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1、新版标准及锐业的新版标准及锐业的新版标准及锐业的新版标准及锐业的HVACHVAC系统系统系统系统邓海根邓海根邓海根邓海根 2010-03-28 BJ2010-03-28 BJ功能示意功能示意/理解要求理解要求 我国我国我国我国GMPGMPGMPGMP修订概况修订概况修订概况修订概况G GM MP P基基本本要要求求无菌药品无菌药品新版规范基本等效于新版规范基本等效于WHO GMPWHO GMP“基本要求基本要求”系统强化了系统强化了GMPGMP管理软件管理软件基本要求字数：基本要求字数：3.23.2万万1414章，章，316316条，其中第条，其中第1414章术语：章术语：4444条条欧盟基本
2、要求欧盟基本要求-2008-2008：22万字万字(不含原料药不含原料药)WHO WHO 通则通则-2007-2007：2.52.5万字万字WHO 1992WHO 1992：3.63.6万字万字(包括通则、无菌药品和原包括通则、无菌药品和原料药料药)我国我国GMP-98GMP-98修订：基本要求修订：基本要求0.80.8万字万字修订使我国的修订使我国的GMPGMP标准，从半封闭的状态，迈向标准，从半封闭的状态，迈向世界，具有里程碑的意义世界，具有里程碑的意义 其它附录其它附录无菌药品修订重点无菌药品修订重点无菌药品修订重点无菌药品修订重点无菌药品附录无菌药品附录篇幅：约篇幅：约1 1 万多字，
3、与万多字，与WHOWHO、欧盟相近、欧盟相近使我国洁净级别的划分与国际标准一致使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了增设了“吹吹-灌灌-封及隔离操作技术封及隔离操作技术”二章二章培养基模拟试验取国际统一的标准培养基模拟试验取国际统一的标准冻干半压塞：冻干半压塞：B+AB+A；轧盖：；轧盖：C+AC+A，静态，静态A A级送风级送风强化了无菌生产的全过程监控强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药创造条件为实施国际化标准，保证安全用药创造条件ISPEISPEISPEISPE对欧美标准的对比表对欧美标准的对比表对欧美标准的对比表对欧美标准的对比表文献文献标准说明标准说明级别级别I
4、SPE无菌指南无菌指南环境级别环境级别578CNC+局部监测局部监测*CNC欧盟附录欧盟附录-1 2009-03PIC/S 2007级别规定级别规定ABCD不规定不规定静态静态微粒最大微粒最大允许数允许数/m30.5m35203520352,0003,520,0005m20(ISO4.8)292,90029,000动态动态微粒最大微粒最大允许数允许数/m30.5m352035203520,000Not defined5m20(ISO4.8)2,90029,000Not defined微生物最多允许数微生物最多允许数/m3 1 10 100 200CGMP-2004动态动态微粒最大微粒最大允许数
5、允许数/m30.5mISO 5100级级ISO 71万级万级ISO 8十万级十万级不规定不规定*ISPE微生物最多允许数微生物最多允许数/m3 1 10 100不规定不规定1、欧美空气洁净度稍有差异。、欧美空气洁净度稍有差异。2、美国：微粒只有、美国：微粒只有“动态动态”，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。3、尽管在、尽管在ISPE指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（Controlled Not Classified）的术语，美国没有与欧盟相同）的术语
6、，美国没有与欧盟相同的的D级。如空气比较干净，不定级的控制区（级。如空气比较干净，不定级的控制区（CNC）不用高效过滤器在静态可达到）不用高效过滤器在静态可达到ISO 8的要求。有关空气过滤器的详的要求。有关空气过滤器的详细信息，见本指南第细信息，见本指南第3章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D级。级。4、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料药中间体的生产厂房，在相关的
7、药中间体的生产厂房，在相关的ISPE中有详细的阐述。中有详细的阐述。法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段欧美级别大体一致，有一些区别，欧美级别大体一致，有一些区别，D区与我国非无菌药品有差异区与我国非无菌药品有差异标准修订带来的挑战标准修订带来的挑战标准修订带来的挑战标准修订带来的挑战洁净区级别划分洁净区级别划分静态静态-动态的变更，送风量加大动态的变更，送风量加大A A区风速：国际上已统一为区风速：国际上已统一为0.450.45米米/秒秒20%20%无菌生产区：将无菌万级修改为无菌生产区：将无菌万级修改为A/
8、BA/B；洁净区功能的调整洁净区功能的调整冻干半压塞瓶传输冻干半压塞瓶传输(B+A)(B+A)；轧盖；轧盖(C+A(C+A，欧盟最低：，欧盟最低：D+A)D+A)可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉无菌药品生产的监控要求无菌药品生产的监控要求对对C C、D D级，按质量风险管理监测级，按质量风险管理监测受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVPSVPGMPGMPGMPGMP“新新新新”老标准比较老标准比较老标准比较老标准比较区域区域98版风速、换气次数版风速、换气次数新版风速、换气次数新版风速、换气次数增至增至
9、%AA风速：风速：0.25米米/秒秒A风速：风速：0.4520%米米/秒秒180%无菌无菌操作操作C+A：A风速风速0.25米米/秒，换气秒，换气次数约次数约400次次/hr；万级：一般按万级：一般按25次次/hr，综合，综合后约后约100次次/hr左右左右B+A级：级：A风速风速0.45米米/秒，换秒，换气次数约为气次数约为650次次/hr；背景背景B约约25次次/hr，有，有A级层流级层流同时运行时，灌装间综合后同时运行时，灌装间综合后150次次/hr；B区设置也有超过区设置也有超过40次次/hr的的150%C+AC+A灌装间：灌装间：100次次/hrC+A区灌装间：区灌装间：100次次/
10、hr基本相当基本相当C一般配液区：一般配液区：25次次/hr一般一般C区：区：25次次/hr基本相当基本相当D原原30万级：万级：12次次/hr15次次/hr略有增大略有增大压差压差5pa，空气损耗约，空气损耗约0.8次次/hr10pa，空气损耗，空气损耗1.4次次/hr略有增大略有增大冻干半压塞瓶的传输冻干半压塞瓶的传输(B+A)B+A)；小瓶轧盖小瓶轧盖:C+AC+A；欧盟允许；欧盟允许C+AC+A，最低，最低D+AD+AHVAC-HVAC-HVAC-HVAC-洁净区控制洁净区控制洁净区控制洁净区控制GMP-98GMP-98换气次数：换气次数：自净时间：自净时间：压差：对外压差：对外101
11、0；区间；区间5 5帕帕洁净度洁净度/级别：级别：微生物微生物浮游菌：浮游菌：沉降菌：沉降菌：表面微生物：表面微生物：GMPGMP新版新版换气次数：换气次数：自净时间：自净时间：10-1510-15分钟分钟压差：压差：10-15 Pa10-15 Pa洁净度洁净度/级别：级别：A/B/C/DA/B/C/D微生物微生物浮游菌浮游菌:沉降菌沉降菌:表面微生物表面微生物:v设设高高效效过过滤滤器器的的面面积积为为1 1米米2 2，从从送送风风口口到到被被保保护护面面的的距距离离为为2.52.5米米，按按送送风风速度速度0.450.45米米/秒计秒计v每小时送风量相当的换气次数：每小时送风量相当的换气次
12、数：0.450.45米米/秒秒36003600秒秒1 1米米2 2=1620=1620米米3 3 1620m1620m3 3(1m(1m2 22.5m)=6482.5m)=648次次/时时vB B级级：一一般般40-6040-60次次/小小时时（ISPEISPE），应应根据生产实际情况调节根据生产实际情况调节vLVPLVP层流故障，影响无菌保证！层流故障，影响无菌保证！层流的保护作用层流的保护作用层流的保护作用层流的保护作用1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒THANK YOUSUCCESS2023/2/109可可编辑编辑Recovery Period versus Air Chan
13、ge Recovery Period versus Air Change Recovery Period versus Air Change Recovery Period versus Air Change RatesRatesRatesRates经验公式经验公式 CrCrrestrest =(C=(Cr r动动-Cs)-Cs)-Nt-Nt+Cs+Cs式中：式中：CrCrrestrest=室内最终浓度室内最终浓度 Cr Cropop=室内初始浓度室内初始浓度 Cs=Cs=送风浓度送风浓度 N=N=换气次数换气次数/时；时；t=t=小时小时010101010101023104567Cr 粒子浓
14、度粒子浓度9分分21分分40次次30次次20次次10次次102030405060时间时间(分分)100级级1万级万级10万级万级一般说来，自净时间一般说来，自净时间一般说来，自净时间一般说来，自净时间比换气次数更重要些比换气次数更重要些比换气次数更重要些比换气次数更重要些防虫滤器防虫滤器 新风新风 高湿排风高湿排风 除湿干燥风除湿干燥风 化学转轮除湿机化学转轮除湿机 初效初效 中效中效 多叶调节阀多叶调节阀送风机送风机新风新风送风管送风管表冷器加热器表冷器加热器排风排风熏蒸排气熏蒸排气铝板网风口铝板网风口回风回风表冷器表冷器高高 效效过滤器过滤器高效过滤高效过滤中效过滤中效过滤低噪音风机低噪音
15、风机循环回风循环回风帘帘膜膜A级区级区B区区=无菌控制无菌控制 C=万级区万级区回风回风 10万级区万级区HHCCCCA级区级区D区：清洗区区：清洗区欧盟、欧盟、欧盟、欧盟、欧盟、欧盟、WHOWHOWHOWHOWHOWHO级区示意级区示意级区示意级区示意级区示意级区示意J2：1.7万米万米3/时时新风：新风：20%J1：4万米万米3/时时新风：新风：20%J3：1.8万米万米3/时时新风：新风：30%HVACHVACHVACHVAC总体布置总体布置总体布置总体布置-二楼二楼二楼二楼J3-HVACJ3-HVAC称量、浓配称量、浓配稀配稀配制袋制袋-灌装灌装-灭菌灭菌无菌传输无菌传输-分装分装HV
16、ACHVAC二楼为二楼为J3J3，包括送，包括送排风及循环排风及循环风机风机J1+J2 HVACJ1+J2 HVAC底楼：底楼：J1+J2J1+J2J3-J3-J3-J3-浓稀配区浓稀配区浓稀配区浓稀配区-二楼二楼二楼二楼新新风风中效中效排风机排风机中效中效压压缩缩1.75万米万米3/时时除尘机组除尘机组臭氧发生臭氧发生初效初效 表冷表冷-加热加热 加湿加湿,中效中效活性炭称量活性炭称量十万级洗衣十万级洗衣十万级十万级暂存洁具暂存洁具十万级十万级走廊走廊十万级十万级浓配浓配万级万级稀配稀配万级万级走廊走廊清洗间清洗间中控器中控器具存放具存放 J1-J1-J1-J1-制袋灌装灭菌制袋灌装灭菌制袋
17、灌装灭菌制袋灌装灭菌-传输传输传输传输风速：风速：0.450.4520%20%温度：温度：23232 2湿度：湿度：45-60%45-60%相对负压相对负压5pa5pa；对外；对外30pa30pa风速：风速：0.450.4520%20%湿度：湿度：4560%4560%；30pa30pa回回风风高效高效万级洗清灭菌万级洗清灭菌十万级十万级更衣缓冲更衣缓冲暂存、洁具、暂存、洁具、工器具工器具制袋灌装制袋灌装灭菌后传输灭菌后传输万级万级走廊走廊静压箱静压箱静压箱静压箱温度：温度：232湿度：湿度：4560%新新风风中效中效送送风风中效中效中效中效排风机排风机中效中效臭氧臭氧压压缩缩排风机组排风机组臭
18、氧发生器臭氧发生器3.9万米万米3/时时2个自循环风机组个自循环风机组初效初效 表冷表冷-加热加热 加湿加湿,中效中效J2-J2-J2-J2-无菌分装区无菌分装区无菌分装区无菌分装区初效初效 表冷表冷-加热加热 加湿、中效加湿、中效臭氧臭氧排风机组排风机组排风排风排风机组排风机组百级循环百级循环百级循环百级循环回风回风送风送风回风回风送送风风送送风风回回风风回风回风高效高效高效高效高效高效新新风风臭氧臭氧送送风风送送风风中效高效中效高效中效中效送风送风中效中效洗衣洗清灭菌洗衣洗清灭菌更衣缓冲更衣缓冲10万级万级暂存、洁具暂存、洁具无菌分装无菌分装无菌传输无菌传输万级万级走廊走廊静压箱静压箱静压
19、箱静压箱1.7万万m3/时时风速：风速：0.4520%湿度湿度40%相对负压相对负压5pa；对外；对外30pa温度：温度：232湿度：湿度：4065%风速：风速：0.4520%湿度：湿度：4560%；30pa压压缩缩亲水滤器起泡点试验水剂亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜产品以产品或水湿润滤膜 0.2 0.2 参考压力参考压力 0.31 MPa 0.31 MPa 0.45 0.45 参考压力参考压力 0.23 MPa 0.23 MPa 压缩空气压缩空气 或氮气或氮气 压力表压力表阀门阀门压力表压力表滤芯滤芯外壳外壳 排污阀排污阀阀门阀门疏水性滤器疏水性滤器-起泡点起泡点6060(v/v)v/v)异丙醇水溶液；异丙醇水溶液；6060-70-70(v/v)v/v)乙醇水溶液；乙醇水溶液；起泡点试验示意图起泡点试验示意图起泡点试验示意图起泡点试验示意图THANK YOUSUCCESS2023/2/1017可可编辑编辑