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1、病例一患者,男,12岁 血压升高10个月,左肾上腺切除术后8个月 患儿于10个月前体检时发现血压升高,达150/100 mmHg左右,无心慌心悸、头痛、头晕及多汗乏力,8个月前在当地医院血、尿皮质醇在正常范围,促皮质激素稍高,尿游离肾上腺素两次复查均高于正常,间碘苄胍(MIBG)显示“左侧肾上腺占位”,诊断为“双肾上腺皮质增生,嗜铬细胞瘤可能”,并行左肾上腺切除术,术后病理示肾上腺皮质结节状增生。但血压控制仍不理想,给予“氨氯地平(络活喜)5 mg qd”治疗后,患儿血压仍波动于130140 mmHg/80100 mmHg左右既往患儿幼年时生长速度快于同龄人,6岁半左右开始有勃起、遗精等现象第
2、1页/共34页入院查体BP 140/100 mmHg,身高165 cm,体重69 kg,体重指数(BMI)25.3。无多血质面容,无满月脸及水牛背,无向心性肥胖,双侧乳腺无发育。腹部平软,腹壁无紫纹,左侧腹部可见陈旧性手术瘢痕,腋毛阴毛浓密,阴茎约4 cm,睾丸约2 ml左右第2页/共34页实验室检查血游离皮质醇 8am15.8ug/dL,4pm13.1ug/dL,12pm4.5ug/dL(1020ug/dL)血ACTH 692-866 ng/L(1278 ng/L)肾素活性(基础PRA)0.14ug/Lh(0.10.5ug/Lh),激发0.30ug/Lh 醛固酮(基础)41.8ng/L,(站
3、立)42.4 ng/L(29.4161.5 ng/L),雌二醇33.0ng/L(1248 ng/L),孕酮1.0ug/L,睾酮4.2ug/L(0.10.96 ug/L)促黄体生成素0.07IU/L,促卵泡生成素0.05 IU/L17羟孕酮 14.59ug/L(0.63.3 ug/L)硫酸脱氢异雄酮120.9 ug/dl(7348 ug/dl),雄烯二酮19.39 ng/ml(0.143.1 ng/ml)血钾3.0 mmol/L 24小时尿:K+28.44 mmol/L 第3页/共34页影像学检查肾上腺CT示“双侧肾上腺较前显著增生,右侧为著”;垂体MRI示“垂体未见明显异常”。骨龄片显示骨骺基
4、本愈合,约18岁左右。第4页/共34页诊断？第5页/共34页病史特点少年起病,以血压升高为主要表现 继发性高血压?低血钾 肾素活性受抑 醛固酮水平不高ACTH显著升高,原发或继发?皮质醇正常,提示存在肾上腺原发皮质醇合成障碍 继发性ACTH升高17羟孕酮水平升高患者有性早熟症状及体征,实验室检查发现肾上腺源性雄激素合成增加 双侧肾上腺增生 第6页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH
5、肾素第7页/共34页11羟化酶缺陷症 先天性肾上腺皮质增生症的少见类型,约占5%8%束状带糖皮质激素合成显著减少,ACTH反应性分泌增加,双侧肾上腺增生酶的底物及其前体物质积聚,盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮大量增加,该物质具有强大的理糖作用和理盐作用,理糖作用足以代偿皮质醇的不足,患者极少出现肾上腺皮质功能危象的表现,但可有消瘦和色素沉着;理盐作用则导致水钠潴留,血容量增加,出现高血压、低血钾等表现过量的前体物质积聚,使肾上腺源性的性激素合成增加,雄激素产生过多,临床上表现为男性性早熟和女性男性化第8页/共34页对患儿及其父母的外周血DNA进行CYP11B1基因突变检测,发现R453Q及R4
6、54C的复合杂合突变 第9页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素第10页/共34页鉴别诊断Cushing综合征 原发性醛固酮增多症 嗜铬细胞瘤 Liddle综合征 第11页/共34页病例二患者,女,20岁 偶然发现血压升高2年 患者于2年前体检时发现血压偏高,130/85 mmHg左右,无心慌心悸、头痛头晕、多汗乏力等不适,未给予任何治疗。此后患者不定期测量血压,血压波动于12
7、0135/8090 mmHg。半年前因学习紧张“再次发现血压升高”就诊于当地医院,查腹部CT示“左侧肾上腺占位”,为进一步诊治来本中心就诊。患者自幼身高、智力与同龄人无异;14岁月经初潮,周期规律,经量中等既往其父(I:1)有高血压病史,血压波动于140150/80 90 mmHg之间,因无明显不适,未用药治疗;其母(I:2),兄(II:1)及妹(II:2)否认同种疾病史;否认其他遗传疾病家族史第12页/共34页入院查体血压波动于120135/8090 mmHg,身高1.62 m,体重50 kg,无多血质面容,无痤疮、多毛及紫纹。无满月脸、水牛背及向心性肥胖。无肢端肥大改变。腋毛、阴毛缺如,乳
8、腺及外阴发育同成熟女性(Tanner 5期)第13页/共34页实验室检查血游离皮质醇(F)8am11.8ug/dL,4pm8ug/dL,12pm1.2ug/dL(1020ug/dL)血促皮质激素(ACTH)388 ng/L(1278 ng/L)肾素活性(基础PRA)0.01ug/Lh(0.10.5ug/Lh),激发PRA 0.05ug/Lh 醛固酮(基础)85.6ng/L(29.4161.5 ng/L),醛固酮(站立)52.5 ng/L 雌二醇(E2)32.9 ng/L(1248 ng/L),孕酮(P)3.39ug/L(0.273.9 ug/L),睾酮(T)0.17ug/L(0.10.96 u
9、g/L)促黄体生成素(LH)6.86 IU/L(1.212.5 IU/L),促卵泡生成素(FSH)6.4 IU/L(3.210 IU/L)17羟孕酮(17OHP)1.9 ug/L(0.63.3 ug/L)血钾3.61 第14页/共34页影像学检查胸部X线正侧位片及颅脑CT未见明显异常。肾上腺CT:双侧肾上腺增生,左侧肾上腺结节样改变。妇科B超示:子宫、卵巢未见异常第15页/共34页诊断？第16页/共34页病史特点青年高血压 继发性高血压ACTH显著升高,提示存在肾上腺原发的皮质醇合成障碍肾素活性显著受抑第二性征缺如17羟孕酮水平正常双侧肾上腺增生第17页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮
10、21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素第18页/共34页17羟化酶缺陷症皮质醇合成显著减少,促皮质激素(ACTH)反应性分泌增加,双侧肾上腺增生。盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮(DOC)大量增加,DOC对盐代谢的影响则表现为水钠潴留,血容量增加出现高血压,低血钾等表现;而肾素活性显著受抑,醛固酮合成下降由于雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍,导致女性第二性征不发育,表现为性幼稚、原发性闭经。而在男性,由于胚胎期的睾丸组织,
11、仍可正常分泌抗苗勒管激素(AMH),使副中肾管退化,无子宫输卵管出现,内生殖器为男性;而睾酮合成不足,使外生殖器分化呈女性化,表现为阴道盲端,呈假两性畸形第19页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素第20页/共34页外周血DNA 的17羟化酶/17,20碳链裂解酶的基因CYP17A1进行检测发现,先证者(II:3)的CYP17A1基因第8外显子1418位碱基出现腺嘌呤到胞嘧啶的
12、纯合突变,造成453位氨基酸苯丙氨酸到丝氨酸的替代突变(F453S)结论:非典型 17羟化酶缺陷症第21页/共34页病例三患者,女,59岁 发现血压升高3年 3年前出现发作性头晕、黑朦,当时测血压160/80 mmHg,予以珍菊降压片、非洛地平等治疗,血压一直波动在150170/7090 mmHg之间,以后经常出现阵发性头痛伴面部潮红,以午后多见,无恶心、呕吐,无面色苍白、出冷汗,无胸闷、心悸。1年前在本院行肾上腺CT示:双侧肾上腺结节增生;左肾上腺占位,髓样脂肪瘤可能。头颅磁共振成像(MRI):垂体小腺瘤可能。半年前在外院复查头颅MRI示:垂体微腺瘤证据不足。既往体健,已婚,不孕,未查明原因
13、;13岁月经初潮,周期规律,量中等,50岁绝经。父母为近亲结婚,有高血压及心脏病史;患者有一妹妹,58岁,自诉“输卵管堵塞”致不孕。第22页/共34页入院查体BP 170/80 mmHg,体重72 kg,身高167 cm,体质指数(BMI)25.8。全身皮肤无多毛紫纹,无满月脸,唇周可见小须,无多血质面容及水牛背,腋毛浓密,甲状腺无肿大。阴蒂肥大,无阴唇融合,有尿道开口与阴道开口,阴毛呈女性分布。双下肢无水肿 第23页/共34页实验室检查血游离皮质醇 8am16.7ug/dL,4pm10.9ug/dL,12pm14.6ug/dL血ACTH 20.2ng/L(1278 ng/L)肾素活性(基础)
14、0.16 ug/(Lh)(0.10.5ug/Lh),(激发)1.77 ug/(Lh)醛固酮(基础)123.30 pg/ml(29.4161.5 ng/L),(站立)167.40 pg/ml 雌二醇 25.66 pg/ml(1248 ng/L),孕酮 5.88 ng/ml,睾酮1.06 ng/ml(0.10.96 ug/L),硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)257.22 ug/dl(7348 ug/dl);雄烯二酮9.87ng/ml(0.143.1 ng/ml)黄体生成素23.10 mIU/ml,卵泡刺激素32.10 mIU/ml,泌乳素21.56 ng/ml 17-羟孕酮47.60 ng/ml(
15、0.63.3 ug/L)第24页/共34页影像学检查肾上腺CT(平扫+增强):左侧肾上腺髓样脂肪瘤可能性大,双侧肾上腺结节样增生。B超:子宫和双附件未见异常。第25页/共34页诊断？第26页/共34页病史特点老年高血压原发?继发?ACTH,皮质醇,醛固酮,肾素水平正常17羟孕酮水平升高肾上腺源性雄激素水平升高双侧肾上腺结节样增生第27页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮第28页/共34页
16、21-羟化酶缺陷症 先天性肾上腺增生是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-OH缺陷所致。21-OH的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,ACTH反应性分泌增多,促进肾上腺增生大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-OH作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多 第29页/共34页经典型又分为失盐型(SW)及单纯男性化型(SV),在不同人群中的发生率约在1 100001 18000。失盐型主要表现为,除出生时女性的外生殖器两性畸形及男性异常增大的阴茎外,严重醛固酮缺乏所致的电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)是其主要临床特点;
17、单纯男性化型表现类似,但无失盐症状 第30页/共34页非经典型发生率在1 1001 1000左右,而在雄激素增多的妇女中可达6%,其21-OH受累程度相对较轻,临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形不常见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多的症状多见,男性症状不典型,部分患者可完全无症状但是对于非经典型患者,大部分雄激素增多者症状轻微,基础17-OHP可正常或轻度升高,此时,快速ACTH兴奋试验可提供更为准确的诊断信息,一般认为,推注ACTH 60分钟后17-OHP大于15 ng/ml,结合临床表现,提示非经典型21-OHD可能性更大第31页/共34页胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素第32页/共34页基因检测结果显示为,CYP21基因第8号外显子R356W杂合突变(图1),启动子区域-125C/T、-112G/A、-109T/C杂合突变 诊断:非经典型21-羟化酶缺陷症 原发性高血压第33页/共34页感谢您的观看！第34页/共34页