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1、现代遗传学/基因组学在生殖医学范畴的发展,医学遗传学论文改善生殖健康和降低出生缺陷问题，是21世纪生殖医学领域的重要责任。根据中国国家卫生和计划生育委员会2020年9月 (中国出生缺陷防治报告发布的数据，中国2018年出生缺陷的发生率为5.6%，每年新增病例90万。发病率较发达国家高出近2倍，每年国家和社会的经济负担高达数千亿元。华而不实遗传性病因约占40%60%，这还不包括遗传性功能缺陷即广义的出生缺陷，如遗传性耳聋、智障、孤单症等。 在生育障碍的一系列研究中，人们对女性和男性配子以及胚胎的发育和调控机制表示了极大的关注，其遗传性状的影响主要表如今：配子发生障碍，表现为卵母细胞和精子的数量减
2、少、质量低下和功能缺陷等。机体对外界的环境因素更为易感，出现生育能力低下和妊娠丢失。子代的生育风险加大。 排在前位的出生缺陷和生育障碍，几乎都属于复杂性疾病，也就是由多个致病或易感因素与环境交互作用产生的遗传物质的构造和功能异常。当前对这类疾病的发病机制和遗传规律所知甚少，采用传统的常规技术无法对人群和患者进行高效便捷的遗传学诊断和筛查。由于人口诸多、地区发展的不平衡，对于已出生的缺陷患儿，尚缺乏系统的干涉和纠治策略以及长效机制，构成当前面临的知识瓶颈、技术瓶颈和体制瓶颈的严峻形势。 人类基因组计划human genome project，HGP的提早完成 ，敲开了基因组医学的大门。 透过这扇
3、门，人们看到了更为广阔的全新基因组医学领域，意味着后基因组时代的到来。人类变异基因组计划、全基因组关联研究 genome-wide associationstudies，GWAS及重要疾病基因组学，以及其他组学等全景式分子医药工程技术的发展，为21世纪新的医学形式 个体化医学奠定了基础。近年来，由于对人类基因组的不断解析，十分是应运而生的分子生物检测技术和全基因组分析的核心技术 微阵列生物芯片和深度测序技术的问世，使得我们真正地走进了以基因组医学为基础的个体化医学时代。本文重点讨论当代遗传学/基因组学在生殖医学领域的发展。 1 后基因组时代的技术发展 人类基因组学已揭示出每个人的遗传背景是有差
4、异的，构成人体遗传图谱共30亿个核苷酸分子，其遗传图谱字母排列的99.9%是一样的，但剩下的0.1%的差异不同变异是至关重要的，这些变异称为基因多态性，华而不实最为重要、最常见的为单个核苷酸多态性single nucleotide polymorphism，SNP，是继限制性片段长度多态性RFLP、短串联重复序列STR之后的GWAS报道的3个位点，又确定了8 个新的 PCOS 的关联位 点 ：9q22.32，11q22.1，12q13.2，12q14.3，16q12.1，19p13.3，20q13.2 和 2p16.3。挑选出的这些候选基因集中在与胰岛素、性激素和型糖尿病T2DM相关的通路上，
5、与PCOS的病理生理学机制密切相关，这2项GWAS结果为PCOS的遗传学/基因组学基础研究提供了新的方向。 2.3 POF/POI的遗传学研究 POF通常是指女性40岁之前闭经，伴有高卵泡刺激素和低雌激素水平。大约1%的育龄妇女患有此病，是一类临床高度异质、病因复杂的疾病。由于POF的概念常代表卵巢功能的终末阶段，且无法具体表现出疾病的进展性和多样性，美国生殖医学会建议称为POI，不但对该病给予了更准确的诠释，而且进一步揭示了疾病的本质特征。 卵巢发育需要很多基因通太多种途径发挥作用并互相协调，这些基因广泛分布于X染色体和常染色体，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反响导致卵巢功能的完全丧失
6、，尤其是那些与卵母细胞发生相关的基因，包括减数分裂基因，很可能与POF/POI的病因相关，但很多通过动物模型发现的候选基因在人体中的作用一直未得到证实。近期，国际权威期刊(新英格兰医学杂志同期发表了2篇独立的原创性研究，初次在中国人和欧洲人的POI/POF不同家系中各自发现了减数分裂基因HFM1和STAG3的突变导致POF/POI。这个经历了10多年的假讲，终于在小鼠动物模型和POI/POF病患中都得到了证实，为探寻求索POF/POI的发生机制以及说明该病的临床高度异质性和遗传病因复杂性开拓了一个新的研究途径。 2.4 男性精子发生基因的遗传学研究 在10多年的前期工作中，南京医科大学生殖医学
7、国家重点实验室应用基因组学技术，初次发现和验证了一批与精子发生相关的基因，继后又用蛋白质组学技术构建了一系列精子发生相关的蛋白质表示出谱，包括：小鼠睾丸单倍体生精细胞精子细胞/精子蛋白质表示出谱，共2 116种蛋白可能介入了精子细胞的变态经过。小鼠睾丸四倍体生精细胞精母细胞蛋白质表示出谱，共3 507种蛋白可能介入了精母细胞的减数分裂经过。人类睾丸蛋白质表示出谱，华而不实2 873种蛋白可能与人睾丸的功能相关。这些研究证实了大量睾丸特异性基因编码蛋白质的存在，包括很多已经报道的与精子发生一系列生物学事件相关的蛋白质以及一系列未被深切进入研究的蛋白质，为精子发生调控蛋白的深切进入研究创造了条件。
8、 近年来Hu等在构建了2 927例非阻塞性无精子症的患者和5 734例可育男性对照标本库的基础上，通过对1 000例无精子症患者外周血DNA与1 703例对照可育男性外周血DNA进行分析，发现32个SNP与无精子症高度相关，用GWAS方式方法分析了无精子症患者和正常男性外周血DNA的SNP位点变化，通过SNP与无精子症全基因组关联分析，确定了3个SNP位点与精子发生高度相关，分别为rs2477686、rs12097821和rs10842262。华而不实rs2477686所在区域有一个基因PEX10，已在果蝇中被证实该基因缺失可导致精子发生障碍和雄性不育，PEX10可能是人类无精子症的重要候选基
9、因。 这些SNP位点的变化可能通过改变关联基因的表示出而调控精子的发生，据此有可能发现新的精子发生调控基因，对揭示精子发生的调控机制和男性不育的诊治具有重要意义。 2.5 EMs的遗传学研究EMs是另一种导致女性生育力及生活质量降低的常见疾病，病因牵涉到免疫学、解剖学、内分泌学等方面，一直缺乏及时和非侵入性的诊断工具，以及缺少真正有效的治疗手段，是当前EMs在临床上的最大障碍。双胞胎研究与家族研究已经证明遗传因素可增加患病相对风险。 Uno等开展了针对EMs的GWAS研究，这也是生殖领 域 的 首 个 GWAS 研 究 。 该 研 究 发 现 了9p21.3，8p23.1，1p36.12三个E
10、Ms相关区域，对应CDKN2B-AS1、DEFA10P-DEFA1，WNT4-ZBTB40基因。近年来又有了4项新的有关该病的GWAS研究，而最有影响力的是Albertsen等进行的两个阶段的大样本的全基因组关联队列研究，包括2 019例手术。 证实的EMs病例和14 471例正常对照的SNP，发现1p36.12，2q23.3，6p22.3，10q11.21 等 区 域 和 EMs 相关，与之相关的是WNT4，RND3，RBM43，RNF144B-ID4，HNRNPA3P1等基因。这些研究结果表示清楚遗传因素对EMs的发病有重要作用，相关的SNP位点有可能成为早期诊断EMs的生物标记。 2.6
11、 PGD PGD/胚胎植入前遗传学筛查PGS是在胚胎期进行卵裂球或滋养细胞的遗传学检测，能够帮助有遗传病生育风险夫妇怀上正常胎儿，避免女方反复流产或终止有遗传缺陷的妊娠带来的身心伤 害。 荧 光 原 位 杂 交 技 术 fluorescent in situhybridization，FISH 曾是染色体异常PGD/PGS的主要技术方式方法，但是临床应用中存在众多局限性，也限制了其在PGD/PGS中的进一步应用。最近微阵列比 较 基 因 组 杂 交 技 术 array based comparativegenomic hybridization，CGH array和微阵列单核苷酸多态技术SNP
12、 array具有高通量、快速、自动化等特点，能够全面检测整个染色体组的数目异常和微构造异常，已开场应用于临床PGD/PGS，明显提高了临床妊娠率。随着高通量遗传检测技术的飞速发展，新一代测序技术迅速从科研实验室走向临床应用，在染色体异常PGD中的应用具有更高层次通量、低成本的优势，并且可能应用于单基因病PGD，具有宏大的应用前景。 3 瞻望 生殖医学在过去的30多年经过了一个长足发展的经过，辅助生殖技术解决了很多不孕夫妇的生育问题，但仍有很多困难的病例和令人困惑的个体差异问题无法解决。 人们开场寻求优化的卵母细胞利用率最高的个体化诱导排卵方案，结合药物遗传学和药物基因组学研究结果，有可能成为指
13、导个体化医疗的将来趋势，实现个体选择适宜、有效、安全的诱导排卵治疗药物，降低卵巢过度刺激综合征OHSS风险，减少IVF的取消率，提高治疗经过的舒适度及接受度的最终目的；对人类早期生殖活动的遗传学规律的研究，使人们更多了解自然和环境对人类生存和繁衍的调控，制定更好的优生优育的生殖健康计划；人们将愈加关注辅助生殖技术对配子和胚胎表观遗传学的影响，观察人工助孕技术对子代安全性的关系；这些都将会依靠后基因组时代的各类新型技术的应用，以进一步的深切进入研究和指导临床。 将来的以基因组医学为基础的个体化医学时代，包括遗传学/基因组学以及其他组学等在生殖医学领域的研究和发展，都需要全球性的合作，避免小样本的偏差及不同人种的易感基因位点的遗漏。 研究选择的样本需指定疾病亚型分型，以便找寻与亚型相关的可靠的遗传标记。随着后基因组时代科学技术的迅猛发展和快速进步，人类遗传学/基因组学以及其他组学的研究成果将 井喷 样地涌现，生殖医学的进步也将随之实现从量变到质变的飞越。