2022慢性肝病患者进展成慢加急肝衰竭前的分层管理（全文）.docx

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1、2022慢性肝病患者进展成慢加急肝衰竭前的分层管理（全文）慢加急性肝衰竭（ACLF ）是一种综合征，指在患有慢性肝病的 患者中肝功能急性恶化的一组临床症候群，与多器官衰竭和短 期死亡的高风险有关。欧洲肝脏研究协会（EASL）慢性肝衰竭（EASL-CLIF ）联盟在一个主要由酒精性肝硬化患者组成的大 型前瞻性队列的基础上提出了 ACLF的诊断标准。在我国HBV 感染是慢性肝炎、代偿性或失代偿性肝硬化和肝功能衰竭的主 要原因。多项研究表明，EASL-ACLF诊断标准和预后评分也适 用于HBV相关慢性肝病住院患者。在欧洲的一个前瞻性队列PREDICT研究中，pre-ACLF患者被 定义为肝硬化急性失

2、代偿（AD ）后90天内发生ACLF的患者, 90天死亡率高（67% ）。在我们的回顾性乙肝相关队列研究中， AD患者在入院后28天内发生ACLF的患者全身炎症反应程度 高，短期死亡率高，与ACLF患者无明显区别。在西方队列中 有10.8%13.7%的AD患者28天内发生ACLF ,在我们的 HBV相关AD患者中为13.3%。在以慢乙肝基础上急性肝损伤 和肝硬化代偿期为研究人群的队列中，有8.7%12.7%在住院 期间发生ACLF。因此无论是慢乙肝患者还是其他病因的患者， 无论有无肝硬化和是否既往失代偿，都有在28天内进展至 ACLF的可能,且一旦进展至ACLF ,病死率明显升高。群，这部分人

3、群28天内发生ACLF的风险很低（0.6% ） e此 群低风险患者仅需在基层医疗机构救治、无需转诊，这两个决 策模型将使得各层级医疗机构相关资源利用更合理。但是两个 研究都尚未能将28天内发生ACLF的患者准确预测和获得及 时救治。需要更多研究，包括新型标志物鉴定和模型构建，以 精准发现pre-ACLF患者并予以相关救治，降低疾病进展率和 短期病死率。这些在28天内进展至ACLF的患者短期病死率高，需早期识 别以图及时救治、减少疾病进展；而28天内未发生ACLF的 患者短期病死率极低，基层医疗机构住院救治即可、无需向上 转诊。然而PREDICT研究虽提出并描述了 pre-ACLF的定义， 并没

4、有提供一个令人满意的模型来识别出pre-ACLFo因此我 们通过以下两个研究，在HBV相关既往代偿的急性加重患者， 及急性失代偿的肝硬化患者中，分别进行进一步分层，识别出28天内发生ACLF的低风险和高风险人群，为临床的慢性病管 理提供分层管理思路。既往代偿急性加重的乙肝患者若MELD得分18可排除28 天内进展为ACLF本研究使用了一个多中心回顾性队列作为推导队列，一个多中 心前瞻性队列作外部验证队列。研究人群为既往未发生过失代 偿的乙肝患者，包括慢性肝炎和代偿性肝硬化患者。推导队列中有892人纳入研究，有11.4% ( 102/892 )的患者 在28天内发展为ACLF ,进展至ACLF的

5、患者和未进展的患者 28天死亡率是31.4% vs. 1.0% , 90天死亡率是44.1% vs. 3.2% (图1A )。验证队列中有16人纳入研究有8.1% 134/1656 ) 的患者在28天内发展为ACLF ,进展ACLF的患者和未进展的患者28天死亡率是27.7% vs. 1.1% ,90天死亡率是48.0% vs.3.8% （图 IB ）。Derlvatfoo cohortValidMion cohort图1.研究一入排流程图。（A ）推导队列（B ）外部验证队列通过logistic回归分析，基线的年龄、C反应蛋白和INR是28 天ACLF发展的独立危险因素。由于MELD评分被纳

6、入分析后 只有年龄和MELD评分与28天ACLF发展独立相关。因此基 于多因素分析，得到两个模型，包含年龄、C反应蛋白和INR , 和包含年龄和MELD ,与常用的MELD评分相比，这两个模型 没有显示出任何优势。研究者也进一步计算比较了传统预测模 型 MELD、MELD-Nax CLIF-C AD 评分在排除 28 天内 ACLF 发展方面的效能。为了确定排除推导队列中28天内发展为ACLF的患者的最佳 截断值，选择阴性似然比（LR-）最接近0.05时在3个评分中 的截断值，分别为 MELD18、MELD-Na20 和 CLIF-C AD0.95。MELD和MELD-Na 的 LR-为 0.

7、05 , CLIF-C AD 为 0.02。在排除 28 天 进展ACLF时，MELD18的漏诊率为2.9%( 3/102，表1 ), MELD-Na20 的漏诊率为 2.9% ( 3/102 ) , CLIF-C AD42 的漏诊率为1.0% ( 1/102 )。在验证队列中，MELD18漏诊 率为 3.0%( 4/134，表 1 )。MELD-Na20 和 CLIF-C AD42 的LR()分别为0.08和0.13 ,高于预定义标准(P0.05 ), 并且漏诊率高，分别为5.2%和6.7%e表1.三个评分系统在排除28天进展ACLF的效能 CohortModelDerivation coh

8、ortValidation cohortMELDMELDNaCLIF-C ADMELDMELDNaCLIF-C ADCut-off182042182042Sen0.970.970.990.970.950.93Spe0.640.630.420.590.660.53PPV0.270.270.180.180.210.16NPV0.990.991.001.000.990.97PLR2.712.651.722.372.812.00NLR0.050.050.020.050.080.13ACLF development missing rate0.030.030.010.030.050.07在推导队列中，4

9、92例患者(56.9% ) MELD18 ,其中0.6% (3/492 )进展至ACLF (图2A )。MELD18 的患者中，有 26.6% ( 99/372 )在 28天内进展为ACLF。对于MELDN18的患者，28天死亡率为 9.4% ( 35/372 ),这主要归因于患者在28天内发展为ACLF (88.6% , 31/35 )。在验证队列中，有 54.4% ( 874/1656 )患者MELD18的患者在28天内进展为ACLF。对于 MELD218的患者，28天死亡率为5.6% ( 41/732 ),进展为 ACLF导致了大部分与肝脏相关的死亡(80.5% , 33/41 )。(A

10、)Derivation cohortValidation cohort图2. MELD18分在代偿性HBV患者中排除28天内进展为ACLFO ( A)推导队列(B )外部验证队列因此，MELD评分18分能够在极低的漏诊率(5% )的情况 下，安全地排除52.7%55.1%的HBV相关代偿性患者28天 内发生ACLF的事件。41个器官损伤可以排除肝硬化急性失代偿患者28天内进展为ACLF本研究使用了一个回顾性队列作为推导队列，一个前瞻性多中 心队列作外部验证队列。研究人群为肝硬化急性失代偿人群。推导队列中共有673名患者纳入当前分析（图3A ）。一共有 46名（6.8% ）患者在入院后28天内进

11、展为ACLFO进展ACLF 的患者和未进展的患者28天死亡率是41.3% vs. 2.7% , 90天 死亡率是67.4% vs. 7.7%O验证队列中共有1388名患者纳入 当前分析（图3B ）。一共有117名（8.4% ）患者在入院后28 天内进展为ACLF。进展ACLF的患者和未进展的患者28天死 亡率是 26.1% vs. 2.1% , 90 天死亡率是 55.9% vs. 6.0%。图3.研究入排流程图。（A ）推导队列（B ）外部验证队列 入组时的基线指标在单因素分析中与ACLF进展相关的指标纳 入多因素分析。在多因素分析中，血清胆红素水平、血清肌酊 水平、INR和细菌感染被确定为

12、与28天内ACLF的进展相关的 独立预测因子。在本研究中，我们将肝功能障碍定义为总胆红 素26 mg/dL ,凝血功能障碍定义为INR2L5，肾功能障碍定 义为血清肌酊1.5-1.9 mg/dL ,免疫系统功能障碍定义为存在 证据的细菌感染。在推导队列中，95.7% （ 44/46 ）的28天进展患者有两种器官 损伤或三种器官损伤（表2 ）。72.1%未进展ACLF的患者没 有器官损伤或者单器官损伤，其余27.9% ( 175/627 )患者在 入院后28天内有两个或三个器官损伤。在验证队列中，3.5% (4/117)的28天进展患者有W1个器官损伤，其余的96.5% (113/117 )有两

13、个或三个器官损伤。在入院后28天内未发 生ACLF的患者中,72.5%有41个器官损伤，而27.5%的患者 在入院后28天内有两个或三个功能障碍器官。之2个器官损伤 的患者与41个器官损伤的患者相比，在28天内发生ACLF的 风险更高。表2.在AD和pre-ACLF患者中器官损伤的数量Derivation cohort (n=673)Validation cohort (n=1388)Number of organ dysfunctions, n (%)ACLF development, (No) (n=627)ACLF development (Yes) (n=46)OR (95% CI)p

14、-valueACLF development (No) (n=1271)ACLF development (Yes) (n=117)OR (95% CI)P- valueNone208 (33.2)1 (2.2)1.0454 (35.7)3 (2.6)1.0Single244 (38.9)1 (2.2)0.920 (0.229-3.693)0.910-456 (35.9)1 (0.9)0.665 (0.376-1.176)0.3164Two139 (22.2)24 (52.2)14.986 (2.192-102.45)0.00P279 (22.0)61 (52.1)13.213 (4.371-

15、39.942)0.00PTTiree or more36 (5.7)20 (43.5)17.902 (2.642-121.308)0.001a82 (6.5)52 (44.4)15.529 (5.164-46.692)0.001a41 organ452 (72.1)2 (4.3)1.0910 (71.6)4 (3.4)1.0N2 organ175 (27.9)44 (95.7)16.581 (4.271-64.363)0.001b361 (28.4)113(96.6)20.942 (7.989-54.898)0.001b为了建立一种能够安全地排除会发展为ACLF的患者的算法， 选择41作为功能

16、障碍器官数量的截断值，阴性似然比(LR-) 在推导队列中(LR-二0.06 )和验证队列中(LR- = 0.05 )都最 接近0.05 (表3 )。在推导队列中，1个器官损伤用来排除 患者在28天内发生ACLF的缺失率为4.3% ( 2/46 ),在验证 队列为3.4% ( 4/117 )。该算法实现了在AD患者中排除 pre-ACLF的高灵敏度(推导队列95.7%，验证队列96.6% )。表3. 1个器官损伤在排除28天内进展为ACLF的患者的效Derivation cohort (n=673)Validation cohort (n=1388)True positive, n44113Fa

17、lse positive, n175361True negative, n452910False negative, n24Sensitivity (%)95.796.6Specificity (%)72.171.6Positive predictive value (%)20.123.8Negative predictive value (%)99.699.6Positive likelihood ratio3.433.40Negative likelihood ratio0.060.05Pre-ACLF miss rate% (missed/to tai)4.3 (2/46)3.4 (4/

18、117)Rate of ruling out patients (%)67.565.9在推导队列中，67.5%( 454/673 )的患者出现41个器官损伤， 其中0.4%( 2/454 )的患者在28天内发展为ACLF(图4A )。相比之下，32.5% ( 219/673 )的患者有之2个器官损伤，其中 20.1%( 44/219 )的患者在入院后28天内出现ACLFO在验证 队列中，41个器官损伤的患者比例为65.9% ( 914/1388 ), 其中0.4% ( 4/914 )在入院后28天内发生ACLF (图4B )。 同时，对于22个器官损伤的患者，23.8%的患者在入院后28 天内

19、出现ACLF。在推导队列(12.4% vs. 2% , 0.001 )和 验证队列(9.5% vs. 1.5% , 40.001 )中，22个器官损伤患 者的4周死亡率高于41个器官损伤患者。Patted scute of antxM no ACL， 0-gAMMsmeot of t* noWMft “ otqao dytWfton ooAQUMon kMktty end trnmune tysiamTwo or mom otpan dyskrcbom “21御None(X i-ngte ocQnoe. w exACLF Od not dmtcp ACLF (n-2lms1 mgAC1F Od

20、 rat tftwtopACU MM 尚DmkspedACXF O1 not ACLF Oevtop1 ACLFDW not dtv4op ACLF(HO)inM54图4. 1个器官损伤可以排除28天内进展为ACLF的患者。（A）推导队列（B ）外部验证队列肝脏、凝血、肾脏以及细菌感染与AD患者28天内发生ACLF 相关。在急性失代偿肝硬化患者中，2/3的患者有W1个器官损 伤，这些患者有很低的风险在28天内进展为ACLF。剩下的 1/3患者中有1/5会进展为ACLF ,需要在临床中进行监测。总结与展望通过以上两个研究，我们分别开发出MELD18在代偿性HBV 患者和41个器官损伤在急性失代偿患者中排除28天内进展为 ACLF的模型，均可以达到很低的漏诊率（5% ）（图5 ）。Assess the numbers of organ dysfunction among liver, coagulation, kidney and immune systemCalculated the MELD score图5.两项研究摘要图这两个模型可以覆盖全部未达到肝衰竭的慢乙肝患者，以及其他病因的急性失代偿患者，并且可以排除52%67%的目标人