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1、2023慢性血栓栓塞性肺疾病与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（全文）摘要:广义的慢性血栓栓塞，的市疾病患者静息状态下可伴有肺动脉高压即 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH ）或不伴有肺动脉高压即狭义的慢 性血栓栓塞的市疾病（CTEPD ）,但后者存在运动性肺动脉高压。CTEPD 和CTEPH的共同特征是慢性纤维机化血栓阻塞肺动脉。2021年欧洲呼吸 病学会（ERS ）关于CTEPH声明首次统一了 CTEPD的概念,2022年欧 洲心脏病协会（ESC ）联合ERS发布的肺动脉高压指南首次引入了 CTEPD 的概念，并将CTEPD和CTEPH归为第四类肺动脉高压。CTEPD和CTEPH 是急性肺血栓栓
2、塞症严重的远期并发症，可并发肺微小动脉血管重塑和进 行性右心功能衰竭导致死亡，早期识别和规范诊治可改善预后。关键词：肺血栓栓塞症；慢性血栓栓塞性肺疾病；慢性血栓栓塞性肺动脉 高压慢性血栓栓塞性肺疾病（CTEPD ）是急性肺血栓栓塞症经过规范抗凝至少 3个月后，部分血栓不能完全溶解，在肺动脉残存和机化，静息状态下可 伴或不伴肺动脉高国PH I CTEPD和慢性血栓栓塞性fl市动脉高风CTEPH ） 具有相似的纤维机化血栓阻塞性肺动脉损伤，共同归于第四类PH1e目 前对于CTEPH的诊断和治疗基本达成共识,需要进一步规范诊治和强化 中心建设。然而,对于CTEPD的运动右心导管检查和诊断以及最佳治疗
3、 方案尚需要探索，其预后及其发展为CTEPH的机制目前尚不明确。本文 并存疾病以及无静息PH患者运动受限的主要原因。因此，2022年 ESC/ERS发布PH指南，推荐CTEPD运动右心导管血流动力学诊断标准 为静息与运动后mPAP/CO斜率3 mmHg/ ( L min ),且PAWP/CO斜 率2 mmHg/ ( L min 3.2.4 肺V/Q扫描肺V/Q扫描检查仍然是最有效的筛查手段。肺V/Q 扫描诊断CTEPD或CTEPH具有高灵敏度(96%97% )和特异度(90%95% ) 14。2022年ESC/ERS发布的PH指南推荐：对疑似或 新诊断的PH患者进行肺V/Q平面扫描或单光子发射
4、计算机断层扫描(SPECT ), CTEPD和CTEPH特征性表现出与通气不匹配的灌注缺损。 SPECT优于平面成像，是首选方法。如果没有肺实质疾病,正常肺灌注扫 描即可排除CTEPD或CTEPH ,其阴性预测值大于98%。3.2.5 高质量CTPA 高质量CTPA适合于诊断近端CTEPD或CTEPH , 如肺动脉偏心性贴壁充盈缺损、突然变细和截断、慢性完全闭塞和囊状缺 损、内膜不规则、血管内网带、环状狭窄、狭窄后扩张和血管迂曲，甚至 支气管动脉扩张、右心森巴大和室间隔变平等，而远端病变可能会被漏诊, 即CTPA阴性不能完全排除CTEPD和CTEPH15e Capone等16通过 CTEPD和
5、CTEPH患者的影像学研究发现,二者肺血管阻塞程度相似，但 CTEPD患者碘图上的灌注缺损较小，马赛克特征、PH征象低于CTEPH , 提示CTEPD可能由于不存在外周微血管疾病而不存在静息PHO右心导管和肺血管造影 右心导管是CTEPD和CTEPH血流动力 学诊断的金标准，选择性肺血管造影是CTEPD和CTEPH影像学诊断以及 评估介入和手术治疗方案的金标准。4、CTEPD与CTEPH的治疗抗凝治疗是CTEPD和CTEPH的基本治疗，CTEPH患者需要终生使用治 疗剂量抗凝，CTEPD建议长期个体化抗凝治疗。在此基础上，在CTEPD 或CTEPH专业中心，采取多学科团队方式，根据病变的部位和
6、特征，联 合PEA、BPA和PH靶向药物的多模态治疗方法，给予患者精准评估和治 疗。需要指出的是，2022年ESC/ERS发布的PH指南建议对部分有症状 的CTEPD患者，也可考虑行PEA或BPA治疗（推荐等级：Da ;证据水 平：J5结语CTEPD和CTEPH从基础到临床,从筛查到诊断，从评估到治疗等诸多方 面均取得了飞跃式进展，特别是专业中心的多学科、多模态治疗策略的规 范临床实践，必将进一步推动CTEPD和CTEPH的促、防、诊、控、治、 康的全方位管理，改善疾病预后。参考文献（略）将对CTEPD和CTEPH诊治和管理的热点问题进行梳理。1、 CTEPD与CTEPH的定义急性a市血栓栓塞
7、症规范抗凝后,大部分患者（约75%）血栓可完全吸收, 仍有部分患者（约25% ）血栓不能完全溶解，在肺动脉残留和机化，可伴 或不伴静息PH。检索目前相关疾病名称，肺动脉血栓残留不伴有静息PH 者包括慢性肺血栓栓塞症（CPE 1慢性血栓栓塞性疾病（CTED CTEPD 和慢性血栓栓塞性肺血管疾病（CTEPVD ）等半有静息PH者称之为 CTEPHe2021年欧洲呼吸病学会（ERS ）关于CTEPH声明首次统一 CTEPD的概 念并达成共识：急的市血栓栓塞症至少有效抗凝治疗3个月，对于有症状 的患者，如果核素肺通气/灌注V/Q旧描呈现与通气不匹配的灌注缺损, 或者CT肺动脉造影（CTPA X核磁共
8、振肺动脉造影（MRPA 1常规传统 的肺动脉造影（PAA ）显示纤维机化血栓的特征性影像表现，建议统一使 用通用术语一一CTEPD2O从广义的角度，CTEPD可伴或不伴静息PH ,二者均可从相同的治疗中获 益，包括终身或长期抗凝基础上联合肺动脉内膜剥脱术（PEA ）和球囊肺 动脉成形术BPA以及口服PH靶向药物即广义的CTEPD包括CTEPH ; 从狭义的角度，CTEPD特指不伴静息PH （本文采用），而CTEPH特指伴有静息PHO应该指出的是，CTEPD患者通常伴有运动PH ,可以通过运动右心导管检 测以明确。2022年欧洲心脏病协会（ESC ）联合ERS发布的PH指南也 引入CTEPD的概
9、念在静息状态下有或无PH的患者表现出相似的症状、 肺灌注缺损和纤维机化性血栓阻塞肺动脉，即急性市血栓栓塞症后经过至 少3个月规范有效抗凝后仍有临床症状，并存在肺V/Q扫描不匹配以及 CTPA、MRPA或PAA显示纤维机化血栓等特征口2、CTEPD与CTEPH的血流动力学特征正常人静息右心导管测量平均肺动脉压力（mPAP ）约（143 ） mmHg （1 mmHg=0.133 kPa ）;通常小于20 mmHg , 1973年世界卫生组织在日内瓦举行第一届世界肺动脉高压研讨会（WSPH ）,发布了第一个PH 的血流动力学诊断标准为mPAP25 mmHg。追溯该标准建立的过程发现，鉴于当时的医疗水
10、平，并没有对不同mPAP 范围相关的不良临床和病理生理变化进行规范统计学分析。对于mPAP介 于2025 mmHg者，尽管其高于正常肺动脉压力，但仍未达到日内瓦 WSPH的PH血流动力学诊断标准，即所谓的灰色地带，习惯地称之为 PH前期或临界PH。2014年奥地利学者对32例临界PH患者观察研 究发现，与mPAP20 mmHg且肺动脉 楔压（PAWP ） 2 WU ; CTEPD血流动力学诊断标 准为：静息右心导管检查mPAP3 mmHg/（ L min）, 印市动脉楔压与心输出量（PAWP/CO ）斜率2 mmHg/（ L-min ） 1o3、CTEPD与CTEPH的早期识别和诊断CTEPD
11、与CTEPH临床表现不特异，活动后气短是其最常见的症状，常误 诊为急性肺血栓栓塞症；CTEPH体征如肺动脉瓣第二心音（P2 ）亢进、 下肢水肿等与特发性PH相似，缺乏特异性;与上述2种疾病不同（TEPH 大咯血多见，可能与其支气管动脉代偿性扩张迂曲有关。由于CTEPD和 CTEPH患者的症状隐匿，常常导致漏诊和误诊，患者从出现症状到明确诊 断的平均时间高达1424个月，导致预后不良，因此，早期识别和诊断 CTEPD和CTEPH至关重要。2022年ESC和ERS发布的PH指南推荐 CTEPD和CTEPH的诊断流程见图1。疑诊PH PE随访疑诊CTEPD或CTEPH超声心动图提示中或高度PH可能一
12、灌注成像异常（CTPA或V/Q或SPECIE DECT或MIU）-否运动试验（CPET ,运动 负荷超声心动图）异常,提示CTEPDCTEPH/PH 中心 wCTEPD :慢性血栓栓塞性M疾病；CTEPH :慢性血栓栓塞曲市动脉高 压；PE :肺血栓栓塞症;PH :肺动脉高压；CTPA : CT肺动脉血管造影； V/Q核素肺通气/灌注扫描5PECT单光子发射计算机断层扫描；DECT : 双能CT ; MRI :磁共振成像；DSA :数字减影血管造影；RHC :右心导 管检查；CPET:心肺运动试验图1慢性血栓栓塞性肺疾病和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断流程图3.1 基于临床特征从急性市血栓栓塞
13、症中识别CTEPD和CTEPH 由于CTEPD和 CTEPH临床表现隐匿多数患者的首次临床症状与急性肺血栓栓塞症相似, 经常被误诊为急性肺血栓栓塞症。因此，重视急的市血栓栓塞症患者中潜 在隐匿的CTEPD或CTEPH非常重要，包括：（1 ）既往静脉血栓栓塞症（VTE ）病史；（2 ）诊断急性肺血栓栓塞症时首发症状至确诊的时间长度 大于24周；（3）基础疾病和（或）诱发因素：易栓症（如抗磷脂抗体 综合征和凝血因子皿水平升高N恶性肿瘤病史、炎症性肠病、骨髓增殖 性疾病、慢性骨髓炎、甲状腺功能减退症（需要甲状腺素治疗1非。型 血、脾切除术后、静脉置管或起搏器慢性感染、心室心房分流等；（4） 影像学（
14、包括心脏超声）提示肺动脉血栓负荷面积大或右心室功能不全或 肺动脉和（或）下腔静脉直径增宽或慢性纤维机化血栓栓塞征象。研究表明，血管内网带、锥形肺动脉、肺动脉狭窄或扩张、支气管动脉扩 张、右心量巴大和室间隔变平是急性肺血栓栓塞症CTPA检查发现CTEPH 的独立放射学预测因子影像医师精准评判高质量CTPA指数可使CTEPH 诊断灵敏度达72%特异度达94%。早期及时发现隐匿CTEPD或CTEPH 基础上的急性血栓栓塞症非常重要，将指导临床治疗和管理策略。3.1.1 从肺血栓栓塞症复发中诊断CTEPD和CTEPH首次VTE事件后, 1、2和5年VTE累计复发率分别为4.5%、7.3%和13.9%
15、,每年因VTE 复发而导致的病死率为3.6%5.1% ,其中急性肺血栓栓塞症规范抗凝治 疗后肺V/Q扫描评估发现残余肺动脉阻塞是肺血栓栓塞复发的独立预测 因子，与血栓完全吸收患者相比肺血栓栓塞复发风险增加2倍。因此， 临床诊断肺血栓栓塞症复发时，应高度重视与首次影像学的对比，以便早 期发现，避免漏诊CTEPD或CTEPH。3.1.2 规范肺血栓栓塞症随访 急的市血栓栓塞症规范抗凝至少3个月， 40%50%的患者持续或新发呼吸困难，伴有生活质量和运动耐受性下降, 而不能用其他疾病解释，目前将上述症候群统称为肺血栓栓塞后综合征8。 肺血栓栓塞后综合征包括CTEPD、CTEPH、肺血栓栓塞后心血管功
16、能障 碍和肺血栓栓塞后精神神经功能障碍。2022年德国FOCUS注册登记研究 的随访结果发现,PTE后2年CTEPH累积发病率为2.3% 1.2%4.4% ）; 肺血栓栓塞后功能障碍占16.0% ,其再住院率、复发率和病死率均较高， 发展为CTEPH的16例患者中15例存在肺血栓栓塞后功能障碍9。Korkmaz等10研究表明，首次急曲市血栓栓塞症规范抗凝治疗后3、6 和12个月分别有48%、27.4%和18.2%的患者CTPA证实肺动脉内残留 慢性血栓，残留机化的血栓可以与肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞等相互作 用引起肺血管阻力增加从而发展成为CTEPH。与急性肺血栓栓塞症不同， CTEPD或CT
17、EPH患者的机械性阻塞程度与血流动力学间无线性相关关系； 临床实践表明，部分CTEPD患者长期抗凝治疗可维持病情稳定，而另外 一些患者则病情迅速恶化,目前尚无证据表明无静息PH的CTEPD患者 是CTEPH的早期阶段；高达30%的CTEPH患者缺乏VTE病史，血栓溶 解不良的原因尚不清楚11。总之，急性肺血栓栓塞症后持续肺动脉灌注缺损比较常见，可以从完全无 临床症状到已经发展至CTEPD或CTEPH ,对于临床症状可归因于肺动脉 内残留血栓形成的患者均可以诊断CTEPD ,可伴或不伴静息PH。重视PTE 规范诊治和随访，在无症状且有特定危险因素的患者建议36个月随访期 间筛查心脏超声以便早期识
18、别CTEPD或CTEPH ;对有症状的患者建议早 期进行B型钠尿肽（BNP 1心脏超声、肺功能、6 min步行距离和心肺 运动试验（CPET ）等筛查，有利于早期发现CTEPD和CTEPH。3.2 基于辅助检查心脏超声对于肺血栓栓塞症随访、不明原因呼吸困难、具有 CTEPH危险因素的患者，超声心动图是疑似CTEPD或CTEPH首选的一 线筛查方法。具体见本期慢性血栓栓塞性肺动脉高压的超声功能评价 一文。322 CPET近期研究表明，CPET不仅可用于评估CTEPD或CTEPH 患者的预后，还可用于鉴别疑诊肺血管疾病患者的呼吸困难。部分CPET 诊断参数反映了 CTEPD或CTEPH患者的低效率
19、通气:包括二氧化碳通气 当量（VE/C02 ）升高、呼气末二氧化碳分压（PET-C02 ）降低、肺泡 动脉血氧分压差降低、动脉-潮气末二氧化碳分压差增加，简称为4-PCPET 评分。4-P-CPET评分可用于有临床症状、无或仅有轻度PH、影像学支持 CTEPD 或 CTEPH 患者的鉴别诊断口 2o CTEPD 和 CTEPH 中 4-P-CPET 评分的诊断灵敏度为83.3% ,特异度为92.2%13o CPET有助于CTEPD 或CTEPH的早期识别，以及确定并存疾病和无静息PH的患者运动受限 的主要原因。3.2.3 运动右心导管 由于CTEPD的早期症状常在运动时出现，所以静 息时（包括右心导管）检测指标可能缺乏敏感性，运动右心导管则有助于 早期发现。2021年ERS有关CTEPH声明指出运动PH诊断标准中的总肺 血管阻力（TPVR二mPAP/CO不完全等同于PVR，且忽略了运动时PAWP 的变化。然而，运动右心导管有助于CTEPD或CTEPH的早期识别和确定