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1、弥漫性间质性肺病的弥漫性间质性肺病的诊断和治疗进展诊断和治疗进展中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医院北京协和医院呼吸科呼吸科 徐作军徐作军l肺肺间间质质由由位位于于肺肺泡泡之之间间的的组组织织所所组组成成。这这些些组组织织结结构构包包括括：肺肺泡泡壁壁、网网状状和和弹弹性性纤纤维维(结结缔缔组组织织)、毛毛细细血血管管网网及及淋淋巴巴管等。管等。l肺肺实实质质主主要要是是指指肺肺泡泡上上皮和肺泡腔。皮和肺泡腔。临临床床实实践践中中，这这些些术术语语常与胸部常与胸部X X线表现相关线表现相关基本概念基本概念拟讨论的问题拟讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺双肺磨玻璃影磨玻璃影间
2、质性肺病间质性肺病？（是不是间质性病变？）l间质性肺病的分类间质性肺病的分类有间质性有间质性病病变特发性肺纤维化变特发性肺纤维化？（是否是特发性间质性肺炎？）l诊断思路诊断思路？l间质性肺病间质性肺病的治疗的治疗？（如何处置间质性肺病？）（如何处置间质性肺病？）拟讨论的问题拟讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺双肺磨玻璃影磨玻璃影间质性肺病间质性肺病？（是不是间质性病变？）l间质性肺病的分类间质性肺病的分类有间质性有间质性病病变特发性肺纤维化变特发性肺纤维化？（是否是特发性间质性肺炎？）l诊断思路诊断思路？l间质性肺病的治疗间质性肺病的治疗？（如何处置间质性肺病？）（如何处置间质性
3、肺病？）DPLD/ILDDPLD/ILD肉芽肿疾病肉芽肿疾病 结节病、结节病、PLCH胶原血管疾病胶原血管疾病(包括血管炎）包括血管炎）吸入因素吸入因素职业（有机无机）职业（有机无机）环境（包括家居）环境（包括家居）气体蒸汽气溶胶气体蒸汽气溶胶爱好鸟宠物爱好鸟宠物遗传因素遗传因素家族性家族性IPF结节性硬化结节性硬化神经纤维瘤病神经纤维瘤病代谢储存病代谢储存病某些特异性疾病某些特异性疾病肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症（PAP）肺淋巴管平滑肌瘤病肺淋巴管平滑肌瘤病慢性嗜酸细胞性肺炎慢性嗜酸细胞性肺炎医源性（药物放射）医源性（药物放射）特发性间质性肺特发性间质性肺炎（炎（IIP）感染感染 *病毒病毒
4、非典型病原体非典型病原体PCP继发于其他系统继发于其他系统疾病疾病 消化、肾消化、肾脏、循环等脏、循环等双肺弥漫性病变肺纤维化双肺弥漫性病变肺纤维化？（是不是间质性病变？）l详细的病史病程过长或过短咯血或咯黄脓痰发热、胸痛l体格检查湿性罗音、哮鸣音胸腔积液l血清化验如何判断是否是间质性肺病？如何判断是否是间质性肺病？-个人的体会个人的体会lHRCT胸腔积液不对称性l肺功能肺功能正常弥散正常l支气管镜检查 BALF和TBLBl有创肺活检需要讨论的问题需要讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺双肺磨玻璃影磨玻璃影间质性肺病间质性肺病？（是不是间质性病变？）l间质性肺病的分类间质性肺病的分
5、类有间质性有间质性病病变特发性肺纤维化变特发性肺纤维化？（是否是特发性间质性肺炎？）l诊断思路诊断思路？l间质性肺病间质性肺病的治疗的治疗？（如何处置间质性肺病？）（如何处置间质性肺病？）Diffuse Parenchymal Lung Diseases/Interstitial Lung Disease(DPLD/ILD)已知原因：已知原因：药物、药物、CTD、粉尘、粉尘、放射放射 等等肉芽肿性疾病：肉芽肿性疾病：结节病、外源性过结节病、外源性过敏性肺炎敏性肺炎 等等其他：其他：LAM、PLCH、EP等等特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)ATS/ERS statement:AJRCC
6、M 2002;165:277 DPLD/ILDDPLD/ILD肉芽肿疾病肉芽肿疾病 结节病、结节病、PLCH胶原血管疾病胶原血管疾病(包括血管炎）包括血管炎）吸入因素吸入因素职业（有机无机）职业（有机无机）环境（包括家居）环境（包括家居）气体蒸汽气溶胶气体蒸汽气溶胶爱好鸟宠物爱好鸟宠物遗传因素遗传因素家族性家族性IPF结节性硬化结节性硬化神经纤维瘤病神经纤维瘤病代谢储存病代谢储存病某些特异性疾病某些特异性疾病肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症（PAP）肺淋巴管平滑肌瘤病肺淋巴管平滑肌瘤病慢性嗜酸细胞性肺炎慢性嗜酸细胞性肺炎医源性（药物放射）医源性（药物放射）特发性间质性肺特发性间质性肺炎（炎（IIP
7、）感染感染 *病毒病毒非典型病原体非典型病原体PCP继发于其他系统继发于其他系统疾病疾病 消化、肾消化、肾脏、循环等脏、循环等特发性间质性肺炎（IIP）特发性肺纤维化（IPF/UIP）除 IPF 以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）特发性间质性肺炎的分类特发性间质性肺炎的分类隐原性机化性肺炎（COP）各种各种IIP的临床概述的临床概述需要讨论的问题需要讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺双肺磨玻璃影磨玻璃影间质性肺病间质性肺病？（是不是间质性病变？
8、）l间质性肺病的分类间质性肺病的分类有间质性有间质性病病变特发性肺纤维化变特发性肺纤维化？（是否是特发性间质性肺炎？）l诊断思路诊断思路？l间质性肺病间质性肺病的治疗的治疗？（如何处置间质性肺病？）（如何处置间质性肺病？）病史、体格检查、胸部病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定线检查和肺功能测定不是不是 IIP如：可能与胶元血管疾病、环境、应用药物有关可能是可能是IIPHRCT 能明确诊断 IPF，并且有典型的临床表现临床上无典型的 IPF表 现 或HRCT不典型具有诊断另一种DPLD 的特征，如 PLCH怀疑其他TBLB或或BALF？如如果果无无诊诊断意义断意义TBLB,BALF或或
9、其它相关检查其它相关检查外科肺活检外科肺活检不能明确诊断的不能明确诊断的IIPHRCTUIP NSIP OP DAD DIP RB LIP l病史l体格检查l血清化验lHRCTl支气管镜 BALF和TBLBl肺功能l有创肺活检诊断方法诊断方法HRCT在诊断在诊断IIPIIP中的作用中的作用普通普通CT CT vsvs HRCT HRCTHRCT对对IIP的诊断价值的诊断价值l对于典型的IPF表现，可以根据HRCT临床诊断，正确率在90%以上。l对于某些较为典型的IIP，如COP、LIP可以结合临床拟诊。l对于以磨玻璃为主要表现的HRCT，理论上是不能做出鉴别诊断的。IIP诊断标准诊断标准 仅I
10、PF有临床诊断标准 其余IIP均需要依靠病理Committee Chairs:G.Raghu,J.Egan,F.MartinezCommittee composition:-24 pneumonologists-4 radiologists-4 pathologists-1 methodologist-3 librariansSubjected to external reviewATS/ERS/JRS/ALAT:IPF 诊断标准诊断标准Diagnosis of IPFIPF 诊断需要诊断需要:排除其它已知原因导致的ILD(如：环境和职业导致的肺病，CTD-ILD，和药物性肺病等)。在没有外科
11、肺活检资料条件下，胸部HRCT呈现典型的UIP表现。有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT和病理均符合UIP表现。Subjected to external reviewDiagnostic algorithm for IPFSubjected to external reviewPossible UIPInconsistent with UIPUIP/Probable/Possible UIPNon-classifiable fibrosisHRCT criteria for UIP pattern 典型典型UIP(all four features)可能可能UIP(all three fea
12、tures)不符合不符合UIP(any of the seven features)胸膜下胸膜下,基底部基底部为主主网格状阴影网格状阴影蜂蜂窝伴有或不伴有伴有或不伴有牵拉拉性支气管性支气管扩张缺少列表中不符合缺少列表中不符合UIP的的表表现(第三列第三列)胸膜下胸膜下,基底部基底部为主主网格状阴影网格状阴影缺少列表中不符合缺少列表中不符合UIP的表的表现(第三列第三列)上上,中肺野中肺野为主主支气管血管周支气管血管周围病病变明明显明明显的磨玻璃影的磨玻璃影较多的小多的小结节影影散在的囊性影散在的囊性影弥漫性弥漫性马赛克征克征/气体气体 分布不均分布不均支气管肺段或叶支气管肺段或叶实变Subje
13、cted to external reviewDiagnostic algorithm for IPFSubjected to external reviewPossible UIPInconsistent with UIPUIP/Probable/Possible UIPNon-classifiable fibrosisUIP 的病理学标准的病理学标准l明显纤维化/结构破坏,伴或不伴有胸膜下/间隔周围蜂窝样改变l肺实质呈现斑片状纤维化l出现成纤维母细胞灶l缺乏不支持UIP诊断的特征Histopathological criteriaUIP满足所有4条 Probable UIP明显纤维化/结构
14、破坏，伴或不伴蜂窝样改变；缺少斑片受累或成纤维母细胞灶，但不能二者均无；缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）。或或仅仅有有蜂窝样改变（终末期）。Possible UIP斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；缺乏典型UIP的其他标准；缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。Not UIP(any of the six)透明膜形成；机化性肺炎；肉芽肿；远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；显著的气道中心性病变；支持其他诊断的特征Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Sur
15、gical Lung Biopsy Pattern(when performed)Diagnosis of IPF UIPUIPYESProbable UIPPossible UIPNon-classifiable fibrosisNot UIPNoSubjected to external reviewCombination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern(when performed)Diagnosis of IPF Pos
16、sible UIPUIPYESProbable UIPPossible UIPProbable Non-classifiable fibrosisNot UIPNoSubjected to external review Multidisciplinary discussion:sampling error on SLB?adequate HRCT?HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern(when performed)Diagnosis of IPF Inconsistent with UIPUIPPossible Probable UIPNoPos
17、sible UIPNon-classifiable fibrosisNot UIPCombination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF Subjected to external review Multidisciplinary discussion:sampling error on SLB?adequate HRCT?关于关于IPF诊断的一些建议诊断的一些建议lIPF诊断的正确性随着C-P-R专家进行多学科讨论后逐渐增加。l年轻的患者，尤其是女性，CTD相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而
18、在起病初可能阴性，因此对50岁以下患者应高度怀疑结缔组织病。lIPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。l即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。l关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。鉴别诊断鉴别诊断结节病尘肺转移癌TB and metastasisSubacute HPRB-ILD急性或亚急性呼吸性细支气管炎1.Acut
19、eP.EdemaPneumonia2.Pleural effusion1.pulmonary edema2.lymphangitic carcinomatosis3.lymphoma4.collagen vascular disease3.PneumothoraxlymphangioleiomyomatosisLCH4.Predominantly Below with reduced volume1.Asbestosis2.Aspiration(chronic)3.Pulmonary fibrosis(idiopathic)4.Collagen vascular disease鉴别诊断需要参考
20、的其他方面鉴别诊断需要参考的其他方面需要讨论的问题需要讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺双肺磨玻璃影磨玻璃影间质性肺病间质性肺病？（是不是间质性病变？）l间质性肺病的分类间质性肺病的分类有间质性有间质性病病变特发性肺纤维化变特发性肺纤维化？（是否是特发性间质性肺炎？）l诊断思路诊断思路？l间质性肺病间质性肺病的治疗的治疗？（如何处置间质性肺病？）（如何处置间质性肺病？）COPyearsIPF(UIP)存活率Therapeutic Approaches to IPF:Where Weve Been,Where Were GoingColchicine D-penicillamine
21、ImmunomodulationFutureCorticosteroidsazathioprine cyclophosphamideNAC glutathioneIFN-g 1bEtanerceptPirfenidone Imatinib BosentanFG-3109?Statins?LO Inhibitors?Combo Tx?1950s1990s2005Anti-inflammatoryImmunosuppressionAnti-fibroticAnti-oxidantAntiproliferativeTrialNPrimary EndpointResultPirfenidone(CAP
22、ACITY 1)344Change in FVCNegativePirfenidone(CAPACITY 2)435Change in FVCPositivePirfenidone(Ogura)275Change in FVCPositivePirfenidone(Azuma)107Exercise gas exchangeStoppedPirfenidone(Nagai)8Open labelPirfenidone(Raghu)54Open labelOctreotide(FIBROSAND)25MultipleImatinib Mesylate120Progression free sur
23、vivalNegativeBosentan(BUILD 1 and 2)132Change in 6MWNegativeEtanercept 100Change in DLCO,FVCNegativeAnticoagulation56SurvivalPositiveN-acetylcysteine(NAC)(IFIGENIA)184Change in FVC,DLco PositiveInterferon-gamma(INSPIRE)826Survival timeNegativeInterferon-gamma(GIPF-001)330Progression free survivalNeg
24、ativeInterferon-beta(1999)167Prog-free survival timeNegativeSildenafil(STEP)29Change in 6MWD,Borg dyspnea indexNegativeCompleted Trials for IPFActive or New Trials for IPFTrialTargetNPrimary EndpointLate PhasePrednisone,Azathioprine,NAC(PANTHER)Inflammation390Change in FVCAmbrisentan(ARTEMIS-IPF)End
25、othelin600Prog-free survival timeARTEMIS-PH(PH in IPF)Endothelin2206 MW distanceBIBF 1120Triple angiokinase400FVC rate of declineCNTO888Anti CCL2(MCP-1)150FVC,safetyACT-064992(macitentan,MUSIC)Endothelin156FVCWarfarin(ACE-IPF)Coagulation256Death,hospitalization,or FVC drop 10%Early PhaseGC-1008TGF-2
26、5SafetyQAX576Anti IL-1315SafetyTreprostinil,inhaledPH16Safety Slide adapted from Kevin Brown,MD.强强弱弱备注备注推荐推荐长期氧疗 肺移植 肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用。无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐不推荐糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、-干扰素、波生坦、依那西普 糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮大多数IPF患者合并的肺高压
27、不应治疗，少数人可治疗疗效判定疗效判定l根据症状、胸片、HRCT、肺功能和血气分析判断疗效：TLC或VC增加10%（或 200ml）DLCO增加 15%或3ml/min/mmHg SaO2增加 4%或PaO2增加4mmHg 判断有效，强的松0.125mg/kg/日，po，1年半。如果无效，改免疫抑制剂CTX或硫唑嘌呤.Nonspecific Interstitial Pneumonia(NSIP)l口服强的松4060 mg/d 或1 mg/kg(或等效剂量，最大不超过 80 mg/d),1月。l然后每15天减少5-10 mg，根据治疗反应决定维持时间。有效，23个月后减至维持量10-15mg/
28、d，总疗程1年。无效：逐渐减少剂量，直至停药。l如果患者对激素无反应，加用硫唑嘌呤。Cryptogenic Organizing Pneumonia（COP）l糖皮质激素起始剂量为0.75-1.0 mg/kg/d，24周后可以逐渐减量。l一般激素治疗48 h后可出现临床症状的改善，肺部浸润影在治疗数周后吸收消散，但激素减量或停药后易出现复发。l总疗程一般在612个月，复发病人治疗时间可相对长些。Cryptogenic Organizing Pneumonia（COP）l对于发病急且出现呼吸衰竭的患者推荐使用静脉甲基泼尼松龙，可以80320 mg/d，在病情缓解之后改用口服泼尼松维持治疗。对于病
29、情较重且对激素治疗反应不好的COP患者可以加用细胞毒药物（环磷酰胺）或免疫抑制剂（硫唑嘌呤）。脱屑性间质性肺炎（脱屑性间质性肺炎（DIP）l脱屑型间质性肺炎（DIP）与吸烟相关，部分患者戒烟后可以不经治疗自发缓解，因此糖皮质激素仅用于缓解不理想的患者。l常用口服泼尼松，每日40-60 mg/d，68周后缓慢减量，每10日减5 mg。至每日15-20 mg时至少维持2个月，以保持症状稳定。然后缓慢减量至停用。总疗程应在6-12个月。l如果症状严重，也可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗。l约70%的DIP对激素治疗有反应，部分患者停用激素后可以复发。RB-ILDl有关糖皮质激素治疗RB-ILD的资料太少
30、，难以验证其治疗效果。l有RB-ILD患者使用糖皮质激素后，病情无改善甚至加重的报道。l因此糖皮质激素治疗仅适用于戒烟后病情无改善或病情出现加重的患者。l常用口服泼尼松，每日3040 mg，疗程4周，根据临床反应决定激素的用量和疗程。淋巴细胞性间质性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)l如果有基础疾病，应该按照基础疾病治疗l起始剂量范围多在0.75-1mg/kg/d，病情重者可以选用静脉给药，每月随访，根据病情逐渐减量，通常每月减量1片甲强龙或泼尼松，直至病灶完全吸收。疗程一般一年，也有需长期维持者。lLIP对糖皮质激素的反应个体差异很大，约25%治疗反应极好，可完全持续缓解，15%有部分改善，
31、25%病情稳定，总体约有38%的患者可进行性进展为蜂窝肺，最终死于呼吸衰竭、感染或恶性肿瘤。Acute Interstitial Pneumonial1.糖皮质激素：主张尽可能在疾病早期应用。一般采用激素冲击疗法：予以甲基强的松龙800-1000mg/d（对于病情较轻者，可以考虑甲基强的松龙320-500mg/d）,分2 4次静脉给药，连用3天，以后可以根据临床反应以0.5-1.0 mg/kg/d泼尼松或等量药物维持。疗程须根据患者情况决定。Acute Interstitial Pneumonial2.细胞毒药物：常用环磷酰胺600-1000 mg静脉注射，根据病情可以7-10天后，再给一次，
32、以后可以根据病情改为200 mg隔日一次或100 mg每日一次。lAIPl暴发COPlNSIPlCTD-ILDlAEIPFl肺泡出血等Management of specific ILD entities on the ICUManagement of specific ILD entities on the ICU-1l静脉甲基强的松龙冲击治疗是首选方案l通常750 mg 或 1 g 连用三天，第4天开始根据疗效决定皮质激素用量，一般为每天1mg/kg强的松或等量药物,逐渐减量。疗程须根据患者情况决定。l在首次剂量后57 天，对激素疗效进行评价，无效时可加用免疫抑制剂。l免疫抑制剂常用环磷酰
33、胺l静脉CTX较口服CTX毒性少。l常规剂量 600650 mg/m2（800-1000mg)。l如果WBC允许，7-10天后，可以给与第二次剂量。l对于血管炎或高度怀疑为血管炎的病例，CTX可以作为一线药物。Management of specific ILD entities on the ICU-2USE OF THECORTICOSTEROID TRIALl对于诊断不明的ILD，临床可以进行试验性治疗，起始剂量为 强的松龙 0.51 mg/kg，然后几周或几个月后减量（812周）.l激素试验性治疗不用于确诊（definite）和很可能（probable）的IPF 患者.l临床主要用于COP、HP、NSIP、肺部首发CTD-ILDWells AU,et al.Interstitial Lung Disease Guideline.Thorax 2008;63;v1-v58