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1、2022人工智能技术在胃癌诊疗中的应用与进展（全文）摘要人工智能（AI）是生物医学领域过去十年中开展最快的新技术领域之一。 以影像组学、机器学习和深度神经网络等为代表的AI技术，因其能从医 学资料中高通量地获取特征信息、分析特征数据并挖掘揭示数据与医疗结 果之间的潜在联系，愈发被研究者青睐。胃癌在我国具有较高的发病率和 死亡率，而将AI技术和内镜、影像、病理及测序分析等相结合的检查手 段，已经在胃癌的辅助诊断、疾病分期和预后以及疗效预测等方面取得了 重要的进展。AI在医疗行业中的应用极大提升了高通量数据的有效利用率, 加速了疾病诊疗的智能化进程，但同时也在医学伦理、患者隐私和医疗 AI的法律主
2、体地位等方面产生了许多问题。未来，合理地规划和管理AI 技术，有望为推动医学开展及重塑医疗行业提供强大的动力。胃癌的总体治疗效果不佳，在全球范围内都有着较高的发病率和死亡率1 导致胃癌患者预后不佳的主要原因是胃癌较强的肿瘤异质性，而当前常见 的影像学和病理学检查手段受到检查精度的限制，也只能在组织学水平上 为临床医师提供治疗依据2。人工智能（artificial Intelligence , AI）是 在理解、分析和表达数据时，具备模拟人类认知的计算机系统。近年来， AI已广泛应用于医学领域，其中以机器学习和深度学习等为代表的AI技 术，更是在医学图像识别领域表现出了超越人类科学家的数据分析能
3、力， 优于低评分组,且高评分组中的口期和in期胃癌患者更能从术后辅助化疗 中获益。两项研究纳入的免疫组化指标包括CD3 （ T细胞） CD8 （细胞 毒性T细胞1 CD45RO （记忆T细胞 CD45RA （幼稚T细胞 CD57 （自然杀伤细胞1 CD68 （巨噬细胞）、CD66b （中性粒细胞）和CD34 （微血管标志物X四、AI与测序分析的结合 胃癌患者的治疗反响和OS不仅取决于肿瘤分期，还取决于肿瘤的异质性 和表观遗传分子特征。目前多项研究已经说明，肿瘤微环境（包括细胞外 间质、基质细胞、免疫或炎症细胞和分泌因子等）与癌症的进展和治疗反 应有着密切的相关性42-44。因此，与预后以及治疗
4、相关的分子生物标 志物，是近年来研究者们探索的方向之一。测序分析技术是目前国际上用 于挖掘胃癌潜在生物学靶标的重要方法，目前AI主要与鉴定药物靶点、 构建预后标志物等方面相结合。Cai等45在1 699例胃癌患者的测序数据中，建立了 GPSGC最正确风险 评估模型，发现胃癌患者的不良预后可能与间质成分的重塑相关，尤其是 TGF-B和血管生成基因的表达。Zeng等46对来自于GEO数据库和TCGA 数据库中的7个队列，使用CIBERSORT算法进行免疫细胞浸润情况的分 析，在数据降维后构建了肿瘤微环境评分（TMEscore ）系统。根据该AI 模型,TMEscore得分较高的患者处于免疫激活状态
5、并与EBV病毒感染和 MSI相关,在imvigor210免疫治疗队列中也证明了这局部患者的免疫治 疗获益较为明显46。Cheong等47使用自主开发的NTriPath机器学习 算法，在胃癌公共数据库中识别出了 3条与预后密切相关的信号通路(DNA损伤反响、TGF-B信号通路、细胞增殖信号通路)中的32个基因， 并最终得到4个分子亚组。根据该分组机制，亚组1的患者过表达与细胞 周期和DNA修复相关的基因且预后情况最正确，虽然对5-FU+笆类的化疗 治疗方案反响较差(HR : 6.80 , P=0.015 )但对帕博利珠单抗(Pembrolizumab )的免疫治疗的反响率较高，反映了该基因集强大
6、的 预测能力。Sundar等48那么在一项三期临床试验(SAMIT )中首次证明 了由476个基因组成的NanoString检测工具，在预测胃癌患者对紫杉醇 类药物治疗反响的强大作用化疗敏感组在验证集中的3年DFS要明显优 于化疗抵抗组(0.66 比 0.40 , HR=0.44 , P=0.0029 肿瘤干细胞是当前肿瘤药物治疗中的一个新兴研究方向。由于该细胞群具 有自我更新能力，有助于维持肿瘤细胞的异质性，因此可能有助于促进肿 瘤生长和诱导肿瘤耐药。Wei等49通过机器学习的方法构建了胃癌肿瘤 干细胞评分(gastric cancer stem-like cell related scor
7、e , GCScore )系统，发现高评分患者具有潜在免疫逃逸机制的干细胞特性，与上皮间质 转化、TGF-B和血管生成信号通路的激活有关。止匕外，该研究者还通过实 验证实了 CD206+肿瘤相关巨噬细胞在高GCScore亚群中浸润程度较高,对维持肿瘤细胞的干细胞特性具有重要的作用。五、其他 结合内镜和病理检查作为胃癌诊断的标准方法，可以为患者提供可靠和准 确的检测结果，但侵入性和昂贵的检查费用给患者带来了风险和经济压力; CT等影像学检查手段虽然可以进行无创的术前评估，但其放射性的属性 也为患者带来了一定的顾虑和不便。随着近些年液体活检技术的开展，许 多生物标志物如循环肿瘤DNA、甲基化DNA
8、、miRNA、长非编码RNA、 环状RNA和血浆中特定蛋白标记物在过去几年中都表达出了良好的诊断 效能，为精准医学的实施提供了良好的基础。Anderson等50研发了一 套由三种甲基化DNA组成的标记工具，其对胃腺癌的检测率可到达 0.860 ,在血浆中的特异度为0.950。Huang等使51用6种miRNAs从 正常对照组中鉴别胃癌患者,在训练组和验证组中AUC值可到达0.764 和0.702。Wu等52基于随机森林挑选了 17个血液标志物，在内部验证 集和外部验证集中都能够将胃癌与其他多种胃部疾病以及肿瘤进行准确 的区分。环境污染已被确认为影响公众健康的一个重要因素，而在过去的十余年中，
9、研究者利用数据挖掘和机器学习技术根据污染物指标预测在预测疾病的 发病率方面也有了长足的进步53。Song等54在前期工作的基础上，基 于三向转移学习的方法建立了通过环境污染物指标预测胃癌患者死亡率 的AI模型，在源地区和目标地区的平均准确率可到达80%和78%以上， 对于改善卫生部门的医疗准备工作能起到一定的辅助作用。六、结语目前，AI技术在胃癌治疗领域中的应用已经取得了一定的成绩，但仍有一 些新的领域需要探索，比方胃癌神经侵犯与AI的结合、AI技术与手术实 时导航系统的开发等。目前，国内外胃癌AI的大局部研究普遍存在的问 题包括以下几点：（1 ）对AI的研究大多数是回顾性分析，容易造成选择偏
10、倚，应当开展前瞻性的随机对照研究来证明这些AI模型在真实世界中 的应用价值。（2 ）越来越复杂的机器学习和深度CNN往往依赖于更强的 设计能力和更高的算力，然而大局部医院难以承当这样的工作本钱，因此 如何在模型的诊断效能和复杂程度之间进行取舍也是需要进一步思考的 问题。（3 ） AI的可解释性随着模型复杂程度的增加而逐步降低，其黑箱 的属性难以为医疗决策所接受，虽然目前已提出如显著图、隐态分析和特 征可视化等手段以说明AI的预测原理但其解释效果有待进一步提升。（4 ） 先进的AI技术带来了一系列的伦理挑战，其中算法偏见对患者带来的潜 在安全隐患以及隐私泄露的风险，是未来科研工作者需要重点考虑的
11、方向。具备在未来辅助临床医师实现个性化医疗的潜力3-4。基于以上背景，本 文将就AI在胃癌治疗领域与内镜、影像学检查、病理诊断、测序分析等 方式上的应用和评价效果做相应的综述。一、AI与内镜检查的结合在当前的临床实践中，胃癌的标准诊断方式为内镜检查，包括白光内镜、 放大内镜、放大内镜联合窄带成像技术（magnifying endoscopy with narrow-band imaging , ME-NBI）和超声内镜等。早期胃癌患者总体生存率（90% ）明显优于进展期胃癌（25%30% ）,故胃镜检查中准确识别早期胃癌和癌前病变并进行正确的分类,对改善胃癌患者的总体预后具有 重要的临床价值5
12、-6。然而，目前人工胃镜检查的方法存在很多缺陷，前 期研究发现,内镜的误诊率可达7.2% ,其中73%是由于检查者的主观错 误所致，而对于经验缺乏的检查者其漏诊率可到达20%40%7-8o其具 体原因可归纳为以下几点：（1 ）与进展期胃癌相比，早期胃癌缺乏典型的 大体改变，在形态学分类上如浅表隆起型（0Ua ）和浅表平坦型（0口 c ）又十分近似，即使富有经验的内镜医生也可能出现诊断失误的情况t 2 ） 胃是一个弯曲的管腔状器官，在解剖学上存在生理盲点（包括贲门小弯侧 及后壁、胃体小弯侧下部和胃体大弯侧等），检查过程中可能遗漏在这些 区域的病变9。AI与内镜相结合在胃癌治疗中主要提供辅助早期识
13、别、 鉴别诊断和浸润深度预测的功能。1 .内镜检查与胃癌的早期识别：在胃癌的早期识别中，最常见的内镜检查 方法是白光内镜。Sakai等10使用926张经过数据增强的胃镜检查图片, 基于卷积神经网络(conventional neural network , CNN )构建了一 用于识别早期胃癌的检测模型，其准确率为87.6% ,在验证数据集中的准 确率也能到达82.8%。Hirasawa等11在较大样本的数据集(来自2 639 个样本的13 584张胃镜检查图片)中进一步提升了 CNN模型的预测能 力，其检测早期胃癌的总体灵敏度到达92.2%，阳性预测值为30.6% ;而 在肿瘤直径6 mm的
14、亚组中，病变的检测灵敏度更是到达了 98.6% (70/71 )。Luo等12设计的实时人工智能系统(gastrointestinal artificial intelligence diagnostic system , GRAIDS )来自于 84 424 例 患者的1 036 496张胃镜图片，在内部验证组和外部验证组分别取得了 0.955、的准确度,其诊断的敏感度与内镜专家类似(0.942比0.945 , P=0.692),显著优于普通内镜医生(0.858 , P0.000 1 )和 内镜实习医生(0.722 , P0.000 1 )0 Wu等13-14基于CNN和深度强化学习的方法开
15、发并改进的AI内镜诊断辅助系统(ENDOANGEL ),也同样具有实时检测的能力，在多中心的临床试验中改进了内镜检查中盲点发 生率的情况。2 .内镜检查与胃癌的鉴别诊断：对于胃癌的鉴别诊断，最具有临床应用价值的内镜检查方法是ME-NBI技术，但此项技术高度依赖于内镜医生的阅 片经验。Ueyama等15设计的AI诊断辅助系统基于CNN模型 对5 574 张ME-NBI图片(3 797张早期胃癌，1 777张非癌性黏膜及病变)进行 了训练，在2 300张ME-NBI ( 1 430张早期胃癌，870张包括胃底腺黏 膜、幽门腺黏膜、斑片状发红、腺瘤、黄色瘤、局灶性萎缩和溃疡瘢痕等 非癌性黏膜病变)中
16、的诊断准确度为0.987 ,敏感度、特异度、阳性预测 值、阴性预测值分别为0.980、1.000、1.000、0.968 ,阅片平均速度为 38.3 张/s ( 0.03 s/张 Horiuchi 等16使用 ME-NBI 技术获取的 1 492 张早期胃癌图片和1 078张胃炎图片进行CNN模型训练，在由151张早 期胃癌图片和107张胃炎图片组成的独立测试集中取得了 0.853的准确度, 其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.954、0.710、0.823、 0.917,平均阅片速度51.83张/s ( 0.02 s/张工随后，该研究者又将该诊 断系统与11名内镜医生的诊断能力
17、进行比拟，发现在图片和视频中AI的 准确度明显优于2名专家、低于1名专家，并与其他8名专家之间比拟差 异无统计学意义17。Zhang等18基于来自胃溃疡、早期胃癌和高级别 上皮内瘤变、进展期胃癌和胃黏膜下肿瘤以及正常胃黏膜等5种胃部状态 的21 217张检查图片设计的CNN网络；在由1 091张图片组成的验证 集中，对早期胃癌和高级别上皮内瘤变的诊断特异度和阳性预测值均优于 内镜医生(0.912比0.867 ; 0.554比0.417 ),而对各类型的诊断准确度 与内镜医师比拟差异无统计学意义。Li等19的研究回顾了 1 702张早期 胃癌图像和386张非癌病变图像用于CNN训练,然后前瞻性地
18、收集了早 期胃癌和非癌病变图片各171张用于测试模型的能力，结果显示：该AI 诊断系统在鉴别早期胃癌的敏感度、特异度和准确度分别为0.912、0.906 和0.909。虽然在诊断的特异性和准确性方面，该AI没模型与内镜专家组 之间比拟差异无统计学意义，但是与非专家组相比那么具有明显的优势。3 .内镜检查与胃癌浸润深度的诊断：区分胃癌接受内镜下切除术或外科切除术的重要标准是肿瘤浸润深度，其中局限于黏膜内层(mucosal , M ) 和黏膜下侵犯500 pm( SM1 )的癌症是内镜黏膜下剥离术(endoscopic submncosal dissection , ESD )的手术指征。然而，内
19、镜检查判断肿瘤 浸润深度的准确率较低，因此AI的介入有助于提升这方面的诊断能力20。 Zhu等21利用790张胃癌内镜图片进行训练，并在另外203张中进行 CNN模型的验证，发现在判断浸润深度上模型的受试者曲线下面积(area under curve AUC % 0.940 在准确凰 0.892 比 0.715 师特异由 0.956 比0.633 )上明显优于内镜医师。Cho等22使用2 899张内镜胃癌内镜 图片进行模型训练，发现AI对纠正真实世界的判断失误有一定的帮助。二、AI与影像学检查的结合临床上胃癌常见的全身影像学检查方式包括CT、PET-CT和MRI等。CT 扫描作为临床实践中经济
20、快捷、简单高效的无创影像学检查方式，是我国 胃癌治疗前进行术前分期最主要的手段之一。PET-CT能够为临床医师同 时提供肿瘤的精准定位信息和病灶代谢情况的可视化，能为术前分期和治 疗决策提供有力的帮助，然而因其价格高昂并不作为常规的检查方式使用。 MRI在胃癌的临床诊疗的使用频率相对较低，但研究说明，使用扩散加权 成像(diffusion weighted imaging , DWI)的方法对转移淋巴结有较高 的识别率23。AI与影像学检查方法主要在肿瘤分期、疗效评估、预后预 测以及基因组学方面相结合。1 .影像学检查与胃癌的分期诊断：Zhang等24基于3家不同医院的160 个CT图像样本和
21、来自公共数据集的201张CT增强图像，建立了可用于 肿瘤区域3D自动化分割和淋巴结转移分类的多任务学习网络(Multi-Task Learning Network 该AI模型执行分类任务AUC值、准 确率和特异度分别到达了 0.860、0.805和0.888 ,且AUC值明显优于 multi-task FCN ( 0.86 比 0.785 multi-task CNN ( 0.860 比 0.767 ) 和 CMSVNetlter ( 0.860 比 0.730 )等 3 种现有的模型。Dong 等25 从来自国内外的6个研究中心中收集了 730例局部进展期胃癌(locally advance
22、d gastric cancer, LAGC )患者的术前CT检查图像，基于CNN 方法构建了用于术前预测淋巴结转移数量的深度学习影像组学列线图(deep learning radiomic nomogram , DLRN )模型；结果显示：DLRN 不仅在所有中心的队列中都能够很好的区分淋巴结转移的程度(训练集、 内部验证集和外部验证集的C-index值分别到达0.821、0.822和0.797 ), 优于临床N分期方法并与患者总体生存率显著相关。该研究者还完成了一 项使用CT图像进行术前预测隐匿性腹膜转移的多中心研究(患者数量为 544例)，构建了用于反映原发肿瘤特征的影像组学特征(RS1
23、 )和反映腹 膜转移特征的影像组学特征(RS2 );发现RS1、RS2和Lauren分型都是 隐匿性腹膜转移的显著预测因子(P 0.05 ),且由这三个因素联合组建的 列线图模型，比单独使用RS1、RS2或临床因素(包括CT定义的轻度腹 水、Lauren分型和Borrmann分型)建立的模型都表现出了更优的诊断 效能26。2021年Jiang等27那么在另一项涉及1 978例患者的大型多中 心回顾性研究中，建立了用于预测胃癌腹膜转移的深度卷积神经网络，在 外部验证集1和外部验证集2中AUC值分别为0.946和0.920 ,并显著优于常规的临床病理因素模型(AUC : 0.51 -0.63 12
24、 .影像学检查与胃癌的疗效及预后预测：除了应用于肿瘤分期，AI方法也 在预测胃癌患者的药物治疗效果和预后分析上发挥着重要的作用。基于 214例胃癌患者的PET-CT检查图像，该研究者在2018年使用LASSO 回归的方法建立了用于预测无病生存期(DFS )、总生存期(OS )的列线 图模型和影像组学评分，同时证明影像组学评分较高的胃癌患者容易从化 疗中获益28。随后，该研究者将前期研究所提出的免疫评分(immune score , IS )概念与LASSO方法相结合，在回顾1 778例患者的CT图像 资料的基础上，建立了用于术前无创预测胃癌患者免疫状态的影像组学免 疫评分(radiomics
25、immune score , RIS )系统；在多因素分析中，RIS 是患者生存的独立预后因素(HRR.3390.605 , P0.003 ),且评分较 高提示口期和ID期胃癌患者更应该接受化疗29-30。2021年该研究者利 用CNN模型，分析了 2 209例胃癌患者的CT图像并用于肿瘤间质微环 境的评估发现肿瘤间质的影像组学评分与DFS和OS显著相关P Kather 等38提取了公共数据库TCGA中胃癌和肠癌的病理切片数据并利用 Resnetl 8进行MSI状态的预测，结果显示：胃癌患者中预测MSI状态的 AUC值为0.810。Muti等39在一项由10个队列组成的多中心的回顾性 研究中使
26、用深度学习的方法建立了基于苏木精-伊红染色病理切片的MSI 和EBV病毒状态预测模型，其中在由5个队列组成的验证集中，检测MSI 状态的AUC值范围为0.7230.863 ,与Kather等38的结果类似；而检 测EBV病毒状态的AUC值范围那么为0.6720.859。在预后和疗效预测方面，Jiang等40-41针对当前的TNM分类系统无法 提供准确的预测依据的问题，在2018年和2019年的两项研究中分别使 用支持向量机（support vector machine , SVM ）方法结合多种临床病 理特征以及病理切片的免疫组化信息，建立了可用于预测胃癌患者预后和 化疗效果评估的SVM评分模型，证明SVM高评分组患者的预后要明显