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1、糖尿病（diabetes mellitus，DM）定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱)的一种全身性疾病。主要特点：1.持续的高血糖状态 2.尿糖阳性 3.糖耐量减低第1页/共25页糖尿病（diabetes mellitus，DM）分型：I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大部分过重或肥胖。妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病
2、而现在合并妊娠者不包括在内。第2页/共25页一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常见的有下列几组：1.皮肤感染 2.结核 3.泌尿系感染 4.胆囊、胆管炎、胆石症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。慢性并发症的主要表现：糖尿病视网膜病变 糖尿病性肾病 糖尿病神经病变危害：第3页/共25页 I 型糖尿病的治疗 外源补充胰岛素 辅助降糖药物 胰岛移植和干细胞技术 基因疗法第4页/共25页II型糖尿病的治疗BAD一.阻碍葡萄糖吸收药物三.促胰岛素分泌剂及细胞保护剂五.其他类二.胰岛素及其类似物CE四.胰岛素增敏剂第5页/共25页1.1.胰胰淀粉样多肽类似物淀
3、粉样多肽类似物2 2.-.-葡萄糖苷酶酶抑制剂葡萄糖苷酶酶抑制剂3 3.双双胍类胍类 一一.阻碍阻碍葡萄糖吸收药物葡萄糖吸收药物第6页/共25页迷走神经迷走神经信号转导胰淀粉样多肽类似物：醋酸普兰林肽大脑神经元细胞膜上胰淀素受体下丘脑摄食中枢产生饱食感脑干后部迷走神经丛胃延缓胃排空胰腺抑制胰高血糖素分泌降低血糖1.1胰淀粉样多肽类似物的作用第7页/共25页1.2-1.2-1.2-1.2-葡萄糖苷酶酶抑制剂葡萄糖苷酶酶抑制剂葡萄糖苷酶酶抑制剂葡萄糖苷酶酶抑制剂Glu小肠血糖-葡萄糖苷酶酶抑制剂：葡萄糖苷酶酶抑制剂：抑制小肠上段抑制小肠上段-葡萄糖苷酶，减葡萄糖苷酶，减少和延缓碳水化合物的吸收。少
4、和延缓碳水化合物的吸收。常用常用药物：阿卡波糖，米格列醇药物：阿卡波糖，米格列醇第8页/共25页双胍类双胍类：以以二二甲甲双双胍胍为为代代表表，苯苯乙双胍等乙双胍等组织细胞组织细胞（肌肉等）（肌肉等）促促进进对对葡葡萄萄糖糖的利用的利用血血糖糖降低降低肝脏肝脏抑制抑制肝糖原异生肝糖原异生降低肝糖输出降低肝糖输出肠壁细胞肠壁细胞抑抑制制减少葡萄糖摄入减少葡萄糖摄入1.3 1.3 双胍类双胍类第9页/共25页二.胰岛素及其类似物胰岛素亚单位（胞外）结合自身磷酸化亚单位（跨膜蛋白）酪氨酸蛋白激酶其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应引起降低血糖胰岛素受体第10页/共25页三.促胰岛素分泌剂及细胞保护剂3
5、.1 3.1 促胰岛素分泌剂：促胰岛素分泌剂：DPP-IVDPP-IV抑制剂，抑制剂，GLP-1GLP-1受体受体激动剂磺酰脲类，氯茴激动剂磺酰脲类，氯茴苯酸类苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（葡萄糖激酶激动剂（GKA)GKA)，G G蛋白偶联受蛋白偶联受体体40(GRP40)40(GRP40)激动剂激动剂，G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体119119激动剂激动剂3.2 3.2 细胞保护剂细胞保护剂第11页/共25页磺酰脲类:格列本脲，格列齐特等氯茴苯酸类：瑞格列奈，那格列奈等斯里兰卡肉桂碱受体激活Ca2+通道激活激活Ca2+Ca2+促进转录胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收缩素受体、
6、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似GLP-1、GIP二肽基肽酶IV（DDP-IV)降解DPP-IV抑制剂:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等GLP-1受体激动剂：他司鲁泰，阿必鲁泰（均处于三期临床阶段）第12页/共25页AR-231453G蛋白偶联受体119激动剂GPR119A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体激动（西他列汀）二肽基 肽-4（DPP-IV）抑制剂与其偶联的G蛋白的亚基和、亚基解离分别介导不同信号通路一系列级联反应刺激胰岛素基因转录胰岛素分泌促进内源性激动剂GLP-1抑制迅速降解DPP-IV特异性丝氨酸蛋白酶抑制特异性结合药物名：byttaGLP-1受体激动剂分布于空肠、回肠盲肠L细胞第1
7、3页/共25页3.4葡萄糖激酶激动剂（GKA)肝细胞胰岛细胞GK共同分泌促进Glu的磷酸化胰岛素分泌增加血糖降低GKA:生物素，茶多糖等增敏第14页/共25页GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降血糖素GLP-1的释放。全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性配体。AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的GPR119小分子激动剂。第15页/共25页3.2 细胞保护剂组织NO胰岛细胞胰岛素分泌损害NOS抑制剂：吉马司定等第16页/共25页噻唑烷二酮类：罗格列酮，吡格列酮等激活PPARRXR异源二聚体PPRE靶基因活化DNA+对胰岛素增敏靶细胞核四四.胰岛素增敏剂：胰岛素
8、增敏剂：噻噻唑唑烷二酮烷二酮类类第17页/共25页钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：达格列净SGLT2选择性、强效地抑制阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖在尿液中排出降低血糖钠钠钠钠-葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白2 2 2 2（SGLT-2SGLT-2SGLT-2SGLT-2）抑制剂）抑制剂）抑制剂）抑制剂五.其他第18页/共25页ARI(醛糖还原酶抑制剂）血糖升高AR生成山梨醇通路激活糖尿病慢性并发症ARI:托瑞司他依帕司他第19页/共25页汇总药物药物 作用作用胰岛素及胰岛素及其类似物其类似物外周细外周细胞增敏胞增敏促进胰岛促进
9、胰岛素分泌素分泌减少糖类减少糖类直接入血直接入血降胰高降胰高血糖素血糖素胰岛素胰岛素胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺酰脲类磺酰脲类 过氧化物酶增殖体激活受过氧化物酶增殖体激活受体激动剂体激动剂G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体40(GRP40)40(GRP40)激动剂激动剂G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体119119激动剂激动剂葡萄糖激酶激动剂葡萄糖激酶激动剂（GKAGKA）-葡萄糖苷酶酶抑制剂葡萄糖苷酶酶抑制剂双胍类双胍类 第20页/共25页汇总（续表）药物作用外周细胞增敏以GLP-1为靶点保护胰岛细胞缓解并发症减少肾重吸收减少糖皮质激素NOS抑制剂ARI（依帕司他等）钠
10、-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）抑制剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制11-羟基固醇脱氢酶1 抑制剂第21页/共25页1 朱依谆,殷明主编.药理学M.北京:人民卫生出版社,2013:383-393.2 迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展望J,生理科学进展,2010,41(1):55-58.3 谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展J.国外医学药学分册,2005,32(2):105-108.4 康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进展J.现代中西医结合杂志,2
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