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1、NK细胞的定义细胞的定义一类无T和B细胞特征性标志的淋巴细胞，胞浆内有许多嗜天青颗粒，故称大颗粒淋巴细胞第1页/共15页NK细胞的一般特性细胞的一般特性属杀伤细胞n直接杀伤，也可通过ADCC效应杀伤靶细胞杀伤机制与CTL相似杀伤特点：非特异性、无MHC限制性第2页/共15页NK细胞的来源及分化由骨髓干细胞分化发育而来外周血中，占淋巴细胞总数的5-7%无抗原识别受体第3页/共15页光镜下NK细胞的形态第4页/共15页 一、一、NK细胞的识别机制细胞的识别机制 （一）杀伤细胞活化受体（一）杀伤细胞活化受体（KARKAR）KARKAR识别靶细胞糖类等配体（有人研究识别靶细胞糖类等配体（有人研究KAR
2、KAR的的配体多达配体多达260260余种）余种）启动启动活化活化信号信号。1.MHC1.MHC型活化受体型活化受体 为为KIR2DS和和KIR3DS，胞浆区短，缺乏胞浆区短，缺乏ITIM基序，但其跨膜区所含的带基序，但其跨膜区所含的带正电的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬正电的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的膜受体氨酸的膜受体DAP12（DNAX-associated protein of 12 kd）结合。由于）结合。由于DAP12含有一个含有一个ITAM基序，基序，因此可借助因此可借助DAP12传递活化性信号，表现为杀伤活传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。化效应。第5
3、页/共15页 2.2.非非MHCMHC型活化受体型活化受体 （1 1）NKG2DNKG2D：NKG2D NKG2D 为为NKG2 NKG2 家族成员，家族成员，但与该家族中其他成员（但与该家族中其他成员（NKG2ANKG2A、B B、C C、E E 和和F F）的同源性较低，也不与）的同源性较低，也不与CD94 CD94 结合。结合。配体是配体是MHC-MHC-类链相关的类链相关的A/B A/B 分子（分子（MHC MHC class chain-related molecules A/Bclass chain-related molecules A/B，MIC A/BMIC A/B）。）。M
4、ICA MICA 和和MICB MICB 主要表达肿瘤细胞主要表达肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。表面，而在正常组织细胞表面缺失。第6页/共15页 （2 2）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒血）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒血凝素。凝素。1 1）NKp46 NKp46 和和NKp30NKp30：NKp46 NKp46 和和NKp30 NKp30 表表达于所有达于所有NK NK 细胞（包括成熟、未成熟、静止和细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化活化NK NK 细胞）表面。细胞）表面。2 2）NKp44NKp44：NKp44 NKp44 表达于活化表达于活化NK NK 细胞表细胞表面，是活
5、化面，是活化NK NK 细胞的特异性标志，其胞外区只细胞的特异性标志，其胞外区只有一个有一个V V 型结构域。型结构域。NKp44 NKp44 胞浆区不含胞浆区不含ITAM ITAM 基基序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM ITAM 基序基序的的DAP12DAP12同源二聚体非共价结合，而获得转导活同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能化信号的功能。第7页/共15页 （二）杀伤细胞抑制受体（二）杀伤细胞抑制受体（KIRKIR）人类人类KIRKIR编码基因位于第编码基因位
6、于第1919号染色体发现号染色体发现9 9个个KIR KIR 功能功能基因基因，包括，包括KIR2DLKIR2DL1 14 4，KIR2DL5AKIR2DL5A，KIR2DL5BKIR2DL5B，KIR3DL1KIR3DL13 3。KIR2DL和和KIR3DL胞浆区长，含有胞浆区长，含有ITIM基序，传递抑制基序，传递抑制性信号，使性信号，使NK细胞处于不活化状态，无杀伤效细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为应，其配体为MHC I类分子。类分子。1.KIR2DL 1.KIR2DL（P58P58分子）分子）可分为可分为CD158aCD158a和和CD158bCD158b，胞膜外区含有胞膜外区
7、含有2个免疫球蛋白样结构个免疫球蛋白样结构域，域，配体为（识别）配体为（识别）HLA-CHLA-C基因位点编码产物。基因位点编码产物。2.KIR3DL 2.KIR3DL（P70P70分子）分子）胞膜外区含有胞膜外区含有2个个免疫球蛋白样结构域，免疫球蛋白样结构域，识别（配体）识别（配体）HLAIHLAI类分类分子（子（B B）。）。第8页/共15页 （三）杀伤细胞凝集素样受体（三）杀伤细胞凝集素样受体 杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（killer killer lectin-like receptorslectin-like receptors，KLRKLR）编码）编码CD94CD
8、94分子分子的基因位于人第的基因位于人第1212号染色体，据有双重作用。号染色体，据有双重作用。1.CD94-NKG2A1.CD94-NKG2A（或（或B B）：是一种异二聚）：是一种异二聚体分子体分子 ，配体是配体是HLA-EHLA-E分子，产生抑制性信号。分子，产生抑制性信号。2.2.CD94-NKG2CCD94-NKG2C（或（或E E或或F F），），配体也是配体也是HLA-EHLA-E分子，则产生活化性信号。分子，则产生活化性信号。第9页/共15页 （四）通过（四）通过 Fc受体识别抗体结合的靶细胞受体识别抗体结合的靶细胞 NK细胞表面表达细胞表面表达IgG1和和IgG3的低亲和力的
9、低亲和力受体受体FcRIII（CD16），可与抗体），可与抗体Fc段结合，段结合，介导介导NK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgG抗体作为中间桥梁，定向介导抗体作为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞对靶细胞的杀伤作用，称为细胞的杀伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC），），从而杀伤与从而杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。第10页/共15页第11页/共15页NK细胞的临床
10、应用细胞的临床应用NK NK 细胞与异基因造血干细胞移植细胞与异基因造血干细胞移植 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原(HLA)类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细胞移植中，当 KIR 识别的 HLA 配体缺失时 NK 细胞的同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞 KIR 分子与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。第12页/共15页NKNK细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用NKNK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T
11、T淋巴细胞不同，NK NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为NKNK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。第13页/共15页小结小结目前有关目前有关 NK NK 细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获得重大突破得重大突破,通过活化通过活化 KAR KAR 或抑制或抑制 KIR KIR 在理论上均可增强在理论上均可增强 NKNK细胞的杀伤活性。临床移植前选择细胞的杀伤活性。临床移植前选择 KIR KIR 独特性不相容供者独特性不相容供者,利用利用异源反应性异源反应性 NKNK细胞预处理细胞预处理,研发用于临床治疗的研发用于临床治疗的 NK NK 细胞抑制细胞抑制性受体阻滞剂性受体阻滞剂,针对针对KAR KAR 增强增强 NKNK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性,将会在将会在 NKNK细细胞的生物治疗方面提供新的思路。胞的生物治疗方面提供新的思路。第14页/共15页感谢您的观看！第15页/共15页