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1、特殊类型糖尿病诊疗规范2023版特殊类型糖尿病是糖尿病病因研究中进展最快的部分。些被隐藏在1型糖尿病 (T1DM)、2型糖尿病(T2DM)和妊娠 糖尿病中的特殊类型糖尿病因为病因被阐明而重 新划分至特殊类型糖尿病，使得特殊类型糖尿病的种类数不断增长。特殊类型糖尿病的病 因明确，体现了高血糖分子病因机制的极度异质性。【分型】目前所确认的特殊类型糖尿病分为8个亚型：1.0细胞功能基因缺陷 如MODY、线粒体DNA。2 .胰岛素作用遗传性缺陷如胰岛素基因突变；胰岛素受体缺陷A型胰岛素抵抗，妖精 综合征，脂肪萎缩性糖尿病等。3 .胰腺外分泌病如胰腺炎症、外伤、手术、肿瘤、血色病、胰腺囊性纤维病。4 .
2、内分泌疾病如肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铅细胞瘤和甲状腺功能亢 进症等。5 .药物或化学品所致糖尿病如杀鼠药、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、廛嗪类药物、 苯妥英钠等。6 .感染所致糖尿病如风疹、巨细胞病毒等。7 .罕见的免疫介导糖尿病 如Stiffman综合征，抗胰岛素 受体抗体(B型胰岛素抵抗)等。&伴糖尿病的其他遗传综合征如唐氏综合征、克兰费尔特综合征(Klinefeltersyndrome)、 特纳综合征(Turner syndrome) Wolfram 综合征Lawrence Moon Beidel 综合征、普拉德- 威利综合征(Prader-Willi syndrome)和
3、亨廷顿病(又称亨廷顿舞 蹈症，Huntington chorea)吓 咻病等。【发病机制】LP细胞基因缺陷有些特殊类型伴有P细胞的单基因缺陷。如青年人中的成年发病型 糖尿病(MODY),发病年龄常在25岁之前，伴轻度高血糖症，是常染色体显性遗传，在不 同染色体上的基因位点发生异常。MODY 1-11相关基因如下：染色体12上的肝细胞核 因子(HNR4a)；染色体7P上的葡萄糖激酶基因；染色体20q的HNF-1 ；染色体13 的胰岛素启动因子(IPF-1)：染色体17上的肝细胞核因子ip(HNF- 1P)；第2染色体的 神经源性分化因子/0细胞E-盒转录激活 物2 ( Neuro DI/BETA
4、2)：KLF 11 ( Kruppel-like factor 11)； CEL(Carboxyl-ester lipase) ； ()成对盒基因 4, (paired box gene 4, MY4)；胰岛素基因；B淋巴细胞酪氨酸激酶基因(B lymphoic tyrosine Kinase, BZJC)。新的 MODY类型不断被发现。M0DY12和M0DY13分别是编码口细胞钾通道的A8CC8基因 和KCNJ11基因突变。线粒体DNA点变异引起糖尿病伴耳聋，最常见的变异发生在IRNA leucine基因的3 243位，导致A至G的转变。2 .胰岛素作用的基因缺陷如胰岛素受体的变异，有些患者
5、可伴有黑棘皮病，女患者可 有男性化和卯巢囊肿，称为A型胰岛素抵抗。在儿童中，胰岛素受体基因变异可引起严重 胰 岛素抵抗，称为妖精综合征(leprechaunism)和Rabson-Menden-hall综合征。AH2/PKB基 因等胰岛素受体后信号转导通路异常。3 .药物或化学品所致糖尿病如鼠药(Vacor)和喷他胖能永久性破坏p细胞：烟酸和糖 皮质激素可降低胰岛素的功能；IFN-a可通过自身免疫机制诱发糖尿病。排钾利尿剂造成 细 胞内缺钾影响p细胞分泌胰岛素，并且由于骨骼肌血流量减少引起胰岛素抵抗。Vacor、 喷他眯、生长抑素、可乐定、二氮嗪、a干扰素、苯妥英钠、L-门冬酰胺酹、去轻肌昔导
6、致 糖尿病的主要作用机制是胰岛素分泌减少；钙调磷酸瓶抑制剂(他克莫司、环抱素)、排钾 利尿剂、P肾上腺素受体拮抗剂、甲状腺激素等则导致胰岛素分泌减少伴胰岛素抵抗。糖 皮质激素、生长激素、口服避孕药、抗精神病药、HIV蛋白水解酶抑制剂等主要通过导致 胰岛素抵抗造成糖尿病。4 .外分泌胰腺病如胰腺炎、外伤、感染、胰腺手术、肿瘤、胰腺囊性纤维病、纤维钙 化性胰腺病、血色病等。主要为胰腺的各种损伤或结构的改变损及P细胞。急性胰腺炎时 胰腺广泛炎症、水肿、缺血坏死，损伤可累及胰岛。慢性胰腺炎为慢性炎症纤维化破坏胰 岛组织。这种弥漫性胰腺病变不仅损伤胰岛B细胞，同时也可伴有胰岛其他细胞的累及。 慢性胰腺炎
7、时胰岛胰多肽细胞功能缺陷，胰多肽不足也涉及糖尿病的发生机制。囊性纤维 化病为常染色体隐性遗传病，与囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)基因突变有关。血色 病时胰岛中过量铁沉积可引起氧化应激，造成P细胞损伤。5 .内分泌疾病一些激素(生长激素、皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素)可以对抗胰岛素 作用。肢端肥大症并发糖尿病主要是由于生长激素过量拮抗胰岛素作用，其中胰岛素受体 数量、受体亲和力改变及受体后缺陷均可能参与此过程。如果未得到治疗，胰岛P细胞功 能亦逐渐受损下降。糖皮质激素拮抗胰岛素作用，使周围组织葡萄糖利用减少是主要发病 机制。糖皮质激素还可促进肝糖分解和异生，增加肝糖输出。并可直接降低葡萄
8、糖跨膜转 运。胰高糖素瘤过量分泌胰高糖素促进糖原分解，增强糠异生，抑制肝糖原合成，增加肝 糖输出。过量的胰高糖素拮抗胰岛素作用；使体内胰岛素/胰高糖素比值降低，胰岛素与 胰高糖素的互相平衡被打破。生长抑素瘤过量分泌生长抑素通过抑制胰岛素分泌引起糖尿 病，因其同时抑制胰高糖素、胰高糖素样肽“、生长激素、TSH等其他激素，故对糖代谢 影响程度不一。由于儿茶酚胺、醛固酮、甲状腺激素过多既可引起胰岛素分泌减少又可造 成胰岛素抵抗，嗜辂细胞瘤、原发性醛固酮增多症、甲状腺功能亢进症均可伴发糖尿病。6 .感染有p细胞趋向性的病毒可以通过直接损伤B细 胞或者改变抗原性致病。不具有 B细胞趋向性的病毒可以通 过
9、激活自身免疫反应导致糖尿病。也有病毒通过非B细胞趋向 性的病毒损伤的途径导致糖尿病。例如风疹病毒和巨细胞病毒均有胰岛趋向性，可以感染 P细胞;而丙型肝炎病毒所致的糖尿病是由于HCV核心蛋白引起胰岛素抵抗和肝脏脂肪变 性。7 .新生儿糖尿病出生后6个月内发病的糖尿病称新生儿糖尿病，是种少见的特殊类 型糖尿病，临床上分为短暂性新生儿糖尿病和永久性新生儿糖尿病。永久性新生儿糖尿病 出现后持续存在。Kir6. 2杂合子激活性突变是永久性新生儿糖尿病最常见的病因。30%-58% 的新生儿糖尿病由K/V6.2基因突变引起，突变多聚集在跨膜结构域内短的ATP结合区，提 示ATP不敏感致钾通道关闭缺陷是2基因
10、突变引起永久性新生儿糖尿病的主要机制。【临床表现与诊断】(-)慢性胰腺炎伴糖尿病急性胰腺炎时胰腺广泛炎症、水肿、缺血坏死，损伤可累及胰 岛。慢性胰腺炎为慢性炎症纤维化破坏胰岛组织。这种弥漫性胰腺病变不仅损伤胰岛P细 胞，同时也可伴有胰岛其他细胞的累及。慢性胰腺炎时胰岛胰多肽细胞功能缺陷，胰多肽 不足也参与到糖尿病的发生机制。(-)囊性纤维病相关糖尿病在胰腺以及肺、小肠等的管道上皮细胞中囊性纤维病跨膜调 节物调节氯离子转运，使分泌液碱化和水化。囊性纤维病时管道分泌物水化碱化障碍，以致 分泌的蛋白质堵塞管腔引起多种脏器功能障碍。其中，胰腺外分泌功能不全导致吸收障碍 和营养不良。胰腺内分泌功能不全弓
11、I起糖尿病。囊性纤维病相关糖尿病(cystic fibrosis related diabetes, CFRD)起病方式可与T2DM相仿，病程中会发展到 胰岛素明显缺乏但酮症酸 中毒少见。患者在疾病早期血糖尚在正常范围内时，即可见糖负荷后胰岛素分泌减少及高 峰延迟。患者多伴有营养不良表现，体重低、生长发育及青春期延迟，且肺功能较差。胰 岛素治疗有助于在降糖同时维持体重，饮食上注意保证热量。(三)肢端肥大症伴糖尿病肢端肥大症导致的血糖升高水平不仅与生长激素水平和病程 有关，也和胰岛素抵抗程度及胰岛P细胞趋向性的病毒细胞功能减退程度有关。肢端肥大 症导致的糖尿病患者血糖较般糖尿病更高且更难控制。肢
12、端肥大症患者应当常规检测血 糖及糖耐量试验。治疗主要是原发病治疗，详见第十八篇第三章第六节“巨人症和肢端肥 大症”。（四）库欣综合征伴糖尿病库欣综合征的诊断基于皮质醇测定及地塞米松抑制试验。患 者应当常规检测血糖及糖耐量试验以确定是否合并糖尿病或糖耐量异常。治疗主要是原发 病治疗，详见第十八篇第四章第二节“肾上腺皮质疾病”。（11）胰高糖素瘤伴糖尿病胰高糖素瘤表现为特征性的移行性松解坏死性红斑，糖耐量 异常或糖尿病常在皮损出现前45年即发生，血糖升高程度较轻。原发病治疗可使糖耐量 回复正常，手术前后或者不能手术的患者可使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，抑制胰高糖素原转 变为胰高糖素。（六）青少年的成人起
13、病型糖尿病成人起病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young, MODY）的特点是：家系内至少三代直系亲属内均有糖尿病患者，且其传递符合常染色体显 性遗传规律；家系内至少有一个糖尿病患者的诊断年龄在25岁或以前；糖尿病确诊后至少 在2年内不需要使用胰岛素控制血糖。目前已发现十余种基因突变与MODY有关，其中 M0DY3、M0DY2和M0DY1最常见，占单基因糖尿病的九成以上。GCK基因突变导致的 M0DY2临床表型轻微，仅呈轻度高血糖，并发症患病率比T2DM患者低。常在常规体检 或筛查时意外发现。基因突变导致的M0DY3起病较早，常伴有并发症，胰岛素分
14、泌障碍较明显，对磺JR类药物较敏感。基因突变导致的M0DY1一般在25岁前发 病。（七）线粒体糖尿病线粒体基因突变一般为母系遗传。大多数线粒体糖尿病表现类似 T2DM,也可呈类似TIDM表现，或在妊娠时发病。一般起病较早，体重低，发病初期单 纯饮食控制或使用磺腋类药物有效，但之后常出现磺豚类药物继发失效。患者可伴有 MELUS综合征的其他表现如心脏、骨骼肌及神经系统的改变。【治疗】明确诊断某种特殊类型糖尿病后，是否需要长期使用降糖药物与造成高血糖的病因是 否可根除、相关病理生理异常是否可逆转有关。某些特殊类型糖尿病还会有特定的降糖治 疗手段。新生儿糖尿病发病时血糖高、伴有酮症或酮症酸中毒者常见
15、，常需立刻启动胰岛素治 疗。由ATP依赖性钾通道Kir6. 2 ）及SUM两个亚单位基因突变引起的新生儿糖尿病可考虑 试用磺服类药物治疗，一般使用格列本JR，从每天0.10. 2m/kg开始逐渐减少胰岛素用量 直至停用胰岛素或加至格列本脉最大剂量每天0. 8mg/kg。短暂性新生儿糖尿病在新生儿期 后可以缓解或消失，可以终止治疗：但患者在儿童、青春期或成年后可能复发，并可持续 终身。永久性新生儿糖尿病需要终身治疗。M0DY2患者除妊娠期外常常不需要药物治疗，也不需要频繁监测血糖或HbAlco妊娠 期是否启动胰岛素治疗取决于胎儿是否存在GCK突变。若胎儿也存在GCK突变，则不宜 进行积极的降糖治疗。MODY1和MODY3在发病早期常可使用横腺类药物降糖，不需要 胰岛素治疗。M0DY5患者对磺麻反应差，需尽早开始胰岛素治疗。线粒体糖尿病患者的胰岛P细胞功能下降且进行性发展，应给予胰岛素治疗。患者处 于葡萄糖有氧分解减少而无氧酵解相对增加的状态，有乳酸升高的倾向，不宜使用双弧类 药物或剧烈运动以及长时间的运动。推荐阅读1-中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)J.中华糖尿病杂志, 2018, 10(1)： 4-67.2.项坤三.特殊类型糖尿病M.上海：上海科学技术出版社，2010.