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1、2022肝豆状核变性的诊断和治疗(全文)美国肝病学会(AASLD)于2022年9月24日在线发表了最新版Wilson病 (Wilson Disease , WD)诊断和治疗临床实践指导意见(guidance)。止匕次 AASLD实践指南委员会选择制订指导意见而不是指南(guidelines),是因 为WD相关的随机对照研究稀少，制订指南的证据不足。该指导意见主要 通过以下方式产生：(1)对近期发表的有关WD国际文献进行的正式文献 综述；(2)AASLD制订指南的政策；指南编写者的经验。指导意见制订 的原则：尽量以循证为基础，如缺少证据或不一致，则以专家共识作为依 据。该指导意见涵盖WD的临床表
2、现、诊断检测、药物治疗、肝移植治疗、 营养、肝脏肿瘤筛查及监测、特殊人群的管理。1、WD的临床表现指导意见：(1)对任何不明原因肝病的患者均应考虑到WD0不能仅根据年龄大小而 排除WDO(2)任何不明原因肝病且伴神经、心理障碍者必须与WD鉴别。请运动障 碍专业的神经内科医师评估很有帮助。对任何具有WD心理或神经心理特 征的WD患者，均需进行心理评估。(36)经有效治疗恢复正常铜平衡可使WD的神经和精神特征得到改善。(37)辅助药物治疗可能缓解神经型WD的症状包括帕金森症状、肌张力 障碍和舞蹈症。(38)尽管进行了充分的WD治疗，但仍有持续或严重精神特征的WD患 者，可能受益于精神药物治疗或咨询
3、。(3)对任何伴非免疫性溶血性贫血(包括急性血管内溶血)的急性肝衰竭 (ALF)患者，均应怀疑WDO这些患者需要紧急评估是否进行肝移植。(4)对反复发生自限性非免疫性溶血的患者，评估WD也很重要。(5)从临床表现来说，WD可能累及除肝脏和神经系统以外的器官系统(如 肾脏、肌肉骨骼、心脏，或者内分泌器官)。2诊断试验指导意见：(6) 一旦考虑WD ,需要对患者进行详尽的个人史、家族史采集，以及聚 焦于肝脏、神经心理疾病表现的相关体格检查。评估内容包括:肝脏生化、 血常规及INR、血清铜蓝蛋白倍口分患者需检查血清铜)、基础24 h尿铜定 量、裂隙灯或光学断层扫描(OCT)检查KF环、神经系统评估、
4、ATP7B分 子遗传学检查(基于诊断检查的条件)0(7)血清铜蓝蛋白显著下降(100 pg( 1.6 p mol)/24 h,但是24 h尿铜定量轻度增高( 40 pg, 1.6 pmol)可能在 无症状者中或儿童中提示WD ,需要结合临床考虑，并行进一步检查。(9)肝活组织学检查有助于诊断WD ,并可进行肝铜定量、疾病分期/分级。 也可用于鉴别诊断其他肝病或合并存在的肝病。大多数患者肝铜含量 250 pg/g干重；少数情况下肝铜含量增高但低于上述界值，应立刻启动 其他确认性检查。在未治疗的患者中，正常肝铜含量(250开始治疗存在器官损伤 的证据肝脏生化检查异常或铜蓝蛋白v 20 mg/dL或
5、基础24 h尿铜 40 pg/ 肝活检：组织学；肝铜pg/g干重50-25050WD可能不确定正常，可能不是WD图1 一级亲属的WD筛查5 一般原则及可用药物(15)所有新确诊WD的患者均应该启动终生药物治疗。3岁儿童的治 疗时机，应该根据其器官损伤程度进行个体化考虑。(16)症状性WD患者的初始治疗应该包括一种螯合剂(D-青霉胺或曲恩 汀)。曲恩汀的耐受性可能更好。(17)无症状WD患者的治疗可以用螯合剂(较低剂量的D-青霉胺或曲恩 汀)或锌剂。(18) WD患者过渡至维持治疗的条件包括治疗时间(通常超过1年)以及对 治疗有良好的临床和生化学应答。维持治疗可采用较低剂量的螯合剂(D- 青霉胺
6、或曲恩汀)或全量锌剂。6营养指导意见：(19) WD患者应该避免摄入含高浓度铜的食物以及饮用水，尤其是治疗的 第一年。注册营养师(RD)的监督指导可能有助于避免过度限制膳食模式或 对膳食的过度焦虑。(20)无法维持足够营养摄入的WD患者需要饮食管理,包括应用既能满足饮食需要同时又避免过多铜摄入的膳食补充剂。安排相关知识丰富的RD参与可能是有帮助的。7治疗监测及治疗失败的处理指导意见：（21）应定期进行肝生化和INR，血常规和尿常规（特别是接受D-青霉胺或 曲恩汀进行螯合治疗的患者）以及体格检查，每年至少两次。接受螯合治疗 的患者需要定期进行血常规和尿常规分析，无论他们已经接受治疗了多长 时间。
7、（22）在服药期间24 h尿铜或暂停D-青霉胺或曲恩汀48 h后24 h尿铜， 应每年测量一次；如果对依从性有疑问或需调整药物剂量，则应更频繁地 测量。可随访血清铜和铜蓝蛋白的趋势，例如血清铜极高或极低，或者血 清铜相较于同时测定的血清铜蓝蛋白不成比例升高，这些可能提示外源性 铜摄入（铜含量较高）或全身铜耗竭（铜和铜蓝蛋白较低）。（23）血细胞减少或组织铁蓄积伴有血清铁蛋白增高时，常提示直接去除铜或解毒铜的药物治疗过度。这可由血清铜降低以及24 h尿铜定量显著降 低来确认。在口服螯合剂者，当24 h尿铜定量相较于所服用的螯合剂剂 量不成比例降低（低于治疗目标或100 pg/24 h）时，提示过
8、度治疗。对 于采用锌剂治疗者，24 h尿铜定量20 pg/24 h(0.3 pmol/24 h)提 示过度治疗。一旦确认过度治疗，应开始减少剂量或短暂中断药物治疗, 并密切随访以重新评估。(24)治疗失败可发生在开始治疗阶段或长期治疗期间。治疗失败可能并发 于采用任何药物者。必须首先排除并存疾病和依从性差。对于治疗失败的 患者，应重新调整药物治疗；然而，对于进展期肝病或肝衰竭患者，可能 需要肝移植。8治疗依从性指导意见：(25)确保对WD明确治疗计划的依从性，对于患者获得良好结局是至关 重要的。定期临床评估和广泛的支持，如果可能最好以团队为基础，是实 现良好依从性的关键因素。对于怀疑依从性差的
9、患者应该增加监测频率。9失代偿期肝硬化指导意见：(26) WD合并重度肝病患者(无论其神经系统疾病的严重程度如何)可能对强化药物治疗方案有应答，但他们需要肝移植评估作为后备。使用预后评 分系统进行纵向评估,可能有助于确定药物治疗可能成功的人群。(27)对于药物治疗应答失败或不耐受的进展期慢性肝病的WD患者，应 该尽快考虑肝移植。10急性肝损伤、ALF的治疗以及肝移植治疗指导意见：(28) ALF的WD患者应该转诊进行肝移植评估，并立即行肝移植。(29)急性肝损伤的WD患者可能对药物治疗有应答或可能进展至ALF, 需要提早进行肝移植转诊和评估。(30)肝移植后，针对WD的特异药物治疗是不必要的。
10、(31)肝衰竭和肝细胞癌(HCC)是WD患者肝移植的广为接受的适应证;然 而，神经型WD仍然是争议的适应证。11WD患者中的肝癌(32)伴肝硬化或肝硬化逆转的WD患者，应该接受相关指南推荐的HCC 筛查和监测。对WD患者不需要筛查和监测胆管细胞癌；然而，对于不符 合HCC严格放射学标准的肝脏肿瘤，应该鉴别是否为胆管细胞癌。12妊娠指导意见：(33)孕前咨询应包括遗传咨询和妊娠期用药安全性讨论，并应考虑准母亲 的健康状况。(34)妊娠期间应继续治疗WD0 D-青霉胺具有已知的潜在致畸性；曲恩汀 的数据很少。临床经验表明，降低螯合剂量并且在孕期每3个月监测肝功 能是另一种选择。锌制剂是安全的旦是，如果准妈妈在怀孕前改用锌制 剂，则应在确认锌制剂治疗达到临床稳定后才能怀孕。(35)母乳喂养尽管具有公认的益处，但哺乳期母亲接受WD治疗对婴儿 有潜在伤害。应个体化权衡利弊。13神经、心理症状的治疗