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1、CAVJ/CME，2003急性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展CAVJ/CME，2003ACSACS 的病理生理学的病理生理学的病理生理学的病理生理学非闭塞性血栓(UA/NQMI)脂肪池裂缝大裂缝小裂缝闭塞性血栓(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成外部的剪切力内在的压力，张力巨噬细胞CAVJ/CME，2003胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续 ST 段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST 段不抬高TnT（TnI）升高TnT（TnI）不升高STEMINSTEMIUAPACS 新分型新分型CAVJ/CME，2003不稳定性心绞痛的预后不稳定性心绞痛的预后不稳定性心绞痛的预后不稳定性心绞痛
2、的预后危险但具有可挽救性v 六、七十年代自然病史观察 死亡或心肌梗死发生率在 3 个月 为 10%24 个月达到17%v 近期药物研究中 随访 1 个月死亡或者非致命性心肌 梗死发生率为 8%16%CAVJ/CME，2003ACS 的治疗对策v STST 段抬高的 ACSACS开通已经闭塞的冠状动脉避免形成 Q Q 波溶栓或者直接 PTCAPTCAv STST 段不抬高的 ACSACS避免冠状动脉闭塞避免形成 STST 段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCPC I ICAVJ/CME，2003ST 段不抬高的 ACS 的介入干预v 高危病人 GP IIb/IIIa 基础上的早期干预入院
3、48 小时以内（TACTICS-TIMI 18、RITA-3）v 药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后 1 周内v 保守药物治疗+紧急干预充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人CAVJ/CME，2003两型 ACS 的小结S ST 段抬高的心肌梗死（STEMISTEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断，心肌坏死尽早，完全，持续开通梗死相关动脉溶栓，直接 PTCAPTCA“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性STST 段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断，微栓塞稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 抗栓，抗缺血可“防患
4、未然”，具有可挽救性ST 段抬高ST 段不抬高CAVJ/CME，2003抗栓治疗及抗栓治疗及抗栓药物的应用抗栓药物的应用CAVJ/CME，2003血 栓 防 治v 防止高危病人血栓形成v 治疗已经存在的血栓v 防止血栓的延展v 防止发生栓塞CAVJ/CME，2003动 脉 与 静 脉v 动 脉 管腔窄，压力高，血液流速快，因此 剪切应力（shear stress）高血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系统的启动以管壁损伤为主要原因 激活外源性凝血系统动脉血栓的治疗应加强抗血小板作用CAVJ/CME，2003v 静 脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小血小板不易聚集易于接触激活，启动内源性凝血
5、系统形成的血栓血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶动 脉 与 静 脉CAVJ/CME，2003抗（血）栓药物的分类v 抗凝（血酶）药物v 抗血小板药物CAVJ/CME，2003主要的抗血栓药物v抗凝（血酶）药物间接凝血酶抑制剂：肝素类（包括LMWHs）直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物因子 Xa 抑制剂：Arixtra 等口服抗凝药：华法林v抗血小板药物环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP 受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂CAVJ/CME，2003STST 段不抬高的 ACSACS 抗栓治疗的目的v 抑制新的血栓形成和血栓的扩展，防止血管 狭窄进一步发展和由
6、此导致的心肌缺血加重v 防止或者减少闭塞性血栓的形成，防止发生 心肌梗死或猝死v 使斑块破裂处病变钝化、稳定v 配合介入干预，减少介入干预相关的心脏事件v 二级预防CAVJ/CME，2003ST 段抬高的 ACS 抗栓治疗的目的v 加速溶栓开通的速率v 提高溶栓开通的比例v 降低紧急介入干预的早期心脏事件v 维持冠状动脉的开通v 二级预防CAVJ/CME，2003抗栓治疗及抗栓药物的应用抗栓治疗及抗栓药物的应用 抗血小板药物CAVJ/CME，2003阿 司 匹 林v 总体上，高危病人服用阿司匹林可降低 严重血管事件（非致命心肌梗死、非致 命脑卒中、血管性死亡）1/4v 只抑制花生四烯酸途径导致
7、的血小板聚 集，有效但作用有限v 存在阿司匹林抵抗v 是动脉粥样血栓形成预防和治疗的基础 用药 CAVJ/CME，2003糖蛋白糖蛋白 IIb/IIIa 受体阻滞剂受体阻滞剂v 口服无效v 长期获益？v 非介入只高危有效v 介入干预额外获益v 氯吡格雷（波立维）可部分替代v 阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷 和 IIbIIb/IIIaIIIa 受体拮抗剂合用安全性可以接受，适于高危病人介入干预CAVJ/CME，2003支架置入后抗栓治疗支架置入后抗栓治疗 10 8 6 4 2 ISAR FANTASTIC STARS MATTIS6.21.64.311.0%0.82.40.63.65.6
8、ASA+抗凝抗凝 ASA+抵克立得抵克立得 ASAP 1.0 mm糖尿病先前的心肌梗死 先前的脑卒中NQMIUA其他否是否是否是否是否是12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8408,5174,04412,0555069.312.77.315.18.810.77.511.87.914.27.812.58.917.911.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4n氯吡格雷*安慰剂*百分数事件氯吡格雷更好安慰剂更好0.40.60.81.01.2*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)CAVJ
9、/CME，2003CURE:CURE:在各种标准治疗的在各种标准治疗的基础上一致的获益基础上一致的获益*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)0.40.60.81.01.2风险比(95%CI)同 时 的药物/疗法肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa 拮抗剂-阻滞剂ACEI降脂药物PTCA/CABG否是 200 mg否是否是否是否是否是95111611192774283201117398232032105304813774944618101797745854.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.47.711.79.710.913.710.8
10、19.212.011.38.113.513.110.510.013.8n氯吡格雷*安慰剂*事 件 (%)氯吡格雷更好安慰剂更好CAVJ/CME，2003CURE 试验出血情况试验出血情况2.72.28.61.80.20.13.62.815.32.10.10.1024681012141618MajorTransfusionMinorThreateninglifeFatalbleedingICHPlaceboClopidogrelP=0.003P=0.0001P=0.03(2+units)%P=NSP=NSP=NSCAVJ/CME，2003CURE:CURE:安全性和阿司匹林剂量安全性和阿司匹林剂
11、量之间的关系之间的关系01.02.03.04.05.06.0出血发生率(%)2.0%2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林剂量（75325 mg）100200 mg 200 mg 100 mg安慰剂*氯吡格雷*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)CAVJ/CME，2003PCI-CURE 研究设计研究设计PCI12 月12 月月氯吡格雷 75 mg qd+标准治疗(n=1,313)安慰剂 1 粒 od+标准治疗(n=1,345)PCI=经皮冠状动脉介入手术30天 30天天开放治疗4 周术前治疗CAVJ/CME，2003PCI-CUREPCI-CURE 长期结果从随机分组至随访结
12、束时长期结果从随机分组至随访结束时长期结果从随机分组至随访结束时长期结果从随机分组至随访结束时心血管死亡或心肌梗死的复合终点心血管死亡或心肌梗死的复合终点心血管死亡或心肌梗死的复合终点心血管死亡或心肌梗死的复合终点0.150.100.05010 40100200300400累积事件率31%RRRP=0.002n=2,658随 访 天 数aba=从随机分组至 PCI 的时间中位数(10 天)b=PCI 时间中位数后 30 天至 12 个月 包括阿司匹林标准治疗 氯吡格雷+标准治疗12.6%8.8%CAVJ/CME，2003PCI-CUREPCI-CURE：PCI PCI 前，前，前，前，PCI
13、PCI 后后后后 30 30 天，天，天，天，至至至至 1 1 年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益12.65.14.43.93.12.93.68.802468101214OverallBefore PCIPCI to 30 d30 d to 1 yCV death or MI(%)PlaceboClopidogrelRRR 31%32%34%21%*P=0.002CAVJ/CME，20031 年CREDOCREDO 试验设计试验设计试验设计试验设计 氯吡格雷在氯吡格雷在 PCIPCI
14、患者中的疗效和安全性患者中的疗效和安全性A组B组n=2,116 患者PCI28天安慰剂负荷+ASA 325 mg安慰剂+ASA 81325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 81325 mgPCI 前324 小时氯吡格雷负荷剂量300 mg+ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mgCAVJ/CME，2003PCI 病人长期氯吡格雷治疗的益处病人长期氯吡格雷治疗的益处氯吡格雷*对照组*#随机化后的月数369128.5%11.5%*On top of standard therapy including ASA#All patient
15、s received clopidogrel post PCI up to day 28051015 见效早 受益 随着时间增加接受良好治疗的病人 RRR27%P=0.02心梗中风或死亡（%）CAVJ/CME，2003氯吡格雷预先治疗的早期疗效氯吡格雷预先治疗的早期疗效38.6%RRR38.6%RRRP P=0.05=0.05*From PCI to 28 days,on top of standard therapy including ASA(325mg from randomization to Day 28)PT=PretreatmentUTVR:Urgent Target Vesse
16、l Revascularization随机化后天数07142128PT-PT-氯吡格雷 6 6 h h死亡心梗 UTVRUTVR(%)No-PTNo-PT 氯吡格雷*5.8%5.8%8.3%8.3%2828 天结果7.9%7.9%PT-PT-氯吡格雷 624 624 h h12345678910CAVJ/CME，2003v 急性冠状动脉综合征近期和远期都获益高危和低危都获益介入和非介入都获益减少 GPIIbGPIIb/IIIaIIIa 拮抗剂用量氯吡格雷应用小结氯吡格雷应用小结（一）（一）（一）（一）CAVJ/CME，2003氯吡格雷应用小结氯吡格雷应用小结（二）（二）（二）（二）v 血管事件
17、的二级预防（心、脑和外周血管）单用好于阿司匹林不用负荷量v 获益的同时不增加风险v 用药时间二级预防：不用负荷量，时间同阿司匹林ACS（现有证据）：首剂用负荷量 300 mg，尽早开始应用 干预者用药 1 年，不干预者用药 9 12 个月CAVJ/CME，2003抗栓治疗及抗栓药物的应用抗栓治疗及抗栓药物的应用 抗抗 凝凝 血血 酶酶 药药 物物CAVJ/CME，2003阿司匹林肝素阿司匹林肝素ACS 治疗基础治疗基础 肝素治疗停止 安 慰 剂 阿 司 匹 林 肝 素 阿 司 匹 林+肝 素3691215183090 随 访 天 数1.00.90.80.70.60未发生事件的概率CAVJ/CM
18、E，2003 肝素抗凝治疗的缺陷肝素抗凝治疗的缺陷v分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合，通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性，导致：低剂量皮下注射无效生物利用度差（10%90%）半衰期短（30150 min）抗凝效果无法预测需要 APTT 监测干扰血小板功能，导致血小板减少症容易被天然灭活剂 PF4 灭活导致骨质疏松v疗效反跳，停药后缺血事件增加CAVJ/CME，2003低分子肝素的优点低分子肝素的优点v 蛋白结合，灭活减少生物利用度提高（90%以上）半衰期延长（3 4 小时）皮下用药效果好抗凝活性具有可预测性，无需监测v 对血小板的影响减小，血小板减少症的发生率下降v
19、 不容易被 PF4 灭活，对与血小板结合的因子 Xa 灭活 能力增强v 抗因子 IIa 活性减低，抗 Xa 活性增强不易受血小板第 4 因子灭活APTT 监测变化不大v 节省费用幅度 34%57%CAVJ/CME，2003肝素类药物的作用特点肝素类药物的作用特点v 同时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）v 抗凝血酶依赖性（间接凝血酶抑制剂）v 不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶v 干扰血小板功能，作用受血小板影响v 肾功能不全需要减量CAVJ/CME，2003静脉和皮下注射那屈肝素(100 AXaIC U/kg)抗Xa活性的变化皮 下静 脉048121620240.
20、011010.1抗Xa活性(U/ml)时间（h）12抗Xa活性(U/ml)0369时间（h）0.011010.1那屈肝素的药代动力学那屈肝素的药代动力学CAVJ/CME，2003FRAX.I.S.试验试验死亡、心肌梗死或再发心绞痛18.1%024681012141618204812169014 d6 d20.0%d17.8%普通肝素26.2%22.2%22.3%MCEMCECAVJ/CME，2003低分子肝素在非低分子肝素在非 ST 段抬高的段抬高的 ACS 的应用的应用v 设计严格的随机对照试验 FRAX.I.S.FRAX.I.S.试验和 FRICFRIC 试 验证实：在阿司匹林的基础上，低
21、分子肝素及普通肝素的效果与安全性相当无证据显示不同低分子肝素的效果和安全性有显著性差别低分子肝素的花费少于普通肝素应用不受条件限制，社会效益增大CAVJ/CME，2003非非 STST 段抬高段抬高 ACS：普通肝素与低分子肝素：普通肝素与低分子肝素 B0.1110LMWH 更好更好UFH 更好更好GurfinkelFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS汇总(276个事件)0.13(0.02,0.97)1.09(0.64,1.87)0.83(0.43,1.58)0.79(0.50,1.24)0.95(0.63,1.44)0.88(0.69,1.12)OR(95 CI)LMWH(%)
22、UFH(%)04.21.13.63.91.31.72.13.03.12.22.31381,4823,1713,9123,46812,171病人总数 短期随访的死亡/心肌梗死CAVJ/CME，2003低分子肝素低分子肝素的适应证的适应证v 非 ST 段抬高的 ACS v 急性 ST 段抬高的 MI v 房颤的紧急抗凝v 静脉血栓栓塞的治疗v PCI 术中v 普通外科和骨科病人（中高度危险因素）、其他 大手术病人；内科血栓栓塞的高危病人预防 VTEv 血液透析v 急性缺血性脑卒中总体上治疗缺血性脑卒中的效果有限颅内大动脉血栓形成亚组可能有效预防 VTECAVJ/CME，2003低分子肝素与低分子肝
23、素与 PCIv PCI 术前应该常规应用低分子肝素（LMWH）v 术前应用 LMWH，末次应用距手术 8 h 以上，术中常 规应用肝素是安全的（ANGIOFRAX）v 术前应用 LMWH 48 h 以上，最后一次应用在 PCI 术 前 8h 以内，术中可不用任何肝素v 术中可以 LMWH 取代普通肝素v 术后拔管前不宜使用 LMWHv 介入干预后，可视病人情况决定是否用 LMWH 抗凝 （FRISC II）CAVJ/CME，2003低分子肝素与低分子肝素与 AMIv 提高开通的速率v 提高开通率v 防止再闭塞和再梗死v 防止左室附壁血栓形成v 防止深静脉血栓形成CAVJ/CME，2003低分子
24、肝素的使用时间低分子肝素的使用时间v ST 抬高的 AMI7 d 左右v ST 段不抬高的 ACS介入者，术前不停，术后根据具体情况不介入者，稳定后停用v VTE 预防8 10 dv VTE 治疗用至 INR 达标后 2 dCAVJ/CME，2003AHA/ACC ACS 指南（20022002 年 3 3 月）ACS 抗血栓治疗的建议（I 类推荐）v应当迅速开始抗血小板治疗，尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水平：A）v对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）v对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少 1 个月（
25、证据水平：A），并持续 9 个月（证据水平：B）CAVJ/CME，2003v计划行 PCI 治疗的患者，应给予氯吡格雷至少至少 1 个月 （证据水平：A），并持续 9 个月（若患者出血危险性 不高，证据水平：B）v正在服用氯吡格雷的患者，若准备作 CABG 手术，术前尽可能停用氯吡格雷 5 天，最好 7 天（证据水平：B）v除了使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，还应当同时使用静脉普通肝素或皮下 LMWH 抗凝（证据水平：A）v准备行导管术和 PCI 的患者，除使用阿司匹林和普通肝素外，还应给予 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂；也可以在 PCI 之前使用 GP IIb/IIIa
26、 受体拮抗剂（证据水平：A）AHA/ACC ACS 指南（续）（20022002 年 3 3 月）CAVJ/CME，2003ESC 治疗指南更新治疗指南更新v 2002年年 9 月，ESC 更新关于 ACS 治疗 指南，提倡尽早用氯吡格雷+ASA 治疗，ACS 病人至少 9 个月，可用 12 个月CAVJ/CME，2003ACS 的二级预防CAVJ/CME，2003ACS 二级预防的目标二级预防的目标v 防病变进展，稳定病变v 防血栓再形成v 防心脏事件/再发心脏事件v 提高远期生存率和生存质量 CAVJ/CME，2003ST 段抬高段抬高 ACS 的二级预防的二级预防v Aaspirin,ACEIv Bblood pressure control,blockerv Ccholesterol lowering,cigarette quittingv Ddiabetes control,diet controlv Eexercise,education