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1、第第 43 章章Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs1【目的要求】n1、掌握抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、对氨水杨酸、链霉素的抗结核作用特点、用途和不良反应；n2、掌握抗结核药的用药原则。n3、了解砜类抗麻风药。2结核n结核俗称“痨病”，它和人类的历史几乎一样长。它曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命，人们称之为白色瘟疫。n结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。结核病临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。3第一节第一节 第第1 1线抗结核病药线抗结核病药
2、First-line anti-TB drugsl我国现有结核病人我国现有结核病人 600600万万左右；左右；l每年死亡人数每年死亡人数2525万万左右；左右；lWHOWHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800800万万人；人；l特别是特别是HIVHIV高发地区高发地区TBTB发病率高。发病率高。4n“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示，目前全球每天仍有五千人死于结核病，而每年患结核病的人数超过八百万。n一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性（MDR-TB）有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。n目前的抗结核药物通常都需
3、要连续服用六到八个月，而许多患者都不能完成整个疗程，使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利。5Chest X-ray of a person with advanced tuberculosis6TuberculosisnTuberculosis,MTB,or TB(short for tubercle bacillus)is a common,and in many cases lethal,infectious disease caused by various strains of mycobacteria,usually Mycobacterium tuberculosis.n
4、Tuberculosis usually attacks the lungs but can also affect other parts of the body.It is spread through the air when people who have an active MTB infection cough,sneeze,or otherwise transmit their saliva through the air.n Most infections in humans result in an asymptomatic,latent infection,and abou
5、t one in ten latent infections eventually progresses to active disease,which,if left untreated,kills more than 50%of those infected.7TuberculosisnThe classic symptoms are a chronic cough with blood-tinged sputum,fever,night sweats,and weight loss.Infection of other organs causes a wide range of symp
6、toms.nDiagnosis relies on radiology(commonly chest X-rays),a tuberculin skin test,blood tests,as well as microscopic examination and microbiological culture of bodily fluids.nAntibiotic resistance is a growing problem in(extensively)multi-drug-resistant tuberculosis.Prevention relies on screening pr
7、ograms and vaccination,usually with Bacillus Calmette-Gurin vaccine.8TuberculosisnIn 2007 there were an estimated 13.7 million chronic active cases,9.3 million new cases,and 1.8 million deaths,mostly in developing countries.nIn addition,more people in the developed world contract tuberculosis becaus
8、e their immune systems are more likely to be compromised due to higher exposure to immunosuppressive drugs,substance abuse,or AIDS.nThe distribution of tuberculosis is not uniform across the globe;about 80%of the population in many Asian and African countries test positive in tuberculin tests,while
9、only 510%of the U.S.population test positive.9抗结核病药抗结核病药（Anti-tuberculosis）第一线药：第一线药：异烟肼异烟肼 利福平利福平 乙胺丁醇、乙胺丁醇、链霉素链霉素 吡嗪酰胺吡嗪酰胺10 异烟肼异烟肼111952年的纽约，一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版，并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼：“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过！”虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们：“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠
10、谱的。异烟肼问世之后没有多久，从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。这种神奇的药物就是异烟肼，又叫雷米封。异烟肼的合成n异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。n他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗氏公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。12异烟肼的发现n这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H.Corwin Hinshaw）和
11、康奈尔医学院的麦克德莫特（Walsh McDermott）。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。n欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。13 异烟肼异烟肼（isoniazid,rim
12、ifon,isoniazid,rimifon,雷米封）雷米封）n【优点优点】1 1、给药途径广：、给药途径广：popo、imim、v v、腔内、腔内2 2、穿透力强，体内分布均匀：、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kgVd=0.6L/kg （1 1）可渗入细胞内，杀死巨噬细胞内）可渗入细胞内，杀死巨噬细胞内TBTB菌菌 （2 2）渗入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织）渗入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 （3 3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿14【异烟肼异烟肼优点优点】3 3、可产生耐药性，但：、可产生耐药性，但：（1 1）耐药菌对人体毒力）耐药菌
13、对人体毒力，治疗仍有效；，治疗仍有效；（2 2）耐药性不持久；）耐药性不持久；（3 3）与其他药无交叉耐药；）与其他药无交叉耐药；（4 4）合并用药，显著）合并用药，显著 其耐药性。其耐药性。4 4、疗效好，毒性低。、疗效好，毒性低。15【抗菌作用抗菌作用】作用特点：作用特点：强大，强大，MIC 0.025 MIC 0.025 g/mlg/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌低浓度抑菌，高浓度杀菌(10(10 g/mlg/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）作用机制：作用机制：可能为可能为 （1 1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2 2）抑
14、制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡酸性、疏水性和增殖力而死亡16【药动学药动学】1.1.吸收：吸收：快而完全，快而完全，F F为为90%90%，1-2 h 1-2 h 达峰浓度，达峰浓度，t t1/2 1/2 2-3 2-3 小时（慢代谢型）。小时（慢代谢型）。2.2.分布：分布：均匀，穿透性好，可广泛分布于脑，胸、均匀，穿透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。3.3.代谢：代谢：肝乙酰化（快、慢型）。肝乙酰化（快、慢型）。4.4.排泄：排泄：代谢产物代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸乙酰异烟肼
15、、异烟酸)及少量及少量原型尿排原型尿排,肾功能肾功能及老年人无需调整剂量。及老年人无需调整剂量。18代谢：代谢：肝乙酰化（快、慢型）肝乙酰化（快、慢型）乙酰化（肝）乙酰化（肝）异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼（乙酰异烟肼（肝损害肝损害）快代谢型快代谢型（黄种人占（黄种人占50%50%）：乙酰异烟肼）：乙酰异烟肼 易致易致肝损害肝损害 慢代谢型慢代谢型（黄种人占（黄种人占26%26%）：原型异烟肼）：原型异烟肼 易致易致神经系统毒性神经系统毒性19【临床应用临床应用】各种类型结核病的首选药。各种类型结核病的首选药。单用单用早期、轻症或预防用药；早期、轻症或预防用药；联用联用中、重度结核。中、重度结核。1
16、 1、急粟、结脑：、急粟、结脑：大剂量（大剂量（10-20 mg/kg/d10-20 mg/kg/d）口服或静滴。口服或静滴。2 2、普通结核：、普通结核：1 1次次/d /d 晨起空腹顿服（），晨起空腹顿服（），2-32-3次次/w/w 较大剂量间歇疗法。较大剂量间歇疗法。20【不良反应不良反应】1、中枢神经系统反应：中枢神经系统反应：兴奋兴奋表现：表现：一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，逐渐可消失；逐渐可消失；大剂量大剂量（500 mg/d500 mg/d，或，或慢乙酰化慢乙酰化型型）可致中毒性脑病或精神失常，如兴奋、精神）可致中毒性脑病或精神失
17、常，如兴奋、精神错乱、惊厥等。错乱、惊厥等。机制：机制：异烟肼结构与异烟肼结构与VitBVitB6 6相似相似 VitBVitB6 6 排泄排泄体体内内 VitBVitB6 6缺乏缺乏GABA GABA CNS CNS兴奋兴奋注意：注意：补充补充VitBVitB6 6 预防；预防；癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。21【不良反应不良反应】脱羧酶（脱羧酶（B6B6）谷氨酸谷氨酸 -氨基丁羧氨基丁羧 脱羧脱羧22【不良反应不良反应】2 2、周围神经炎、周围神经炎 表现：表现：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等机制：机制：VitB6VitB
18、6缺乏，原因为：缺乏，原因为：异烟肼结构与异烟肼结构与B B6 6相似，与相似，与B B6 6竞争性拮抗，竞争性拮抗，阻碍阻碍B B6 6形成辅酶形成辅酶B B6 6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B B6 6形成稳定的形成稳定的腙类化合物，类化合物，B B6 6利利用用 注意：注意：宜补充宜补充VitBVitB6 6 预防预防23【不良反应不良反应】3 3、肝毒性：、肝毒性：表现：表现：暂时性转氨酶暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏、黄疸、肝小叶坏死。死。快代谢型快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）易见（为乙酰异烟肼所致）注意：注意：定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注
19、意。胺合用时尤应注意。24【药物相互作用药物相互作用】1.1.肝药酶抑制剂，肝药酶抑制剂，苯妥英钠、双香苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的血浓度2.2.乙醇、利福平增加其肝毒性。乙醇、利福平增加其肝毒性。3.3.皮质激素皮质激素本药疗效。本药疗效。25利福平（利福平（rifampicinrifampicin）【抗菌谱抗菌谱】广谱广谱，分枝杆菌、分枝杆菌、G G+、G G-、病毒、病毒、衣原体，衣原体，为抑菌和杀菌药。为抑菌和杀菌药。【作用机制作用机制】抑制抑制 依赖依赖DNA DNA 的的 RNARNA多聚酶多聚酶，阻碍阻碍mRNAmRNA合成。合成。【耐耐 药药 性性】单用易耐
20、药，单用易耐药，与与RNARNA多聚酶多聚酶基因基因突变有关。突变有关。26【体内过程体内过程】1.1.口服吸收快、完全，口服吸收快、完全，食物食物和和PASPAS可可吸收（吸收（两药两药合用合用 应间隔应间隔8-128-12小时小时）；）；2.2.脂溶性高，穿透力强，分布于全身脂溶性高，穿透力强，分布于全身各组织体液各组织体液3.3.在肝脏去乙酰基代谢，与异烟肼有协同作用；在肝脏去乙酰基代谢，与异烟肼有协同作用；诱导肝药酶，能使自身及其他药物代谢诱导肝药酶，能使自身及其他药物代谢 。4.4.主要从主要从胆汁排泄胆汁排泄；分泌物（尿、粪、泪液、痰分泌物（尿、粪、泪液、痰等）呈桔红色。等）呈桔红
21、色。27【临床应用临床应用】1.1.各种类型各种类型结核病结核病 联用。联用。2.2.麻风病麻风病。3.3.耐药金葡菌耐药金葡菌等敏感菌感染，尤等敏感菌感染，尤胆道感染胆道感染。4.4.局部用药治疗局部用药治疗沙眼沙眼、病毒性角膜炎病毒性角膜炎、急性结、急性结膜炎等。膜炎等。28 【不良反应不良反应】1.1.胃肠道反应胃肠道反应:较常见。较常见。2.2.肝脏毒性肝脏毒性:与与异烟肼异烟肼合用、酒精中毒、合用、酒精中毒、老年人易发生。老年人易发生。3.3.流感综合症流感综合症:大剂量间隔应用时出现。大剂量间隔应用时出现。4.4.过敏反应、致畸作用。过敏反应、致畸作用。29乙胺丁醇（乙胺丁醇（et
22、hambutal）抗菌机制抗菌机制 对繁殖期结核菌有较强抑制作用。对繁殖期结核菌有较强抑制作用。与与二价金属离子如二价金属离子如MgMg2+2+络合络合,干扰菌体干扰菌体 RNA RNA 合成。合成。耐耐 药药 性性 单用可产生耐药性，单用可产生耐药性，主要与异烟肼、利福平合用。主要与异烟肼、利福平合用。不良反应不良反应 球后视神经炎球后视神经炎(视力视力、红绿色盲）红绿色盲）定期定期 眼科检查。眼科检查。30链霉素的发现链霉素的发现n1944年，美国生物化学家瓦克斯曼（Selman A.Waksman）发现了第一种有效治疗结核病的药物链霉素。n但是几个月之后具有抗药性的结核杆菌就被发现了。3
23、1链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）【特点特点】1.1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2.2.穿透力差（穿透力差（Vd=0.25 l/kgVd=0.25 l/kg）：难进入细胞内）：难进入细胞内3.3.对纤维化、干酪化厚壁空洞、骨结核、结脑疗效差对纤维化、干酪化厚壁空洞、骨结核、结脑疗效差4.4.易产生耐药性，必联合用药易产生耐药性，必联合用药5.5.毒性大，毒性大，1g/d1g/d为宜，或为宜，或2-32-3次次/w/w，疗程，疗程2-32-3月月。32吡嗪酰胺吡嗪酰胺（pyrazinamidepyrazina
24、mide）1、抗结核作用中等抗结核作用中等(酸性环境杀菌，酸性环境杀菌，pH=7pH=7时无活性时无活性)2 2、POPO易吸收，通透性好易吸收，通透性好(细胞内、脑脊液浓度高细胞内、脑脊液浓度高)3 3、单用易耐药，无交叉耐药、单用易耐药，无交叉耐药4 4、毒性较大：、毒性较大：肝损害肝损害，诱发痛风、关节痛诱发痛风、关节痛等（减少等（减少尿酸排泄）尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗34其他抗结核药物对氨水杨酸（对氨水杨酸（PASPAS）乙硫异烟胺乙硫异烟胺氨硫脲氨硫脲帕司烟帕司烟肼环丙沙星、氧氟沙星环丙沙星、氧氟沙星35对氨水杨酸对氨水杨酸（
25、para-aminosalicylic acid,PASpara-aminosalicylic acid,PAS）1.1.口服吸收良好，分布广；口服吸收良好，分布广；2.2.抗菌谱窄，仅抑制抗菌谱窄，仅抑制细胞外细胞外结核菌；结核菌；3.3.机制：机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢，阻止二氢叶酸合成，抑制结核菌繁殖叶酸合成，抑制结核菌繁殖4.4.不良反应：胃肠反应、过敏、不良反应：胃肠反应、过敏、肝损害。肝损害。36乙硫异烟胺n乙硫异烟胺，英文名称：Ethionamide，肠溶片：每片0.1g。n对结核杆菌有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼的十分之一。本品口服易吸收，体内分布
26、广，可渗入全身体液（包括脑脊液），在体内全部代谢为无效物。n对渗出性及浸润性干酪病变疗效较好。单独应用少，常与其他抗结核病药联合应用以增强疗效和避免病菌产生耐药性。37氨硫脲n氨硫脲 英文名：THIOACETAZONETABLETS 抗结核病。n为第二线抗结核药。亦为抗麻风病药。n其抗结核作用与对氨基水杨酸钠相似，不受血清影响，在碱性液作用稍强。主用于淋巴结结核、粘膜结核如支气管、喉及肠等结核、浸润型肺结核等，常与异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠合用，可增强疗效和延缓耐药性的产生；并用于对氨苯砚不能耐受的麻风病患者或结核样麻风病患者。38帕司烟帕司烟肼n【别名】力克肺疾 对氨基水杨酸异烟肼n【适
27、应症】与其他抗结核药联合，用于治疗各型肺结核、支气管内膜结核及肺外结核。并可作为与结核病相关手术的保护药，也可用于预防长期或大剂量皮质激素、免疫抑制治疗的结核感染及复发。n为异烟肼(INH)与对氨基水杨酸(PAS)的化学合成物。INH主要对生长繁殖期的分枝杆菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌分枝菌酸(myolic acid)的合成而使细胞壁破裂。39卫肺特和卫肺宁n卫肺特和卫肺宁将多种药物进行单纯的物理混合。n增强抗结核活性n提高患者的依从性40第第3 3节节 抗结核药物用药原则抗结核药物用药原则1.1.早期用药：早期用药：渗出性反应，结核菌代谢旺盛渗出性反应，结核菌代谢旺盛 2.2
28、.联合用药：联合用药：疗效、疗效、毒性、延缓耐药性。毒性、延缓耐药性。一般：一般：二联二联 异烟肼异烟肼 +利福平利福平 严重：严重：三联三联 异烟肼异烟肼 +链霉素链霉素 +吡嗪酰胺吡嗪酰胺3.3.适适 量：量：药量不足药量不足疗效疗效,耐药性耐药性 药量过大药量过大不良反应不良反应4.4.坚持全疗程规律用药：坚持全疗程规律用药：414 4、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药以往主张以往主张:治疗阶段治疗阶段 3-63-6月月 强效药联合，控制症状强效药联合，控制症状 巩固阶段巩固阶段 1-1.51-1.5年年 联用或单用，延缓复发联用或单用，延缓复发现在主张：现在主张：短程强化疗法短程
29、强化疗法 6 6个月：个月：一线药一线药 三联或四联三联或四联 2 2个月个月 异烟肼异烟肼 +利福平利福平 4 4个月个月（可间歇疗法）（可间歇疗法）(1)(1)疗效好，复发率低；疗效好，复发率低；(2)(2)耐药性少、毒性反应轻；耐药性少、毒性反应轻；(3)(3)患者依从性好，康复早。患者依从性好，康复早。42思考题思考题1.1.一线及其他抗结核药各有哪些一线及其他抗结核药各有哪些?2.2.异烟肼抗结核特点、适应症、不良反应与防治。异烟肼抗结核特点、适应症、不良反应与防治。3.3.利福平抗菌特点、机制、应用、主要不良反应。利福平抗菌特点、机制、应用、主要不良反应。4.4.乙胺丁醇、链霉素、乙胺丁醇、链霉素、PZAPZA、PASPAS的特点。的特点。43