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1、会计学1新药临床新药临床(ln chun)前研究方法前研究方法第一页，共20页。2目 录一、基本概念二、新药筛选三、新药临床前研究内容四、动物(dngw)实验的3R原则第1页/共20页第二页，共20页。3药理学基本概念药理学基本概念药理学基本概念药理学基本概念机 体药 物 药物效应动力学 药物代谢动力学药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科(xuk)，包括药效学和药动学。第2页/共20页第三页，共20页。4 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)效应动力学效应动力学效应动力学效应动力学剂量-效应关系(gun x)：1.最小有效量（minimal effective
2、 dose）：引起效应的最小药量。2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这 一极限即为最大效应，也称效能。3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。第3页/共20页第四页，共20页。5药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)代谢动力学代谢动力学代谢动力学代谢动力学药物(yow)体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。1.消除半衰期(half time t1/2):血浆药物(yow)浓度下降一半所需时间。2.生物利用度(bioavailability):药物(yow)到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。3.最大血液浓度(C
3、max):药物(yow)在血浆中的最大浓度。4.达峰时间(Tmax):药物(yow)达到Cmax所需的时间。第4页/共20页第五页，共20页。6新药新药新药新药(xn yo)(xn yo)(xn yo)(xn yo)研发初期筛选研发初期筛选研发初期筛选研发初期筛选离体筛选(shixun)临床实验 细胞(xbo)筛选，组织体外培养 动物实验，人体实验在体实验弊端：1 周期长 2 假阴性结果，需重复 3 投入大第5页/共20页第六页，共20页。7新药新药新药新药(xn yo)(xn yo)(xn yo)(xn yo)临床前研究内容临床前研究内容临床前研究内容临床前研究内容一、药学一、药学(yo x
4、u)研究研究二、药理学研二、药理学研究究三、毒理学研三、毒理学研究究第6页/共20页第七页，共20页。8一、药学一、药学一、药学一、药学(yo xu)(yo xu)(yo xu)(yo xu)研究研究研究研究 原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究 制剂处方及工艺研究制剂处方及工艺研究制剂处方及工艺研究制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组分研究确证化学结构或组分研究确证化学结构或组分研究确证化学结构或组分研究 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测
5、定等质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等 质量标准草案及起草说明质量标准草案及起草说明质量标准草案及起草说明质量标准草案及起草说明(shumng)(shumng)稳定性研究稳定性研究稳定性研究稳定性研究 临床研究用样品及其检验报告临床研究用样品及其检验报告临床研究用样品及其检验报告临床研究用样品及其检验报告 产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据 第7页/共20页第八页，共20页。9二、新药二、新药二、新药二、新药(xn yo)(xn yo)(xn yo)(xn yo)药理学研究药理学研究药理学研究药理学研究1 1 药效
6、学试验药效学试验药效学试验药效学试验:（1 1）试试试试验验验验分分分分组组组组：各各各各种种种种试试试试验验验验至至至至少少少少应应应应设设设设三三三三个个个个剂剂剂剂量量量量组组组组，剂剂剂剂量量量量选选选选择择择择应应应应合合合合理理理理，尽尽尽尽量量量量反反反反映映映映量量量量效效效效和和和和或或或或时时时时效效效效关关关关系系系系，大大大大动动动动物物物物（猴猴猴猴、狗狗狗狗等等等等）试试试试验验验验或或或或在在在在特特特特殊殊殊殊情情情情况况况况(qngkung)(qngkung)下下下下，可可可可适适适适当当当当减减减减少少少少剂剂剂剂量组。量组。量组。量组。（2 2）给给给给药
7、药药药途途途途径径径径：应应应应与与与与临临临临床床床床相相相相同同同同，如如如如确确确确有有有有困困困困难难难难，也也也也可可可可选选选选用用用用其其其其他给药途径进行试验，但应说明原因。他给药途径进行试验，但应说明原因。他给药途径进行试验，但应说明原因。他给药途径进行试验，但应说明原因。（3 3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：a a 正常动物空白对照组；正常动物空白对照组；正常动物空白对照组；正常动物空白对照组；b b 模型动物对照组模型动物对照组模型动物对照组模
8、型动物对照组 c c 阳性药物对照组阳性药物对照组阳性药物对照组阳性药物对照组第8页/共20页第九页，共20页。10举例举例举例举例(j(j l)l)：PDPPDP 试验分组a 模型组 b 紫杉肽阳性(yngxng)对照组c实验室合成紫衫肽组 给药途径：静脉给药。第9页/共20页第十页，共20页。112 2 药动学研究药动学研究药动学研究药动学研究(ynji):(ynji):对对对对有有有有效效效效成成成成分分分分明明明明确确确确的的的的第第第第一一一一类类类类新新新新药药药药,可可可可参参参参照照照照化化化化学学学学药药药药品品品品的的的的药药药药动动动动学学学学方方方方法法法法，研研研研究
9、究究究(ynji)(ynji)其其其其在在在在动动动动物物物物体体体体内内内内的的的的吸吸吸吸收收收收、分分分分布布布布、代代代代谢谢谢谢及及及及排排排排泄泄泄泄，并并并并计计计计算算算算各各各各项项项项参参参参数数数数 如如如如t1/2 t1/2,Cmax Cmax,Tmax Tmax 等。等。等。等。第10页/共20页第十一页，共20页。12化合物标准(biozhn)曲线举例(j l)：jervine m/z:426.3008化合物离子流图第11页/共20页第十二页，共20页。13药时曲线(qxin)及药代参数groupblankginsengTTESTmeanSDRSD%meanSDRS
10、D%t1/2(min)467.703271.83458.121559.27*216.40438.69410.01594Tmax(min)18.333312.472268.030118.33338.9752748.9560.36569Cmax(g/ml)19.89574.6020423.130822.87958.4204636.80350.25461AUC(0-t)4022.491442.1835.85295883.512811.3547.78350.05803AUC(0-)8291.715066.9361.108414319.8*9469.4566.12830.03939*p0.05介芬胺体内
11、(t ni)药物代谢参数第12页/共20页第十三页，共20页。14三三三三 、毒理学研究、毒理学研究、毒理学研究、毒理学研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)1）急性毒性（）急性毒性（Acute toxicology）2）长期）长期(chngq)毒性（毒性（Chronic toxicology）3）特殊毒性（）特殊毒性（Special Test）第13页/共20页第十四页，共20页。151 1 1 1）急性毒性试验）急性毒性试验）急性毒性试验）急性毒性试验(shyn)(shyn)(shyn)(shyn)（1 1）LD50LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次测定：选
12、用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其给药后动物的毒性反应并测定其给药后动物的毒性反应并测定其给药后动物的毒性反应并测定其LD50LD50。（2 2）最大给药量试验）最大给药量试验）最大给药量试验）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50LD50时，可时，可时，可时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途做最大给药量试验。试验应选用拟
13、推荐临床试验的给药途做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日日日日(y r)(y r)内内内内2 23 3次给予动物。次给予动物。次给予动物。次给予动物。第14页/共20页第十五页，共20页。16 2 2）长期）长期）长期）长期(chngq)(chngq)毒性实验毒性实验毒性实验毒性实验 长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应
14、及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供供供供(tgng)(tgng)依据。依据。依据。依据。动物动物动物动物 （AnimalsAnimals）：啮齿类）：啮齿类）：啮齿类）：啮齿类 非啮齿类两种非啮齿类两种非啮齿类两种非啮齿类两种 剂量剂量剂量剂量 （DosageDosage
15、）一般一般一般一般3 3个给药剂量组个给药剂量组个给药剂量组个给药剂量组 高剂量高剂量高剂量高剂量-动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（20%20%）低剂量低剂量低剂量低剂量-等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒性，无毒性，无毒性，无毒性 中剂量中剂量中剂量中剂量-介于以上两者之间介于以上两者之间介于以上两者之间介于以上两者之间 ，轻微毒性，轻微毒性，轻微毒性，轻微毒性 方法与给药途径方法与给药途径方法与给药途径方法与给药途径 临床一致临床一致临床一致临床一致 （Method
16、s and route of administrationMethods and route of administration）实验周期（实验周期（实验周期（实验周期（Experimental cycleExperimental cycle）临床给药周期的）临床给药周期的）临床给药周期的）临床给药周期的3-43-4倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药，倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿按最长给药时间，即啮齿-6-6月；非啮齿月；非啮齿月；非啮齿月；非啮齿-9-9月月月月 第15页/共20页第十六
17、页，共20页。17治疗局部应用治疗局部应用治疗局部应用治疗局部应用(yngyng)(yngyng)(yngyng)(yngyng)的药物的药物的药物的药物Drugs for local applicationDrugs for local applicationDrugs for local applicationDrugs for local application 治疗治疗治疗治疗(zhlio)(zhlio)局部疾患且方中不含毒性药材或有局部疾患且方中不含毒性药材或有局部疾患且方中不含毒性药材或有局部疾患且方中不含毒性药材或有成分的第三、第四类外用药，一般可不做长成分的第三、第四类外用药，
18、一般可不做长成分的第三、第四类外用药，一般可不做长成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。验，必要时需做光敏试验。验，必要时需做光敏试验。验，必要时需做光敏试验。第16页/共20页第十七页，共20页。183 3）特殊）特殊）特殊）特殊(tsh)(tsh)毒性实验（毒性实验（毒性实验（毒性实验（Special TestSpecial Test）刺激性试验刺激性试验刺激性试验刺激性试验:白色家兔。每一剂量组动物一般为白色家兔。
19、每一剂量组动物一般为白色家兔。每一剂量组动物一般为白色家兔。每一剂量组动物一般为3 3只只只只;结果应详细记录局部反应，应取注射部位结果应详细记录局部反应，应取注射部位结果应详细记录局部反应，应取注射部位结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：阳性对
20、照药：阳性对照药：1010人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜 蛋清蛋清蛋清蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：阳性对照药：阳性对照药：2 2，4 4二硝基二硝基二硝基二硝基(xio j)(xio j)氯代苯氯代苯氯代苯氯代苯 1 1致敏浓度致敏浓度致敏浓度致敏浓度 0.1 0.1激发浓度激发浓度激发浓度激发浓度溶血性试验溶血性试验溶血性试验溶血性试验 试管观察法试管观察法试管观察法试管观察法 第17页/共20页第十八页，共20页。19 动物动物动物动物(dngw)(dngw)(dngw)(dngw
21、)实验中实验中实验中实验中“3R”“3R”“3R”“3R”原则原则原则原则减少(jinsho)（Reduction）替代（Replacement）优化（Refinement）第18页/共20页第十九页，共20页。20 Thank you！恳请(knqng)批评指正 1 1 徐淑云徐淑云,卞如濂卞如濂,陈修陈修.药理实验方法学药理实验方法学M.M.第第3 3版版.北京北京(bi jn):(bi jn):人民卫生出版社人民卫生出版社 2002.2002.2 2 邓世明邓世明,林强林强.新药研究思路与方法新药研究思路与方法MM北京北京(bi jn):(bi jn):人民卫生出版社人民卫生出版社 2008.2008.第19页/共20页第二十页，共20页。