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1、激素的不良反应与用药对策新余市人民医院呼吸科新余市人民医院呼吸科 章智敏章智敏激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激素可以减轻许多临床病症，常有用；激素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效快速起效”的功效。的功效。激素是临床应用最广的药物之一。然而，激素又是一个富有争激素是临床应用最广的药物之一。然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依
2、赖性，使临床医生对激素使临床医生对激素“又爱又恨又爱又恨”。临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤其是风湿科的病人，不仅给病人身体造成了损害，也其是风湿科的病人，不仅给病人身体造成了损害，也给社会带来了负担。给社会带来了负担。这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药等几个方面，来讨论合理使用激素的问题。等几个方面，来讨论合理使用激素的问题。激素的不良反应激素的不良反应肾上腺皮质功能的损害肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折诱发和加重感染诱发和加重感染诱发和加重溃疡诱
3、发和加重溃疡无菌性骨坏死无菌性骨坏死行为与精神异常行为与精神异常临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型；长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型；不适当的停药方式。不适当的停药方式。药源性肾上腺皮质功能亢进药源性肾上腺皮质功能亢进表表现现为为向向心心性性肥肥胖胖，满满月月脸脸、痤痤疮疮、多多毛毛、乏乏力力、低低血血钾钾、水水肿肿、高高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全大大剂剂量量长长期期使使用用外外源源性性糖糖皮皮质质激激素
4、素，抑抑制制了了ACTH的的分分泌泌，从从而而使使内内源性糖皮质激素分泌减少。源性糖皮质激素分泌减少。连连续续使使用用泼泼尼尼松松（2030mg/d）2周周以以上上，可可以以导导致致下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺轴轴反反应应迟迟钝钝，如如果果突突然然停停药药，则则可可能能出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、低低血血糖糖、低低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。当当一一个个病病人人确确实实需需要要使使用用激激素素时时，我我们们必必须须非非常常清清
5、楚楚，激激素素的的疗疗程计划有多长。程计划有多长。如如果果该该疾疾病病只只需需要要很很短短疗疗程程的的激激素素，如如13天天，最最多多不不超超过过5天天，如如偶偶然然发发生生的的过过敏敏性性病病变变，则则选选用用抗抗炎炎抗抗过过敏敏作作用用较较强强的的药药物物和和给给药药方方法法，如如每每日日3次次口口服服激激素素，或或静静脉脉注注射射地地塞塞米米松松，不不需需太太多地顾及激素的远期副作用。多地顾及激素的远期副作用。但但多多数数情情况况下下，临临床床使使用用激激素素需需要要一一个个漫漫长长的的疗疗程程，例例如如系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、肾肾病病综综合合征征、特特发发性性血血小小板板减减少少
6、性性紫紫癜癜，或或者者可可能能会会需需要要反反复复使用激素者，例如支气管哮喘等。使用激素者，例如支气管哮喘等。对对于于这这些些长长疗疗程程的的激激素素使使用用者者，或或可可能能反反复复使使用用激激素素者者，需需要要注注意意保保护护病病人人的的下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺轴轴。否否则则，会会造造成成日日后后激激素素减减药药和和停停药药困难。困难。而而且且出出现现医医源源性性肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全后后，病病人人的的应应激激能能力力下下降降，在在遇遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。选用哪一种激素？选用哪一种激素？激素类药物
7、按其作用时间的长短分为：激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙长效激素：地塞米松、倍他米松长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等、得保松等复方制剂：泰必治复方制剂：泰必治长效激素：长效激素：抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴的危肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。
8、例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。我们常给静脉注射地塞米松。中效激素：中效激素：治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。短效激素：短效激素：虽然短效激素对下丘脑虽然短效激素对下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床炎效力弱，作用时间短，也不
9、适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用呢？用呢？首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜02点钟是激素水平点钟是激素水平的低谷，早上的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。点钟的峰值。因此，夜间睡前口服一
10、剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。痛的治疗应使用非甾体抗炎药。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑药会损害下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴。肾上腺轴。如果计划短期使用激素（一般不超过如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激素。周），可以每日三次口服激素。如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服激素，而应该每日
11、一次，在上午服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。间顿服中效激素。将两日的剂量泼合在一起，隔日上午将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑时一次顿服，对下丘脑-垂体垂体-肾肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。因此，在疾病的急性期，可以每日因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日次，然后尽可能改为每日1次。隔日次。隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。持治疗
12、阶段采用。因此，临床上治疗自身免疫性疾病主因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用要是选用中效激素中效激素，不应该选用长效激素，不应该选用长效激素，更不应该使用更不应该使用“超长效超长效”激素！激素！临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；、得宝松或利美达松；康宁克通康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持吸收，而是
13、在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。个月左右。由于每月肌肉注射由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力，医院的医生具有吸引力，我们认为，这些均是不合理使用激素的现象我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。因为，在其药效维持因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。害可想而知。但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射但对于寡关节受累的顽固性滑膜
14、炎，关节腔内注射12次得宝松次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。激素的不良反应激素的不良反应肾上腺皮质功能的损害肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折诱发和加重感染诱发和加重感染诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡无菌性骨坏死无菌性骨坏死行为与精神异常行为与精神异常骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。主要副作用之一。但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。被重视，但已为时过晚。美国风湿
15、病学会建议（美国风湿病学会建议（2001）糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则准备接受糖皮质激素治疗准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于（相当于强的松大于5mg/d）超过）超过3个月者个月者改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动动使用活性维生素使用活性维生素D并补充钙剂并补充钙剂使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）长期接受糖皮质激素治疗长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于相当于强的松大于5mg/天天)改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动改变生活方式，减
16、少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动使用活性维生素使用活性维生素D并补充钙剂。并补充钙剂。使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）检测腰椎和检测腰椎和/或臀部骨密度（或臀部骨密度（BMD）如果如果BMD不正常：使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用），如果不正常：使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用），如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗。治疗。如果如果BMD正常，每年或半年重复随访正常，每年或半年重复随访BMD。可见，美国风湿病学会将可见，美国风湿病学会将“活性维生素活性维生素D补充钙剂补充
17、钙剂”作为接受糖皮质激素的患者，防治骨质作为接受糖皮质激素的患者，防治骨质疏松的首选治疗。疏松的首选治疗。应用最广泛的活性维生素应用最广泛的活性维生素D制剂制剂维生素维生素D制剂制剂(Cacitrio)化学成分：化学成分：1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3)商品名：商品名：罗盖全 (0.25ug/粒，瑞士，罗氏)阿法骨化醇（阿法骨化醇（Alphacalcidol）化学成分：化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：商品名：阿法D3(0.25ug/粒,昆明贝克诺顿）萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社）霜叶红(0.5u
18、g/粒,上海黄山制药厂）阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒,重庆制药六厂）维生素维生素D制剂制剂的生理作用的生理作用对肾脏的作用：对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。促进钙、磷重吸收、促进成骨。近来的研究认为：近来的研究认为：维生素维生素D制剂直接增加肾小管对制剂直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。被抑制的间接作用而达到。维生素维生素D制剂制剂的生理作用的生理作用对骨骼的作用对骨骼的作用:维生素维生素D D制剂对骨代谢的影响是制剂对骨代谢的影
19、响是双向性双向性的，的，既可促进既可促进骨吸收骨吸收、骨溶解、骨溶解,又能加速又能加速骨形成骨形成、骨矿化、骨矿化,同同时又能调节时又能调节骨胶原的合成。骨胶原的合成。甲状旁腺（甲状旁腺（PTH):维生素维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖，抑制腺细胞增殖，抑制PTH的合成与释放。的合成与释放。对免疫及细胞分化的调节对免疫及细胞分化的调节维生素维生素D制剂有一定的免疫调节功能：制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和巨噬细胞和激活的激活的T细胞、细胞、B细胞上均有细胞
20、上均有VDR。维生素维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性。胞等），并有治疗白血病的可能性。钙、维生素钙、维生素D D制剂与骨质疏松制剂与骨质疏松令人吃惊的是美国、瑞士等令人吃惊的是美国、瑞士等6 6国老人院经国老人院经5 5年多的流年多的流行病学研究发现：行病学研究发现：单纯补钙不仅不能降低骨质疏松单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了骨折
21、的发生率上升了50%50%，髋部骨折发生率随钙剂，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加。的高量摄入而明显增加。钙与维生素钙与维生素D D制剂制剂的联合的联合适量的钙与维生素适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段治疗的重要手段机制：机制：肠钙吸收增加肠钙吸收增加 PTH分泌减少分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化促进不全钙化骨的完全钙化维生素维生素D D制剂应用可消除制剂应用可消除 高钙所致的副作用高钙所致的副作用人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D D制制剂补充而保持，骨质疏松时维生素剂补充而保持，骨质疏松时维生
22、素D D制剂的制剂的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生素素D D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。激素的不良反应激素的不良反应肾上腺皮质功能的损害肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折诱发和加重感染诱发和加重感染诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡无菌性骨坏死无菌性骨坏死行为与精神异常行为与精神异常抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的威胁由小到大依次是威胁由小到大依次是：非甾体抗炎药：非甾体抗炎药：低剂量激素：低剂量激素：Prednisone 10mg qd
23、雷公藤制剂雷公藤制剂甲氨蝶呤：甲氨蝶呤：1015mg/wk中中大剂量激素：大剂量激素：Prednisone 0.51mg/kg环磷酰胺、激素冲击治疗环磷酰胺、激素冲击治疗Prednisone 10mg/d 对感染威胁不大。对感染威胁不大。Prednisone 15mg/d 可使结核菌素试验出现可使结核菌素试验出现“假阴性假阴性”。美国胸科学会要求，对于激素剂量美国胸科学会要求，对于激素剂量Prednisone15mg/d者，者，如果如果 结核菌素试验（），需要用异烟肼治疗结核菌素试验（），需要用异烟肼治疗1年。年。静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力。静脉使用免疫球蛋白，可以增
24、强病人非特异性的抗感染能力。MP冲击治疗冲击治疗一般来说，由于一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。周才出现。不论如何，不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。立即做血培养，然后给予广谱抗生素。但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。预防免疫抑制者的感染。按照经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生
25、素按照经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。的狼疮危象者，最终多死于感染。在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化染的菌种复杂化。然而，有时危重风湿病伴发热者，然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生冲击治疗后体温再次升高，医
26、生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。根据我们的体会，多数风湿病性发热在根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击连续冲击3天后，体温多可天后，体温多可维持正常维持正常5天以上，如果在天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。天之内再次发热，多是感染性发热。这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。和判断。激素的不良反应激素的不良反应肾上腺皮质功能的损害肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折诱发和加重感染诱发和
27、加重感染诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡无菌性骨坏死无菌性骨坏死行为与精神异常行为与精神异常多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。无疑是雪上加霜。我们常规在我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂。受体阻滞剂。多年来未见因多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。冲击治疗导致的上消化道大出血。激素的不良反应激素的不良反应肾上腺皮质功能的损害肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折诱发和加重感染诱发和加重感染诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡无菌性骨坏死无菌性骨坏死行为与精神异常行为与精神异常无菌性骨坏死无菌性骨坏死在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。行为与精神异常行为与精神异常激素减量激素减量镇静、抗精神病治疗镇静、抗精神病治疗