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1、1 1 1主要内容结合临床实践，从最新指南看房颤相关性脑卒中患者的卒中预防房颤卒中二级预防刻不容缓新型口服抗凝药在房颤卒中二级预防中的应用第1页/共39页2 2 2房颤所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20%。卒中分类1.Song S,et al.Stroke Res Treat.2012;2012;735097.2.Kelley RE,Minagar A.South Med J.2003;96(4):343-93.Go AS.Am J Geriatr Cardiol.2005;14(2):56-61卒中缺血性卒中大动脉疾病小动脉疾病心源性房颤心力衰竭心肌梗死其他其他病因未明出血性卒中第2页/
2、共39页3 3 3心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一Albers GW,et al.Chest.2001 Jan;119(1 Suppl):300S-320S.2001年 CHEST 回顾85%的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%20%心源性卒中（CE）动脉粥样硬化性脑血管病20%其他非常见原因5%25%穿支动脉病型卒中隐源性卒中30%第3页/共39页4 4 4心源性卒中比例呈上升态势，临床需积极关注Carrera E,et al.Cerebrovasc Dis.2007;24(1):97-103.心源性卒中占缺血性卒中比例(%)1979-19871988-19951996
3、-20030.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%17.52%25.15%27.82%Lausanne卒中登记研究：25年住院卒中趋势分析第4页/共39页5 5 5我国每年由房颤导致的卒中患者约23.7万例1.Li Y,et al.Biomed Environ Sci.2013;26(9):709-7162.Arch Intern Med.1994 Jul 11;154(13):1449-57.3.Oldgren J,et al.Circulation.2014 Apr 15;129(15):1568-76.2010年人口普查数据显示：中国房颤患者约有5
4、26万之多既往研究数据表明：如未经抗凝治疗，每10万例房颤患者中每年将会发生4,500例卒中据此估算：如未经有效抗凝治疗，我国每年由房颤导致的卒中患者约为23.7万例526万房颤患者4500例/10万房颤患者发生卒中23.7万房颤相关性卒中患者第5页/共39页6 6 6卒中史是房颤患者卒中复发的高危因素1.Gage BF,et al.Circulation.2004;110(16):2287-2292;2.Friberg L,et al.Eur Heart J.2012;33(12):1500-1510;6卒中患者数(每100患者年)无既往脑梗死的房颤患者n=2014既往卒中/TIA的房颤患者
5、n=5660246810122.510.8各种缺血性卒中危险因素的危险比缺血性卒中任何血栓事件全身性栓塞未分类卒中TIA00.511.522.533.53.132.961.961.791.59第6页/共39页7 7 7卒中史也是房颤患者大出血和颅内出血的高危因素Friberg L,et al.Eur Heart J.2012 Jun;33(12):1500-107既往缺血性卒中 vs.无缺血性卒中风险增加（%）缺血性卒中复发卒中/TIA/全身性栓塞160170180190200210220213181风险增加（%）颅内出血大出血05101520252114HR3.132.8195%CI2.96
6、-3.322.68-2.95HR1.211.1495%CI1.02-1.441.04-1.24TIA：短暂性脑缺血发作第7页/共39页8 8 8主要内容结合临床实践，从最新指南看房颤相关性脑卒中患者的卒中预防房颤卒中二级预防刻不容缓新型口服抗凝药在房颤卒中二级预防中的应用第8页/共39页9 9 9病例介绍如何进一步进行诊疗？年龄52岁性别女疾病背景房颤，一年前发生脑卒中当前用药二甲双胍、培多普利、氢氯噻嗪、胺碘酮、阿司匹林合并疾病糖尿病、高血压CHA2DS2-VASc评分5分肌酐清除率77 ml/min辅助检查头颅CT、Holter、心超第9页/共39页10 10 10如何评估房颤患者的卒中复
7、发风险TIA或缺血性卒中患者卒中复发风险每年将近7-10%。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分每增加1分，卒中复发风险上升22%1.Walter N.Kernan,et al.Stroke.2014;45:2160-2236.2.January CT,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76.3、Ntaios G,et al.Neurology.2015 Mar 24;84(12):1213-9.危险因素CHADS2CHA2DS2-VASc慢性心衰/左心功能障碍(C)11高血压（H)11年龄75岁（A)12糖尿病（D)11卒中/TI
8、A/血栓栓塞史（S)22血管疾病(V)1年龄6574岁(A)1性别（女性）(Sc)1总分69推荐推荐级别证据水平采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险IB房颤患者的卒中复发率（/1000患者-年）（n=554）HR:1.22,95%CI:1.05-1.41,P=0.01HR:1.22,95%CI:1.07-1.38,P0.01HR：独立预测卒中复发的风险率第10页/共39页11 11 11全面评估，筛选房颤相关卒中的患者国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心.中华内科杂志.2014;53(8):665-672.急性缺血性卒中/新发TIA12导联心电图连续心电监护24h 或延长的H
9、olter心电监护心电检查有房颤证据确诊缺血性卒中/TIA合并房颤无房颤证据STAF及LADS评分STAF5分或LADS4分不考虑缺血性卒中/TIA合并房颤STAF5分或LADS4分2014年缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识2016新增第11页/共39页12 12 12对于大部分房颤患者，您最常使用的卒中二级预防方案是A.口服抗凝药物单药治疗B.抗血小板药物单药治疗C.双重抗血小板治疗D.抗凝+抗血小板药物联合？第12页/共39页13 13 13缺血性卒中亚型的发生率（%）安慰剂/无n=59阿司匹林/联合Rxn=128调整剂量华法林n=2501020304
10、05060SPAF III研究：房颤患者用药情况分析心源性非心源性未确定房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机制存在差异Hart RG,et al.Cerebrovasc Dis.2000 Jan-Feb;10(1):39-43.细胞因素为主(如血小板)血栓栓塞并发症心源性卒中其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死房颤动脉粥样硬化性血管病血浆因素为主(如凝血因子)*联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林P=0.02P=0.06第13页/共39页14 14 14阿司匹林预防房颤相关脑卒中的疗效有限Hart RG et al.Ann Intern Med.2007 Ju
11、n 19;146(12):857-67.研究，发表年抗血小板药物较安慰剂或对照组阿司匹林相关研究(n=7)AFASAK I,1989(2);1990(3)SPAF I,1991(5)EAFT,1993(8)ESPS II,1997(13)LASAF,1997(17)每天 隔天UK-TIA,1999(18)300 mg/天 1200 mg/天JAST,2006(26)100%50%0 -50%-100%相对危险降低(95%CI)抗血小板药物更优 安慰剂或对照组更优(RRR=19%,95%CI-1%35%)第14页/共39页15 15 15口服抗凝药*较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险达38%误差
12、范围=95%置信区间;RRR：相对风险降幅Shi XX.,et al.Int J Clin Exp Med.2015 Jun 15;8(6):8384-97.AFASAKIBAFTAACTIVE-WSPAF IiaPATAFSPAF IibAFASAK II所有研究华法林更优阿司匹林更优研究或亚组风险率（95%CI）风险率（95%CI）38%RRR*口服抗凝药：华法林0.010.11101000.32(0.12，0.90)0.49(0.29，0.84)0.580.770.800.861.130.62总体效应：P0.0001第15页/共39页16 16 16阿司匹林与口服抗凝药*相比，血栓栓塞事
13、件发生率升高，出血风险相当，Olesen JB,et al.Thromb Haemost.2011;106(4):739.风险率血栓事件出血事件00.20.40.60.811.21.41.61.8211VKAASAHR:0.98(95CI:0.93-1.04)HR:1.73(95CI:1.64-1.83)丹麦全国房颤注册临床试验132,372同期所有出院的非瓣膜病房颤患者CHADS2：2-6分*口服抗凝药：华法林第16页/共39页17 17 17真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率口服抗凝药：1.66/100患者年（范围：0-4.9）抗血小板治疗：4.45/100患者年（范围：2.0-10）未治
14、疗：4.45/100患者年 范围：0.25-5.9真实世界数据抗凝治疗方可降低房颤患者的缺血性卒中风险接受抗血小板治疗/未治疗的患者的大出血发生率（32项研究）与口服抗凝药相似“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高。Ogilvie IM,et al.Thromb Haemost.2011;106(1):34-44缺血性卒中发生率相当62.7%发生率第17页/共39页18 18 18事件发生率(%)主要有效性终点脑卒中8765432105.62.393.931.4ACTIVE W研究氯吡格雷+阿司匹林 n=3335华法林 n=3371P=0.
15、0003P=0.001口服抗凝药*较阿司匹林+氯吡格雷降低了房颤相关脑卒中风险达41%伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd+阿司匹林75-100 mg qd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。Connolly S,et al.Lancet.2006;367:1903-191230%41%*口服抗凝药：华法林第18页/共39页19 19 19总体出血发生率(%/年)氯吡格雷+阿司匹林 n=3335华法林 n=33712018161
16、412108642015.4513.21ACTIVE W研究P=0.001口服抗凝药*较阿司匹林+氯吡格雷降低了总体出血风险达17%伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd+阿司匹林75-100 mg qd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。Connolly S,et al.Lancet.2006;367:1903-191217%*口服抗凝药：华法林第19页/共39页20 20 20指南不推荐NVAF患者采用双抗治疗Kernan W
17、N,et al.Stroke.2014 Jul;45(7)2160-236.指南不推荐所有缺血性卒中或TIA患者进行双抗治疗，但对于临床明显冠状动脉疾病患者是可应用的，尤其是急性冠脉综合征或植入支架的患者(证据等级IIb;证据级别C).(新推荐)目前无明显证据表明双抗治疗较抗凝单疗可降低房颤患者卒中或心肌缺血风险，反而有确切证据表明其增加出血风险。因此，对于大部分卒中相关房颤患者，应避免在抗凝药物基础上联合使用阿司匹林。第20页/共39页21 21 21各大指南均建议房颤卒中患者应使用抗凝药物进行卒中二级预防1.Kernan WN,et al.Stroke.2014 Jul;45(7):216
18、0-2362.中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273 3.European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee;ESO Writing Committee.Cerebrovasc Dis.2008;25(5):457-507.2014年AHA/ASA 卒中二级预防指南 1 对于伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者，维生素K拮抗剂(VKA)、阿哌沙班和达比加群均可用于预防卒中复发(I类，A-B级)2014年中国卒中二级预防指南 2对于合并房颤(包括阵发性)的缺血性卒中和TI
19、A患者，推荐使用口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件(I 类，A级)，选择何种药物应考虑个体化因素。2008年ESO缺血性卒中指南 3建议在伴有房颤的缺血性卒中后应用口服抗凝药物(I类，A级)AHA：美国心脏协会；ASA：美国卒中协会ESO：欧洲卒中组织第21页/共39页22 22 22A.7天B.14天C.1个月D.3个月对于大多数NVAF患者，启动口服抗凝药物的最佳治疗时机？第22页/共39页23 23 23指南推荐的启动口服抗凝药物治疗的时机Kernan WN,et al.Stroke.2014 Jul;45(7)2160-236.大部分卒中或TIA的房颤患者在出现神经症状14天后启动口
20、服抗凝药物治疗是合理的(证据等级IIa;证据级别B).(新推荐)存在高风险出血时(如大面积梗死、出血性转化的早期影像、未控制的高血压或出血倾向)，延迟启动口服抗凝药物治疗超过14天是合理的(证据等级IIa;证据级别B).(新推荐)第23页/共39页24 24 24华法林新型口服抗凝药物对于NVAF患者，您最常处方的口服抗凝药物？第24页/共39页25 25 25药物-食物相互作用药物-药物相互作用缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄的治疗窗(INR 范围2.03.0)需要常规抗凝监测频繁的剂量调整华法林局限性传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用第25页/共39页26 26
21、 26百分比(%)卒中后3个月卒中后12个月010203040506070131064622328华法林抗血小板无抗栓中国多中心(62家医院)前瞻性的注册研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明确的房颤病史，在这些合并房颤的卒中患者中，抗凝药的总体使用率仅为20%。在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10%。中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为10%左右Gao Q,et al.Int J Stroke.2013 Apr;8(3):150-4.第26页/共39页27 27 27房颤卒中二级预防更应关注获益和风险的平衡Circu
22、lation.2013;127:1916-26.Charidimou A,et al.Front Neurol.2012 Sep 19;3:133.eCollection 2012.出血未来缺血性卒中风险 vs 获益评估个体化抗栓治疗策略选择治疗药物：安全-有效？第27页/共39页28 28 28所有卒中和全身性栓塞新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险Gomez-Outes A,et al.Thrombosis.2013;640723.卒中亚组新型抗凝药华法林权重风险比M-H,随机效应95%CI风险比M-H,随机效应95%CI事件总患者数事件总患者数既往卒中/TIA1.RE-LY10
23、624286511952.7%0.800.59,1.082.ROCKET-AF179375418737146.2%0.950.78,1.163.ARISTOTLE3716949817422.8%0.770.57,1.03小计(95%CI)7876665111.8%0.870.75,1.00总事件数358350异质性2=0.002=1.68，df=2(P=0.43)I2=0%总体效应检验Z=1.95(P=0.05)亚组差异检验P=0.34;I2=0%第28页/共39页29 29 29卒中亚组新型抗凝药华法林权重风险比M-H,随机效应95%CI风险比M-H,随机效应95%CI事件总患者数事件总患者
24、数既往卒中/TIA1.RE-LY16724289711954.0%0.850.67,1.082.ROCKET-AF178375418337144.5%0.960.79,1.183.ARISTOTLE77169410617423.4%0.750.56,0.99Subtotal(95%CI)7876665111.9%0.870.76,1.00总事件数422386异质性2=0.002=2.10，df=2(P=0.35)I2=5%总体效应检验Z=1.93(P=0.05)亚组差异检验P=0.99;I2=0%既往卒中/TIA1.RE-LY1924283011955.5%0.310.18,0.552.ROC
25、KET-AF3437544637147.6%0.730.47,1.143.ARISTOTLE1516944117425.3%0.380.21,0.68Subtotal(95%CI)7876665118.3%0.450.26,0.78总事件数68117异质性2=0.162=6.36，df=2(P=0.04)I2=69%总体效应检验Z=2.84(P=0.004)亚组差异检验P=0.96;I2=0%新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险Gomez-Outes A,et al.Thrombosis.2013;640723.大出血颅内出血第29页/共39页30 30 30主要内容结合临床实践，从
26、最新指南看房颤相关性脑卒中患者的卒中预防房颤卒中二级预防刻不容缓新型口服抗凝药在房颤卒中二级预防中的应用第30页/共39页31 31 31新型抗凝药，克服了华法林固有局限Sinnaeve PR,et al.J Intern Med.2012 Jan;271(1):15-24.Boehringer Ingelheim.Pradaxa:summary of product characteristics 华法林达比加群稳定可预测的抗凝效果无需抗凝监测无需频繁调整剂量不受治疗窗限制起效迅速不经CYP450酶，药物相互作用少无药物-食物相互作用第31页/共39页32 32 32与控制良好的华法林相比，
27、新型抗凝药显著降低缺血性卒中的NOAC*Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:113951.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:18756Connolly SJ et al.N Engl J Med.2014;371(15):1464-1465Patel MR et al.N Engl J Med 2011;365(10):88391Granger CB.N Engl J Med 2011;365(11):9819.Giugliano RP,et al.N Engl J Med.2013;369(22):20
28、93-10424%P=0.03(Sup)达比加群 150mg BIDRE-LY 6%P=0.58利伐沙班 20 mg QDROCKET-AF8%P=0.42阿哌沙班 5 mg BIDARISTOTLE 60 mg 30 mg NS 41%P=0.97 P0.001依度沙班 60/30mg QDENGAGE-AFNOAC：新型口服抗凝药物*数据来源：RE-LY研究，意向性治疗人群，达比加群150mg BID与华法林相比的缺血性卒中风险第32页/共39页33 33 33卒中和系统性栓塞的发生率(%/年)华法林达比加群酯110mg BID达比加群150mg BID01232.782.322.07华法
29、林达比加群酯110mg BID达比加群150mg BID与控制良好的华法林相比，新型抗凝药卒中或全身性栓塞发生风险与华法林类似达比加群110 mg和150 mg预防卒中和系统性栓塞的疗效与既往卒中和TIA之间无显著交互作用(交互P值分别为0.62和0.34)，提示在这类患者中，110mg达比加群不劣于华法林，150mg 达比加群优于发华林Diener HC,et al.Lancet Neurol.2010 Dec;9(12)1157-63.事件数/患者数 65/1195 55/1195 51/1233 卒中亚组第33页/共39页34 34 34与控制良好的华法林相比，新型抗凝药大出血发生风险与
30、华法林类似大出血的发生率(%/年)华法林达比加群酯110mg BID达比加群150mg BID0123454.152.744.15华法林达比加群酯110mg BID达比加群150mg BIDDiener HC,et al.Lancet Neurol.2010 Dec;9(12)1157-63.事件数/患者数 97/1195 65/1195 102/1233 卒中亚组第34页/共39页35 35 35与控制良好的华法林相比，新型抗凝药显著降低颅内出血的发生率颅内出血的发生率(%/年)华法林达比加群酯110mg BID达比加群150mg BID0121.280.250.53华法林达比加群酯110m
31、g BID达比加群150mg BIDDiener HC,et al.Lancet Neurol.2010 Dec;9(12)1157-63.RR 0.20(0.08-0.47)RRR80%RR 0.41(0.21-0.79)RRR59%事件数/患者数 30/1195 6/1195 13/1233 卒中亚组第35页/共39页36 36 36出血性卒中卒中/全身性栓塞缺血性卒中胃肠道出血大出血RE-LY ROCKET-AF达比加群150mg BID（n=2782例)利伐沙班20mg/15mg QD（n=932例)55%HR=0.45(95%CI 0.28-0.72)新型抗凝药在亚洲房颤患者中具有显
32、著的疗效和安全性N/A：数据未获得或未发表Hori M,et al.Stroke.2013 Jul;44(7):1891-6.Wong KS,et al.Stroke.2014 Jun;45(6):1739-47.45%HR=0.55(95%CI 0.32-0.95)78%HR=0.22(95%CI 0.06-0.77)43%HR=0.57（95%CI 0.38-0.84）31%HR=0.69,(95%CI 0.37-1.27)相当24%HR=0.76(95%CI 0.42-1.37)7%HR=0.93(95%CI 0.48-1.84)61%HR=0.39(95%CI 0.12-1.26)N/A37%HR=0.63(95%CI 0.37-1.09)第36页/共39页37 37 37总结房颤相关卒中患者需要抗凝治疗以预防卒中再发华法令用于卒中一级和二级预防同样有效，但因其固有局限而限制了其临床应用对于亚洲患者，新型抗凝药具有较好的疗效和安全性，可替代华法令，应用于卒中的一级和二级预防第37页/共39页谢谢！第38页/共39页