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1、肾小管钠/钾转运障碍诊疗规范2023版一、肾脏对钠/钾代谢的调控钠是细胞外的主要阳离子，对维持细胞外液容量起关键作用。钾是体内另一种含量丰 富阳离子，是细胞内含量最多的阳离子，对于细胞的各项功能都非常重要。肾脏是调节钠、 钾平衡的重要脏器，主要是通过肾小管不同节段的生物学行为进行精确地调节。(一)近端肾小管近端肾小管是肾脏重吸收钠离子的主 要部位,约占所有钠离子重吸收量 的2/3,在这一节段，肾小球滤出的钠主要通过旁细胞途径被动重吸收，在基底膜Na+-K+- ATP的介导下泵出细胞外，使细胞内钠保持在较低水平。50%-60%肾小球滤过的钾在近端小管被重吸收，这个部位钾重吸收的速度由钠、水的 重
2、吸收决定，绝大多数钾是通过旁细胞途径在溶质的牵引作用下被动重吸收的。(一)亨利祥升支粗段亨利祥升支粗段(thick ascending limb, TAL)对水无通透性，对氯 化钠进行主动重吸收，稀释了尿 液并提供了逆流倍增的能量。在TAL的细胞顶膜表达有Na+-K+-2Cr协同转运蛋白(NKCC2),该蛋白由SZC/2A/基 因编码，对祥利尿剂(联塞米、布美他尼等)敏感，负责这一节段钠和氯化物的转运。基底 膜的Na+-K*-ATP酶主动将钠转运到细胞外；而氯化物则通过特定氯离子通道(CLC-Ka 和CLC-Kb)离开细胞。TAL部位钾的重吸收也依靠NKCC2,通过NKCC2吸收入细胞的钾，需
3、要分泌型钾通 道(SK),如肾脏外髓钾通道(ROMK)再循环把钾分泌到管腔，以维持顶膜协同转运蛋白的 活性。(三)远端肾单位远端肾单位包括远曲小管(distal convoluted tubule , DCT)连接管 (connecting (ubule, CNT)和集合管(collecting duct, CCD)DCT前段钠的重吸收与氯耦联，是由细胞顶膜对嘴嗪类利尿剂敏感的钠-氯协同转运 蛋白(Na+-Ccotransporter, NCC)介导的。DCT后段及CNT的钠吸收与CCD相似，沿钠 的电化学 梯度通过顶膜上皮钠通道(epithelial sodium channel ENaC；
4、对 阿米洛利敏感) 进人主细胞热后钠被基底狈!1膜的Na+-K+-ATP酶泵出并交换钾离子，同时胞内的钾超过了 平衡浓度，通过ROMK途径排入管腔。远端肾单位是肾脏调节钾分泌的主要部位，排泌到尿液里的钾仅占滤过量的10%20%, 主要在CNT和CCD完成。在远端仔单位，钾的运输方向和净流量，取决于钾的重吸收和 分泌，主要由主细胞和闰细胞介导。多种因素可以影响肾脏对钠/钾的代谢，包括饮食、球管平衡、儿茶酚胺类、甲状旁腺 素、血管紧张素D、盐皮质激素、抗利尿激素和前列腺素E2等。二，先天性钠/钾代谢异常本部分将重点介绍常见影响钠/钾代谢的先天性遗传病的分子发病机制和相关临床特 征。Bartter综
5、合征Bartier综合征(Barlier syndrome)是一组常染色体遗传性疾病，表 现为低钾、代谢性碱中毒、高醛固酮血症、高肾素血症、血压正常。病变累及的是皆脏髓 祥升支粗段(TAL)几种重要离子通道的基因，目前根据突变的基因不同，把Bartter综合征表17-14-肾脏钠转运相关遗传病疾病名称突变基因及异常蛋白病变位置病因临床特征血压正常或偏低Batter综合征I型NKCC2(SC72A7)TAL减少Na+K-2c 1共转运低血压、低血钾、代谢性城中毒Batter综合征U型ROMK (KCAVZ)TAL, CD减少顶膜对循环回小管腔同上Batter综合征血型CLC-KbTAL减少基底侧
6、膜氯离子外流低血钾、碱中毒、肾素过多Batter综合征IV型Barttin(BSZW)解祥升支，内耳减少基底侧膜氯离子外流同上，伴TT感音性耳竞Baiter综合征V型CaSRTAL抑制ROMK,减少顶膜K+循低钙血症，低血钾、代谢性环回小管管碱中毒Gitelnian综合征NCCT(SZT 3)DCT减少氯化钠共转运低血钾、代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙假性醛固酮然少症I型ENaC(SCMVL4、B、G)盐CCD减少阿米洛利敬感的钠转运低血压、高钾血症，伴/不伴皮质激素受体或降低对盐皮质激素的敏感代谢性酸中毒性高血压Liddle综合征P 或 YENaC(SCMWB.G) CCD增加细胞表面ENaC
7、的表达及高血压、低血钾、代谢性碱活性中毒、阿米洛利敏感假性醛固酮减少症11型WNK1 或 WNK4DCT.CCD增加氯化钠共转运及细胞旁高血压、高钾血症、代谢性(Gordon综合征)路而氯的通透性酸中毒、廛嗪类敢感表现盐皮质激素增多综合征lip-HSDzIX7T.CCD过度激活盐皮质激素受体高血压、低血钾、代谢性其他疾病 =trt.l.Li肾性糖尿病SGLT2( SLC5A2)PCT减少钠-葡萄糖耦联吸收肾糖阙值降低近端肾小管酸中毒NBCI(SZxC4C4)PCT减少基底侧膜NaHC。-耦联代谢性酸中毒、视觉异常、转运神经发育滞后分为 5 型(表 17-14-6-1) o本病需依赖基因检测来确
8、诊，临床上出现肾脏钾和氯的丢失、代谢性碱中毒，排除其 他低钾性疾病，还要排除假性Bartter综合征（常见原因：囊性纤维化、利尿剂过量、滥用 泻药、长期低氯饮食、氨基糖昔类药物肾毒性、干燥综合征等）。本病的治疗包括替代治疗和药物治疗。治疗的目的是纠 正低钾血症和碱中毒。目前最 有效的药物是前列腺素合成的抑制剂，如阿嗥美辛、阿司匹林、布洛芬等。治疗过程中还 需纠正低镁血症，才能改善低钾血症。（二） Gitelman综合征Gitelman综合征（Gilelman syn- drome）又称家族性低钾低 镁血症，曾被认为是Bartter综合征的一种，现认为是一种完全不同的病种，可表现为腕足 痉挛、感
9、觉异常、严重疲劳、软骨钙化症、心律失常等，血浆肾素活性、血浆醛固酮浓度 仅轻度升高，低镁血症和低尿钙可以区别于Bartter综合征。其发病机制是远曲小管（DCT） 廛嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运子NCC基因失功能型突变。5ZC/2A3基因变异的携带 者在普通人群有1%,估计患病率为25/100万，是最常见的遗传性肾小管疾病，但许多患 者临床无表现，成年后才被确诊。大部分Gitelman综合征患者需要终身补铁，但是血清镁离子浓度要纠正到正常非常困 难，因为大量补镁会导致腹泻。低钾的治疗包括醛固酮的拮抗剂，远端小管上皮钠通道 （ENaC）阻断剂如阿米洛利、氨苯蝶睫，联合补钾。（三） 假性醛固酮减少
10、症I型假性醛固酮减少症（pseudohypoaldosteronism, PHA）是少见的家族性遗传疾病，表 现为肾脏失盐、高钾血症和代谢性酸中毒，血肾索和醛固酮水平显著升高，皮质醇水平正 常。I型PHA有2种遗传形式：常染色体隐性遗传是ENaC基因突变，累及a、队丫三个亚 单位，伴Na*大量丢失，IC分泌减少；常染色体显性遗传或偶发是盐皮质激素受体 （mineralocorticoid receptor, MR）基因突变，导致MR数量减少，是一种少见的失盐综合 征，症状比隐性遗传轻。PHAI型多在新生儿期发病，可于生后数小时出现症状反复呕叶.、 腹泻，渴感减退或消失，生长发育迟缓为主要症状。
11、治疗予补充盐及降钾，隐性遗传者需 终身维持。（四）Liddle综合征Liddle综合征（Liddlesyndrome）是一种罕见的累及远端行单 位（远曲小管、皮质和髓质集合管）常染色体显性遗传病，其发病机制是ENaC的基因功 能亢进型突变导致膜通道增加并持久激活，钠重吸收增加随后钾排泄增强。长期的高容量 抑制醛固酮合成酶的活性，醛固酮水平降低，抑制皆素的活性。患者心脑血管风险明显增 加。治疗包括 限盐、应用阿米洛利或氨苯蝶睫直接抑制ENaCo因本病ENaC的活性与酷 固酮无关且不受其影响，因此醛固酮拮抗剂螺内酯治疗无效。（五） 假性醛固酮减少症II型（Gordon综合征）假性醛固酮减少症II型
12、（Gordon 综合征）是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为对廛嗪类利尿剂敏感的容量依赖性、低 肾素高血压、高钾血症和代谢性酸中毒。该病是由廛嗪类利尿剂敏感的NCCT功能增强所 致，糜嗪类利尿剂治疗有效。（六）表观盐皮质激素增多综合征表观盐皮质激素增多综合征（syndrome o 印parent mineralocorticoid excess, AME ）是一种罕见的常染色体隐性遗传的高血压遗传病, 伴有低血钾、低肾素及醛固酮水平，其发病是由lip-径化类固醇脱氢酶（UP-HSD2）的缺 陷所致，盐皮质激素受体过度激活，导致低肾素性高血压、低钾血症性碱中毒、低出生体 重、发育停滞或不全和肾脏钙沉着症等特征。治疗上，应限钠饮食及使用阿米洛利或氨苯 蝶睫等。（七）家族性肾性糖尿家族性肾性糖尿是由近端小管对葡萄糖重吸收功能减退引起 的先天性疾病，常见的病变蛋白为SGLT2,近端小管钠、葡萄糖的耦联重吸收减少，尿肾 糖阈降低。（八）近端肾小管酸中毒（S/_C4A4基因突变型）近端肾小管酸中毒的病因较多，既 有先天性因素，如碳酸酹酶缺乏，也可继发于维生素D缺乏症、多发性骨髓瘤等疾病。其 中5ZC4A4基因突变引起的Na+-HCO?耦联转运蛋白（NBCI）异常，造成NaHCO-重吸收 障碍，导致近端肾小管酸中毒。