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1、一、概述一、概述（一）定义（一）定义 一组遗传性或基因突变导致生成一组遗传性或基因突变导致生成Hb的珠蛋的珠蛋白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能白肽链的结构或合成速率改变，从而引起功能异常所致的一种溶血性贫血。异常所致的一种溶血性贫血。（二）（二）Hb的组成、功能、种类和珠蛋的组成、功能、种类和珠蛋白的合成白的合成类型类型 肽链肽链 所占比例所占比例HbA HbA 2 22 2 正常成人正常成人95%95%HbF HbF 2 22 2 正常成人正常成人2%6 months:1-2%6 months:1-2%新生儿新生儿:50-80%:50-80%）HbAHbA2 2 2 22 2 正常成
2、人正常成人2%-3%2%-3%1.珠蛋白的基因珠蛋白的基因2.3.肽链肽链 名称名称 所在染色体号所在染色体号 数目数目/每条染每条染色体色体4.-珠蛋白珠蛋白 -珠蛋白基因珠蛋白基因 16号号 2个个 5.-珠蛋白珠蛋白 -珠蛋白基因珠蛋白基因 11号号 1个个 6.-珠蛋白珠蛋白 G-珠蛋白基因珠蛋白基因 11号号 1个个 7.A-珠蛋白基因珠蛋白基因 11号号 1个个 8.-珠蛋白珠蛋白 -珠蛋白基因珠蛋白基因 11号号 1个个 9.2.珠蛋白的合成过程珠蛋白的合成过程 转录转录 剪接加工剪接加工 翻译翻译 剪接位点剪接位点转录子转录子剪接剪接处理处理核糖体核糖体翻译翻译珠蛋白链珠蛋白链
3、3.3.影响珠蛋白合成的因素影响珠蛋白合成的因素 珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失 珠蛋白基因不缺失珠蛋白基因不缺失 转录突变转录突变 帽状位点突变帽状位点突变 裂解信号改变裂解信号改变 正常剪接位点消失，出现新的剪接位点正常剪接位点消失，出现新的剪接位点 二、分类二、分类 珠蛋白肽链分子结构（一级氨基酸构成）异珠蛋白肽链分子结构（一级氨基酸构成）异常或生成异常常或生成异常Hb：异常异常Hb病病 珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失：珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失：地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）（一）异常（一）异常HbHb病病 1.命名原则命名原则（1）英文字母：）
4、英文字母：HbS、HbE、HbC（2）地名：）地名：Hb上海、上海、Hb北京北京（3）家系名：家系名：Hb Lepore2.分类分类异常结构血红蛋白倾向于凝集异常结构血红蛋白倾向于凝集HbS和和HbC导致总的血红蛋白合成减少导致总的血红蛋白合成减少HbE和和 Hb Lepore变异体倾向于沉积于红细胞内变异体倾向于沉积于红细胞内 不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病下一张下一张镰状红细胞贫血镰状红细胞贫血（HbSHbS症）症）最常见的最常见的Hb病病好发于非洲裔人群好发于非洲裔人群链第链第6位谷氨酸被缬氨酸替代位谷氨酸被缬氨酸替代HbS多聚体形成（多聚体形成（HbS50%）致红细致红细胞发生镰形改
5、变胞发生镰形改变Normal vs Sickle CellsWith higher concentration of HbS(eg.SCD)and low oxygen levels,HbS forms polymers inside red blood cells.HbS polymers cause red blood cells to form“sickle”shapes.Sickle shaped red blood cells have decreased ability to travel through blood vessels which,in turn,may clog b
6、lood vessels in organs and lead to loss of tissue function.Sickle CellNormal Cell诊断依据诊断依据返回返回阳性家族史阳性家族史外周血外周血Hb电泳或电泳或Hb层析分析发现层析分析发现HbS血细胞形态学改变血细胞形态学改变HbS与其他与其他Hb病的双重杂合子，如病的双重杂合子，如Hb SC、Hb SE、Hb SD等，其临床表现可与镰状细等，其临床表现可与镰状细胞贫血相似，统称为镰形变综合征胞贫血相似，统称为镰形变综合征链第链第6位谷氨酸被赖氨酸替代位谷氨酸被赖氨酸替代.纯合子型纯合子型(HbC病病),轻度贫血轻度贫血
7、 脾肿大脾肿大.非洲和中东地区非洲和中东地区.HbC 病血象病血象：小红细胞症小红细胞症,较多靶形红细胞较多靶形红细胞HbC晶体包涵物晶体包涵物.返回返回链第链第26位谷氨酸被赖氨酸替代位谷氨酸被赖氨酸替代.纯合子型纯合子型(HbE 病病),轻度贫血轻度贫血小红细胞症小红细胞症.杂合子型杂合子型(携带者携带者)无症状无症状.东南亚地区多见东南亚地区多见.HbE病血象：小红细胞症病血象：小红细胞症,较多靶形红细胞较多靶形红细胞返回返回Hb Lepore综合征综合征与与地中海贫血相似地中海贫血相似形成了结构异常的血红蛋白形成了结构异常的血红蛋白返回返回不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病维持血红蛋白分
8、子稳定性特别重要维持血红蛋白分子稳定性特别重要的氨基酸被替换的氨基酸被替换（二）地中海贫血（二）地中海贫血 1.类型类型 -地贫地贫：正常：正常-珠蛋白合成减少的珠蛋白合成减少的Hb病病 -地贫：正常地贫：正常-珠蛋白合成减少的珠蛋白合成减少的Hb病病 -地贫：正常地贫：正常-珠蛋白合成均减少的珠蛋白合成均减少的Hb病病 2.2.-地中海贫血地中海贫血（1）发病机制）发病机制-珠蛋白基因缺失（珠蛋白基因缺失（90%为该原因）为该原因）-珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 溶血机制溶血机制-珠蛋白合成减少，珠蛋白合成减少，-珠蛋白过剩珠蛋白过剩聚集成聚集成4（HbH）不稳定，聚合形成不稳定，聚合形成H
9、bH包涵体包涵体红细胞红细胞变形性下降变形性下降停留在脾索停留在脾索血管外溶血。血管外溶血。游离游离-珠蛋白不稳定，珠蛋白不稳定，易氧化易氧化自由基产生增自由基产生增加加氧化红细胞膜蛋白氧化红细胞膜蛋白脂质脂质红细胞膜结构破红细胞膜结构破坏坏溶血。溶血。型型地中海地中海貧血的症狀貧血的症狀正常人的第正常人的第1616對染色體帶有四個對染色體帶有四個 血紅蛋白的基血紅蛋白的基因，所以因，所以严严重度可分成下列四級：重度可分成下列四級：（2 2）临床特点）临床特点 项目项目Hb Bart病病HbH病病轻型轻型极轻型极轻型遗传学遗传学纯合子纯合子0/0双重在杂合子双重在杂合子0/+杂合子杂合子0杂合
10、子杂合子+纯合子纯合子+胎儿胎儿/新生儿死亡新生儿死亡是是慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血相当于中间型地相当于中间型地中海贫血中海贫血轻度贫血轻度贫血无临床和血液学无临床和血液学异常异常新生儿的新生儿的Hb组成组成Hb Bart 80%90%HbHHb PortlandHb Bart 20%40%HbH5%10%HbFHb Bart 2%10%Hb Bart 0%2%一岁后一岁后Hb组成组成HbH5%40%Hb BartHb CSHbA22%正常正常3.3.-地中海贫血地中海贫血（1）发病机制）发病机制-珠蛋白基因突变（珠蛋白基因突变（90%为该原因）为该原因）-珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失 溶血
11、机制溶血机制-珠蛋白合成减少，珠蛋白合成减少，-珠蛋白合成正常珠蛋白合成正常二者二者结合后，结合后，-珠蛋白过剩珠蛋白过剩过剩的过剩的链珠蛋白不稳链珠蛋白不稳定，聚集成定，聚集成-珠蛋白包涵体珠蛋白包涵体粘附于红细胞膜粘附于红细胞膜上上红细胞变形性下降红细胞变形性下降无法通过脾窦壁孔无法通过脾窦壁孔停留在脾索停留在脾索血管外溶血。血管外溶血。游离游离-珠蛋白不稳定，易氧化珠蛋白不稳定，易氧化自由基产生增自由基产生增加加氧化红细胞膜蛋白脂质氧化红细胞膜蛋白脂质红细胞膜结构破红细胞膜结构破坏坏溶血。溶血。链链 减减 少少 链链 过过 剩剩 链链 聚聚 集集幼红细胞异常幼红细胞异常大多数幼红细胞在骨
12、髓中死亡大多数幼红细胞在骨髓中死亡（无效性红细胞生成）无效性红细胞生成）少数异常少数异常红细胞存活红细胞存活食物铁食物铁铁吸收铁吸收增加增加铁负荷增加铁负荷增加继发性血色病继发性血色病低色素性红细胞低色素性红细胞含包涵体的红细胞含包涵体的红细胞在脾破坏在脾破坏 骨髓膨胀骨髓膨胀 骨骨 骼骼 变变 化化（2 2）临床特点）临床特点 项目项目重型重型中间型中间型轻型轻型极轻型极轻型遗传学遗传学纯合子纯合子双重杂合子双重杂合子纯合子纯合子双重杂合子双重杂合子杂合子杂合子杂合子杂合子临床严重性临床严重性+/+/0输血输血定期定期不需要不需要00铁负荷铁负荷+/+0骨骼改变骨骼改变+/0+/00脾肿大脾
13、肿大+/+/00黄疸黄疸+/+00贫血贫血 100g/L小细胞增多小细胞增多+/+0低色素低色素+/+靶形红细胞靶形红细胞10%35%+网织红细胞网织红细胞HbA5%15%零或存在零或存在3%10%零或存在零或存在2%5%1%2%97%HbF20%95%20%80%1%6%3.2%10%）网织红细胞增加网织红细胞增加靶形红细胞（靶形红细胞（target cell）返回返回 （2）脆性试验）脆性试验 开始溶血正常，完全溶血率下降开始溶血正常，完全溶血率下降（3.5%(4%8%)为为-地贫轻型；地贫轻型；如伴缺铁，如伴缺铁，HbA2可不增加；可不增加；若若10%，为，为HbE；减少见于减少见于-地
14、贫。地贫。（6 6）异丙醇沉淀试验）异丙醇沉淀试验（7 7）红细胞包涵体试验红细胞包涵体试验 对对诊诊断断HbH病病是是一一简简便便且且特特异异性性高高的的方方法。法。有时有时HbH量少，或其他因素使量少，或其他因素使Hb电泳未电泳未见见HbH区带，而区带，而HbH包涵体为（包涵体为（+）。）。（8 8）聚丙烯酰胺凝胶电泳（）聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGEPAGE）（9）血红蛋白基因）血红蛋白基因PCR技术检测技术检测在分子水平上进行血红蛋白病的诊断和研究在分子水平上进行血红蛋白病的诊断和研究三、诊断三、诊断异常血红蛋白病：异常血红蛋白病：临床表现临床表现遗传关系遗传关系血红蛋白电泳分析血红蛋白电泳分析蛋白质一级结构分析（理想）蛋白质一级结构分析（理想）地中海贫血地中海贫血临床表现临床表现临床血液学改变临床血液学改变遗传学检查遗传学检查分子生物学分析分子生物学分析复习思考题复习思考题1、何谓血红蛋白病？、何谓血红蛋白病？2、血红蛋白病的分类有哪些？、血红蛋白病的分类有哪些？3、如何诊断地中海贫血？、如何诊断地中海贫血？4、如何诊断异常血红蛋白病？、如何诊断异常血红蛋白病？河北无极血康医院网站：http:/