催化下氧化得酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。(肝毒性)第29页，本讲稿共73页第I
45、相的生物转化n n由于氟烷的肝脏毒性较大，已被一些毒性更低的含氟由于氟烷的肝脏毒性较大，已被一些毒性更低的含氟全身麻醉药所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。全身麻醉药所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。四、水解反应四、水解反应n n水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。代谢生成酸及醇或胺。n n酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进酯和
46、酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中，行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化第30页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n下进行非酶的水解。下进行非酶的水解。琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。n n体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳
47、香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酶体外，水解时只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。琥珀酰胆碱阿司匹林第31页，本讲稿共73页第I相的生物转化n n酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解。的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解。如阿托品，用于人体后，发现有如阿托品，用于人体后，发现有5050的药物以未水的药物以未水解的原型从
48、尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较，抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较，普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较慢，约有慢，约有6060的药物以原型从尿中排出。的药物以原型从尿中排出。体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因，在体内只有丙胺卡因，在体内只有R-(-)-R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺异构体被水解，生成邻甲苯
49、胺可卡因普鲁卡因酰胺普鲁卡因第32页，本讲稿共73页第I相的生物转化，而邻甲苯胺在体内会转变成，而邻甲苯胺在体内会转变成N-N-氧化物，引起高铁血红蛋白氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙胺卡因的胺卡因的S-(+)-S-(+)-异构体在体内不发生水解，而不产生这样的异构体在体内不发生水解，而不产生这样的副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解R R(-)-(
50、-)-异异构体，而在脑中正好相反，水解构体，而在脑中正好相反，水解S-(S-()异构体。异构体。利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。来减少药物的苦味，改善药物的味觉。丙胺卡因奥沙西泮第3