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1、1 肠道微生物概述2 肠道微生物与宿主间的相互关系3 宿主基因型和遗传关系对肠道微生物多样 性的影响4 肠道微生物对多糖发酵及宿主能量代谢的影响5 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响6 肠道微生物与人类共进化第1页/共26页一 肠道微生物概述细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍编码的基因数量至少是人体自身基因的100倍“肠道元基因组”(gut metagenome)第2页/共26页第3页/共26页Fig.2.A scan of three transverse tissue segments of the intestinal tract from a healthy 16-week-ol
2、d pig.Bacterial colonization(orange microcolonies)is sparse in the duodenum(A)and increases through ileum(B)and colon(C).The micrograph was made with a red fluorescent general EUB-bacterial probe and scanned with a Genepix 4200AL scanner at 5 mm resolution.第4页/共26页第5页/共26页一 肠道微生物概述 拟杆菌门（Bacteroidete
3、）以多形拟杆菌为代表,能降解一大类人体不能被消化的植物多糖(如纤维素、半纤维素、果胶、抗性淀粉等)。人体肠道几乎不含多糖消化酶,而多形拟杆菌能编码64种多糖降解相关的酶,从而降解多糖,为宿主提供额外的能量。第6页/共26页一 肠道微生物概述硬壁菌门:直肠真杆菌拟杆菌门:多形拟杆菌变形杆菌古生菌:嗜温产甲烷菌第7页/共26页一肠道微生物概述 目前硬壁菌门（Firmicute）基因测序尚未完成,但有资料显示,直肠真杆菌(硬壁菌门)至少含有44种与抗性淀粉降解酶有关的基因。硬壁菌门可能与拟杆菌相似,即降解人体所不能降解的多糖,为人体提供能量。第8页/共26页一 肠道微生物概述 在多糖代谢链中,古生菌
4、是最后的微生物环节。微生物降解多糖为短链脂肪酸,二 氧化碳和氢气。“嗜温产甲烷菌”(Methanobrevibacter)通过产生甲烷来降低氢气的分压,有利于维持厌氧的环境,并因此增加了微生物的发酵效率。第9页/共26页第10页/共26页二 肠道微生物与宿主间的相互关系互惠共生宿主为微生物提供稳定的富营养的生存环境并有选择地让某些微生物定植些微生物及其代谢产物能影响宿主黏膜免疫系统的发育、血管发生、肠道上皮的修复更新及肠道功能的维持,并还能影响宿主基因的表达,参与宿主脂类代谢调控。第11页/共26页三 宿主基因型和遗传关系对肠道微生物多样性的影响 肠道内微生物群落一旦形成后,在一定的时间内就能
5、保持相对稳定,但群落的形成并不是随机的,其多样性除了受到宿主食物来源与种类、肠道运动以及肠道内微生物之间关系的影响外,宿主基因型和宿主间的遗传关系也是重要的因素之一。第12页/共26页四 肠道微生物对多糖发酵及宿主能量代谢的影响 食物中不能被宿主消化酶降解的多糖是肠道微生物主要的可利用物质,在肠道内被降解成单糖和短链脂肪酸(SC-FA),然后被宿主吸收利用,参与肝脏内甘油三酯的合成,影响宿主体脂的贮存和能量代谢。第13页/共26页四 肠道微生物对多糖发酵及宿主能量代谢的影响 微生物组能编码一些在人类自身进化过程中没有必要出现的参与多糖分解的酶,促进多糖的分解吸收,调控宿主的能量代谢。当食物中的
6、多糖来源减少时,肠道微生物对宿主消化道粘液内内源多糖的利用能有效地补偿宿主的能量需要。此外,微生物群落组成结构的差异影响肠道微生物养分分解模式,肠道内高比例Firmicute/Bacteroidete构成的微生物区系能更有效地摄取食物中的热量和促进宿主体内脂肪的贮存。第14页/共26页五 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响 美国的Jeffery I.Gordon领导的小组通过对无菌小鼠(GF)和肠道内定植正常菌群的普通小鼠(COVN-R)的比较,研究肠道菌群对宿主的代谢,特别是对脂肪存储的影响。在给予相同的多糖丰富的食物(57%碳水化合物,5%脂肪)的情况下,CONV-R小鼠与GF小鼠相
7、比,身体脂肪总量增加42%,而每天食物消耗却减少29%。第15页/共26页第16页/共26页五 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响 1肠道微生物区系调控宿主Fiaf基因表达与甘油三酯合成 2肠道微生物通过对转录因子的调控影响宿主脂肪的合成和分解 3肠道微生物影响体内脂肪合成酶和分解酶的表达量和活性第17页/共26页五 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响1肠道微生物区系调控宿主Fiaf基因表达与甘油三酯合成：微生物发酵产生的短链脂肪酸被肠道上皮细胞吸收经循环系统进入肝脏，刺激肝脏中脂肪代谢相关的酶，在肝脏中合成甘油三酯，后者通过脂蛋白脂肪酶(LPL,lipoprotein lipas
8、e)的介导作用,从肝脏进入循环系统,进而被脂肪细胞吸收。而肠上皮细胞可以产生一种能抑制LPL活性的因子-Fiaf因子，使得抑制或减少甘油三酯在脂肪细胞的沉积。肠道菌群能够调控Fiaf因子的表达，对Fiaf表达的抑制,或者Fiaf基因的缺失突变都能导致肠道上皮细胞中Fiaf表达量的降低,减弱Fiaf对LPL活性的抑制,促进甘油三酯在脂肪细胞中的贮存。第18页/共26页五 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响 2肠道微生物通过对转录因子的调控影响宿主脂肪的合成和分解 固醇应答元件结合蛋白-1(SREBP-1)与碳水化合物应答元件结合蛋白(ChREBP)是介导肝细胞对胰岛素和葡萄糖生脂应答的转录
9、因子。Acc(乙酰CoA羧化酶基因)和Fas(脂肪酸合酶基因)是SREBP-1与ChREBP的靶序列。肠道微生物能通过某些机制增强SREBP-1与ChREBP的表达,提高Acc和Fas的表达量,从而大量合成乙酰CoA羧化酶和脂肪酸合酶，促进脂肪酸的合成和脂肪贮存。第19页/共26页五 肠道微生物对宿主基因表达与脂肪贮存的影响3肠道微生物影响体内脂肪合成酶和分解酶的表达量和活性 脂肪代谢相关酶的产量不仅与接种肠道微生物与否有关,而且与微生物区系的复杂程度相关。qRT-PCR分析表明,常规饲养小鼠与无菌饲养小鼠相比,前者肝内编码脂肪酸从头合成的两种关键酶(Acc、Fas)的mRNA水平以及肝中甘油
10、三酯的量都显著高于无菌 饲养小鼠。在无菌小鼠肠道内接种产甲烷菌与拟杆菌门细菌后,与无菌小鼠相比,脂肪酸合成酶基因的表达量增加(14213)%,而在仅接种拟杆菌门细菌时,该酶只增加了(619%)。腺苷酸活化蛋白激酶AMPK(AMP-activated protein kinase)是胞内的“能量传感器”,调节葡萄糖和脂代谢,也很可能参与抑制由肠道微生物引起的肥胖。来自肠道微生物的信号能使宿主肝脏和骨骼肌中AMPK活性降低,减弱了脂肪酸氧化和能量消耗,间接导致体脂贮存。第20页/共26页 很明显GF小鼠的脂肪细胞比正常定植肠道微生物的小鼠和移植了肠道微生物后的小鼠的脂肪细胞要肥大。第21页/共26
11、页六 肠道微生物与人类共进化 一项基因数据库的调查表明:不同种类的哺乳动物体内存在不同的拟杆菌属亚种,而它们来自共同的祖先。这暗示了拟杆菌与哺乳动物的共生体系应该是古老的,并且不同亚种的产生是其与宿主共同进化的结果。并且基于拟杆菌属成员与其宿主(哺乳动物)的关系密切,推测互利共生的生活方式有利于加速进化。而同一民族范围内菌群相对稳定,同样暗示肠道微生物与宿主保持共同的进化过程。第22页/共26页七展望 肠道微生物区系能从多个方面参与宿主能量代谢的调控,是一种可引起宿主肥胖的具有遗传特性的环境因子。但目前对于肠道微生物与宿主在能量代谢网络中具体的信息交流机制还需进一步探索。由于个体间肠道微生物生
12、态学特征差异明显,这增加了建立和完善由肠道微生物与宿主组成的超有机体体内的信号转导网络的难度。如果能建立一套能快速预测个体肠道微生物群落特征的模型,或者筛选出代谢网络中具有预测能力的生理指标或某些蛋白质标记物,就能及时了解肠道内微生物群落结构的变化情况,并采取相应的预防和治疗肥胖的措施。第23页/共26页参考文献1Kirsti Tiihonen*,Arthur C.Ouwehand,Nina Rautonen.Human intestinal microbiota and healthy ageing.Ageing Research Reviews 9(2010)107116 2M.Monta
13、lto*,F.DOnofrio,A.Gallo,A.Cazzato,G.Gasbarrini.Intestinal microbiota and its functions.Digestive and Liver Disease Supplements 3(2009)3034 4 Fredrik Backhed,Hao Ding,Ting Wang,Lora V.Hooper,Gou Young Koh,Andras Nagy,第24页/共26页参考文献Clay F.Semenkovich,and Jeffrey I.Gordon.The gut microbiota as an enviro
14、nmental factor that regulates fat storage.PNAS,November 2,2004 vol.101 no.44 15721 5 Reza Rastmanesh.High polyphenol,low probiotic diet for weight loss because of intestinal microbiota interaction.Chemico-Biological Interactions 70(2010)no.8-10 6陈思羽中,李祯祯,陈芳.人体肠道益生菌的生理功能和安全性研究现状.中国微生态学杂志，2007年6第19卷第4期.第25页/共26页感谢您的观看。第26页/共26页