《临床试验数据管理与统计分析第四军医大学卫生统计学教研室夏结来.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床试验数据管理与统计分析第四军医大学卫生统计学教研室夏结来.pptx（81页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、会计学1临床试验数据管理与统计分析第四军医大学临床试验数据管理与统计分析第四军医大学卫生卫生(wishng)统计学教研室统计学教研室 夏结来夏结来第一页，共81页。临床试验监查CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程临床试验过程(guchng)(guchng)第1页/共81页第二页，共81页。一、临床试验的数据管理一、临床试验的数据管理第2页/共81页第三页，共81页。数据管理的目的(md)数据管理的目的：以及时、有效的方式数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果一致、为支持新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的临床试
2、验数据，以便对此数据精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。数据管理的定义：将在临床试验中产生数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量的大量(dling)(dling)数据及时填写、准确录入、数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。数据盲态下审核与锁定等全过程。第3页/共81页第四页，共81页。数据产生(chnshng)的过程n研究者填写CRF表n监察员核查、传递给数据管理单位n根据CRF建立录入程序n双人双份独立录入n核查并产
3、生数据疑问表（DQF)n监察员将DQF交研究者复核并回答n数据库修改并核查n不良事件(shjin)及合并用药编码n盲态下的数据审核n数据锁定n数据传递（统计分析人员）第4页/共81页第五页，共81页。数据管理流程(lichng)项目(xingm)启动管理(gunl)计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据锁定数据传递第5页/共81页第六页，共81页。数据管理计划(jhu)（DMP）阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签
4、署(qinsh)，做为该项目数据管理的依据。第6页/共81页第七页，共81页。核查与疑问(ywn)管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生(chnshng)DQF的回答DQF的返回及处理第7页/共81页第八页，共81页。数据核查(h ch)目的 项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行(jnxng)核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。第8页/共81页第九页，共81页。数据(shj)核查计划通用数据项核查条件(tiojin)统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺
5、序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条件(tiojin)对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容)核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效第9页/共81页第十页，共81页。数据核查(h ch)程序 核查程序(chngx)是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程序(chngx)。主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序(chngx)核查后人工校对第10页/共81页第十一页，共81页。数据疑问常见(chn jin)类型1、补充：病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2
6、、确认：A.入选/排除标准的确认：B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确(mngqu)禁止的药物，药物名称无法编码的。E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。第11页/共81页第十二页，共81页。DQF的提问(twn)方式1、XX项数据缺失，请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x
7、109/L,临床意义为“正常(zhngchng)”，请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述第12页/共81页第十三页，共81页。疑问(ywn)表式样举例第13页/共81页第十四页，共81页。缺失缺失缺失缺失(qu sh)(qu sh)值核查疑问表值核查疑问表值核查疑问表值核查疑问表第14页/共81页第十五页，共81页。DQF的回答(hud)根据问题，查阅原始资料和CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响(yngxing)其它数据时，请一并回答第15页/共81页第十六
8、页，共81页。疑问疑问(ywn)表表修改说明修改说明nn 1.1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出nn 2.2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复nn 3.3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答nn 4.4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并签名确认，并签名确认nn 5.5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如
9、果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，签名确认nn 6.6.疑问表中所列参考值范围是贵单位疑问表中所列参考值范围是贵单位(dnwi)(dnwi)提供的，如果不符，以化验单上注明的为准提供的，如果不符，以化验单上注明的为准nn 7.7.如果定性指标在如果定性指标在CRFCRF上已编号，例如上已编号，例如 1=1=正常正常 2=2=异常无临床意义异常无临床意义 3=3=异常有临床意义异常有临床意义 4=4=未查，回答时使用相应的编号未查，回答时使用相应的编号nn 第16页/共81页第十七页，共81页。疑问表修改疑问表修改(xigi)说明说明(例例
10、)nn 1.1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出nn 2.2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予(j(j y y)明确答复明确答复nn 3.3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答nn 4.4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并签名确认，并签名确认nn 5.5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方
11、框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，签名确认nn 6.6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准nn 7.7.如果定性指标在如果定性指标在CRFCRF上已编号，例如上已编号，例如 1=1=正常正常 2=2=异常无临床意义异常无临床意义 3=3=异常有临床意义异常有临床意义 4=4=未查，回答时使用相应的编号未查，回答时使用相应的编号nn 第17页/共81页第十八页，共81页。疑问表修改疑问表修改(xigi)说明说明(续续)n n 8.8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和
12、您的临床实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断经验作出判断n n 9.9.如果如果(rgu(rgu)您将完成的病例误填做未完成，将产生本您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问例是否脱落的疑问n n10.10.疑问表中所有问题必须回复，如果疑问表中所有问题必须回复，如果(rgu(rgu)确实不能回确实不能回答的也必须注明答的也必须注明 此疑问无法回答此疑问无法回答 并签字并签字n n11.11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据n n12.12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于您所签名确认的纸质疑问表效力高于
13、CRF,CRF,务请认真填务请认真填写写n n13.13.如果如果(rgu(rgu)您对我们发出疑问不解，请电话询问您对我们发出疑问不解，请电话询问n n14.14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄 第18页/共81页第十九页，共81页。编码(bin m)(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应(xingyng)标准进行规范化处理的过程。不良事件编码：1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”合并用药编码(按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均
14、编码为“红细胞生成素”第19页/共81页第二十页，共81页。n n不良(bling)事件n nCOSTART(FDA)n nWHO ART(WHO)n nMedDRAn n诊断和处理n nICD-10-CMn n药物n nWHO Drug(WHO)n nPDR医学标准术语医学标准术语(shy)(shy)编码编码第20页/共81页第二十一页，共81页。n n患者数据列表n n中止试验患者n n方案偏离n n从疗效分析中剔除的患者n n人口统计学数据n n依从性和/或药物浓度数据（如果有）n n个例疗效反应数据n n不良事件列表（每名患者）n n按患者列表的个例实验室检查值（管理当局(dngj)要
15、求时）n nICH E3(临床试验报告的结构与内容):Sec.16.2数据清单数据清单(qngdn)(qngdn)和表格（和表格（1 1）第21页/共81页第二十二页，共81页。n n患者表格患者表格n n人口统计学数据的汇总图表人口统计学数据的汇总图表n n有效性数据的汇总图表有效性数据的汇总图表n n安全性数据的汇总图表安全性数据的汇总图表n n不良事件的描述不良事件的描述n n死亡、其它严重不良事件以及其它重要死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单的不良事件清单n n死亡、其它严重不良事件以及某些其它死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述重要的不良事件叙述(xsh
16、)(xsh)n n实验室检查异常值清单（每名患者）实验室检查异常值清单（每名患者）n nICH E3(ICH E3(临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容):):Sec.14.1-14.3Sec.14.1-14.3数据数据(shj)(shj)清单和表格（清单和表格（2 2）第22页/共81页第二十三页，共81页。n n临床试验数据盲态下审核是指在完成数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审核与评判。n n参加数据审核会议人员(rnyun)，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和申办者组成。数据盲态审核(shnh)会议第23页/共81页第二十
17、四页，共81页。n n1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。n n2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群(rnqn)。n n3、对数据的整体质量做出评估。n n4、讨论并定稿统计分析计划。n n5、决定是否锁定数据与揭盲。1 1、目的、目的(md)(md)与任务与任务第24页/共81页第二十五页，共81页。n n1、数据(shj)管理员应准备一份数据(shj)管理报告，内容至少应包括：n n数据(shj)管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落受试者清单）、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、
18、离群数据(shj)检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）2 2、准备、准备(zhnbi)(zhnbi)工作工作第25页/共81页第二十六页，共81页。n n2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分(chngfn)地发现并解决问题。n n3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。n n4、提交临床试验总盲底。第26页/共81页第二十七页，共81页。n n 1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。n n 2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目
19、。n n 3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题进行讨论并做出处理(chl)决定。n n 3 3、一般、一般(ybn)(ybn)程序程序第27页/共81页第二十八页，共81页。n n4 4、与会人员讨论并决定统计分析人群。、与会人员讨论并决定统计分析人群。n n5 5、统计分析计划的修正与定稿。、统计分析计划的修正与定稿。n n6 6、决定是否锁定数据。、决定是否锁定数据。n n7 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。n n n n 最最后后签签署署(qinsh(qinsh)盲盲态态审审核核决决议议，将将锁锁定定后后的的
20、数数据据交交统统计计分分析析人人员员进进行行统统计计分分析。析。第28页/共81页第二十九页，共81页。数据数据(shj)盲态审核决议盲态审核决议第29页/共81页第三十页，共81页。二、临床试验统计分析二、临床试验统计分析第30页/共81页第三十一页，共81页。n n 各阶段受试者流程。各阶段受试者流程。特别是报告特别是报告(bogo)(bogo)随机随机分配到各组的人数、接分配到各组的人数、接受意向治疗受意向治疗(ITT)(ITT)的人数、的人数、按方案完成治疗按方案完成治疗(PP)(PP)的人的人数以及对主要结局分析数以及对主要结局分析的人数。描述与计划的的人数。描述与计划的研究方案偏离
21、的情况和研究方案偏离的情况和理由。理由。意向治疗(zhlio)分析一、受试者流程一、受试者流程(lichng)(lichng)和分析人群和分析人群第31页/共81页第三十二页，共81页。n n 临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果(ji gu)是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果(ji gu)，而不管他们的依从性如何。ITT原则(yunz)（意向治疗原则(yunz)、Intention-To-Treat Principle)第32
22、页/共81页第三十三页，共81页。三类三类三类三类(sn li)(sn li)统计分析数据集及其关系统计分析数据集及其关系统计分析数据集及其关系统计分析数据集及其关系n n三类数据集即：三类数据集即：n n符合符合(fh)(fh)方案数据集方案数据集Per-Protocol SetPer-Protocol Setn n n n全分析数据集全分析数据集 Full Analysis Set Full Analysis Setn n n n安全性数据集安全性数据集 Safety Set Safety Set由完成且符合方案中各项规定的病例构成，简称PPS集由符合入组条件并至少做个一次疗效评价的病例构
23、成，简称FAS集或全数据集由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全性数据记录的病例构成，简称S集第33页/共81页第三十四页，共81页。随机随机随机随机(su j)(su j)入组病例特征描述入组病例特征描述入组病例特征描述入组病例特征描述l l基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。饮食运动情况、疾病情况等。l l根据变量的数字特征，采用根据变量的数字特征，采用t t检验检验/Wilcoxon/Wilcoxon秩和检验对患者年龄、身秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征
24、等定量数据进行比较。采用卡方检验高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验FisherFisher确切概率检验或者确切概率检验或者(huzh)Wilcoxon(huzh)Wilcoxon秩和检验对患者的性别、秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。比较。l l基线描述分析采用基线描述分析采用FASFAS数据集。数据集。第34页/共81页第三十五页，共81页。有效性评价常用有效性评价常用有效性评价常用有效性评价常用(chn(chn yn yn)统计统计统计统计分析方法分析方法
25、分析方法分析方法1.1.t t检验检验(ji(ji nyn)nyn)2.2.方差分析方差分析3.3.协方差分析协方差分析4.4.CHM CHM 5.5.生存分析生存分析6.6.LogisticLogistic回归回归7.7.CoxCox比例风险模型比例风险模型第35页/共81页第三十六页，共81页。定性定性(dng xng)指标评价指标评价n n 对定性指标(如治疗是否成功)，分别对各访视点(包括终点(zhngdin)按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分数，在=0.05显著水平下，采用按中心分层的CMH-2检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点(zhngdin)时该指标的
26、95%可信区间。第36页/共81页第三十七页，共81页。应用协方差分析(ANCOVA)在18周时评价SISBP变化这一主要终点(zhngdin)，以研究中心和治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的差异。定量指标评价定量指标评价(pngji)(pngji)的统计学方法的统计学方法第37页/共81页第三十八页，共81页。有效性分析有效性分析(fnx)n n主要疗效指标（主要疗效指标（primary end points)primary end points)n n次要次要(cyo)(cyo)疗效指标（疗效指标（sec
27、ondary end points)secondary end points)n n同时对同时对FASFAS数据集和数据集和PPSPPS数据集作分析数据集作分析第38页/共81页第三十九页，共81页。两组比较两组比较两组比较两组比较(b(b jio)jio)的类型的类型的类型的类型n n优效(Superiority):n n 或“试验(shyn)组(E)优于对照组(C)”n n等效(Equivalence):n n =或“试验(shyn)组(E)与对照组(C)相当”n n非劣效(Non-inferiority):n n 或“试验(shyn)组(E)与对照组(C)差但不多”第39页/共81页第四
28、十页，共81页。无效假设：试验(shyn)组与对照组均数相等 Ho:C-T=0 备择假设(jish)：试验组与对照组均数不等 H1:C-T0 假设检验与两类错误假设检验与两类错误(cuw)(cuw)第40页/共81页第四十一页，共81页。推论(tuln)结果拒绝(jju)不拒绝(jju)假设正确错误 把握度 1-假设检验与两类错误假设检验与两类错误第41页/共81页第四十二页，共81页。阳性对照试验(shyn)的优效性检验(P0.05)非劣效/等效(dn xio)(错!)误解(wji)?第42页/共81页第四十三页，共81页。可信区间可信区间(q jin)方方法法n n 有效有效/非劣效性非劣
29、效性/等效性决策准则建议依赖等效性决策准则建议依赖于参数差别的可信区间于参数差别的可信区间(confidence interval,(confidence interval,缩写缩写(suxi)(suxi)为为CI)CI)。CICI方法可同样获得非劣效性方法可同样获得非劣效性/等效等效性乃至优效性的评价。性乃至优效性的评价。n n 该方法在该方法在 ICH ICH指导原则中予以推荐，指出指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，应用可信区间比用假设检验更佳。应用可信区间比用假设检验更佳。第43页/共81页第四十四页，共81页。优
30、效性比较优效性比较(bjio)第44页/共81页第四十五页，共81页。非劣效界值非劣效界值非劣效界值非劣效界值M1M1的确定的确定的确定的确定(qudng)(qudng)M1的确定采用综合分析法，Meta分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出CP的95%双侧可信区间下限lCL。这个下限必须(bx)大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M100）小于试验）小于试验(shyn)(shyn)药物与安慰剂疗效差的药物与安慰剂疗效差的95%95%可信区间下限可信区间下限lCLlCL，即小于阳性对照药对安
31、慰剂的优效性试验，即小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验(shyn)(shyn)所观察到的差异。所观察到的差异。n n 如果拒绝如果拒绝H0H0，则有，则有n n T P C PM1 lCLM10 T P C PM1 lCLM10。n n 因此可以间接推断试验因此可以间接推断试验(shyn)(shyn)药物优于安慰剂。药物优于安慰剂。第47页/共81页第四十八页，共81页。非劣效性比较非劣效性比较非劣效性比较非劣效性比较(b(b jio)jio)（优于假定的安慰剂）（优于假定的安慰剂）（优于假定的安慰剂）（优于假定的安慰剂）第48页/共81页第四十九页，共81页。非劣效性比较非劣效性比较非劣效性
32、比较非劣效性比较(b(b jio)jio)n nHo:CT M2n nHa:CT M2n n其中M2（CM20。因此既可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以推断试验药物非劣效于阳性对照。第49页/共81页第五十页，共81页。非劣效性比较非劣效性比较非劣效性比较非劣效性比较(b(b jio)jio)（非劣效于阳性对照（非劣效于阳性对照（非劣效于阳性对照（非劣效于阳性对照 ）第50页/共81页第五十一页，共81页。n n 为为评评价价某某治治疗疗糖糖尿尿病病新新药药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟拟、阳阳性性对对照照药药平平行行对对照照、多多中中心心临临床床研研究究设设计计方
33、方案案，整整个个试试验验过过程程历历时时1818周周，其其中中药药物物治治疗疗1616周周，以以1616周周测测定定的的HbA1c HbA1c 相相对对基基线线(0(0周周)变变化化值值作作为为主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标。根根据据临临床床经经验验规规定定如如果果试试验验组组主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标不不比比阳阳性性对对照照药药差差0.30.3，即即可可判判定定试试验验药药有有效效，必必要要时时还还可可进进一一步步评评价价是否优于对照药。是否优于对照药。n n 这这里里提提出出的的是是一一个个非非劣劣效效检检验验的的问问题题，根根据据对对照照药药的的有
34、有效效性性，由由临临床床专专家家提提出出了了0.30.3这这一一非非劣劣效效的的标标准准，即即：当当两两组组主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标的的总总体体差差值值不不超超过过0.30.3时时，该该差差距距在在临临床床上上没没有有实实际际意意义义，认认为为两两组组药药物疗效相当。物疗效相当。举例举例(j l)(j l)(两均数之两均数之差差)第51页/共81页第五十二页，共81页。1、主要疗效指标(zhbio)治疗前后变化第52页/共81页第五十三页，共81页。2、各中心主要疗效指标治疗(zhlio)前后变化第53页/共81页第五十四页，共81页。3、主要疗效指标(zhbio)中心
35、效应分析第54页/共81页第五十五页，共81页。ANOVA数据(shj)的图形表达 第55页/共81页第五十六页，共81页。l l最小二乘法最小二乘法(最早称为回归分析法最早称为回归分析法)是一种数学优是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配据的最佳函数匹配,由著名的英国生物学家、统计由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（学家道尔顿（F.GalltonF.Gallton）达尔文的表弟所创。达尔文的表弟所创。l l ANOVA ANOVA是利用线性回归模型研究变量之间存在关是利用线性回归模型研究变量之间存在关系系 。l l最
36、小二乘均数最小二乘均数(LSmeans)(LSmeans)是校正是校正(jiozhng)(jiozhng)其他其他因素影响后的估计的独立效应大小，其因素影响后的估计的独立效应大小，其95%CI95%CI为总为总体效应大小。体效应大小。ANOVA中的最小二乘均数(LSmeans)第56页/共81页第五十七页，共81页。4、主要(zhyo)疗效指标有效性分析第57页/共81页第五十八页，共81页。有效性判定有效性判定有效性判定有效性判定(pndng):(pndng):试验组试验组试验组试验组 对照组对照组对照组对照组 差值的差值的差值的差值的 95%CI 95%CI不支持(zhch)非劣支持(zh
37、ch)非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效第58页/共81页第五十九页，共81页。某事件发生时间数据某事件发生时间数据的生存的生存(shngcn)分析分析 某事件发生时间（某事件发生时间（Time Time toto event event，简，简称称TTETTE）是指实验开始到某事件）是指实验开始到某事件（方案（方案(fng n)(fng n)中规定的事件）发中规定的事件）发生的时间。生的时间。例如药物起效时间、化疗后复发时例如药物起效时间、化疗后复发时间等间等第59页/共81页第六十页，
38、共81页。TTETTE数据数据数据数据(shj)(shj)的特点的特点的特点的特点n n由于临床试验(shyn)受时间的限制或由于各种原因（退出、死亡等）导致失访，致使TTE数据不能被完全观测。n n例如病人一周时尚未起效，但第二周时失访，则起效时间7天。n n又如试验(shyn)结束时病人仍未起效，则起效时间参加试验(shyn)天数第60页/共81页第六十一页，共81页。TTETTE数据数据数据数据(shj)(shj)的特点的特点的特点的特点n nTTETTE数据数据(shj)(shj)一般呈偏态分布一般呈偏态分布第61页/共81页第六十二页，共81页。TTETTE数据数据数据数据(shj)
39、(shj)的特的特的特的特点点点点n n临床疗效评价中常见(chn jin)的是右删失TTE数据n n 如起效时间、复发时间、死亡时间。n n分析时要区别对待：n n起效时间越短疗效越好n n复发时间越长疗效越好第62页/共81页第六十三页，共81页。TTETTE数据数据数据数据(shj)(shj)统计分统计分统计分统计分析方法析方法析方法析方法n nKM法估计各组起效率或复发率并计算中位数起效时间或复发时间及其95%CIn n采用(ciyng)logrank法比较组间差异n n采用(ciyng)Cox模型进行起效率或复发率的多因素分析第63页/共81页第六十四页，共81页。实例实例实例实例(
40、shl)1(shl)1n n表表8.2.3.1.3 8.2.3.1.3 便血症状起效率便血症状起效率n nn n ITT ITT PPPPn n n n 起效时间起效时间(shjin)(shjin)(小时小时)乳膏组乳膏组(Se)(Se)栓剂组栓剂组(Se)(Se)乳膏组乳膏组(Se)(Se)栓剂组栓剂组(Se)(Se)n nn n 0 0.00(0.00)0.00(0 0.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)n n 12 21.84(4.43)19.77(12 21.84(4.43)19.77(4.29
41、)22.35(4.52)20.24(4.38)4.29)22.35(4.52)20.24(4.38)n n 24 31.03(4.96)29.07(24 31.03(4.96)29.07(4.90)31.76(5.05)29.76(4.99)4.90)31.76(5.05)29.76(4.99)n n 36 36.78(5.17)34.88(36 36.78(5.17)34.88(5.14)37.65(5.26)35.71(5.23)5.14)37.65(5.26)35.71(5.23)n n 48 45.98(5.34)40.70(48 45.98(5.34)40.70(5.30)47.06
42、(5.41)41.67(5.38)5.30)47.06(5.41)41.67(5.38)n n 60 48.28(5.36)48.84(60 48.28(5.36)48.84(5.39)49.41(5.42)50.00(5.46)5.39)49.41(5.42)50.00(5.46)n n 72 82.76(4.05)80.23(72 82.76(4.05)80.23(4.29)82.35(4.13)82.14(4.18)4.29)82.35(4.13)82.14(4.18)n nn n N(N(失访率失访率%)87(2.30)86(9.30)%)87(2.30)86(9.30)85(2.35
43、)84(7.14)85(2.35)84(7.14)n n第64页/共81页第六十五页，共81页。Log-Rank Log-Rank 检验检验检验检验(ji(ji nyn)nyn)结果结果结果结果n n表表8.2.3.1.4 8.2.3.1.4 便血症状便血症状(zhngzhung)(zhngzhung)起效率起效率Log-Rank Log-Rank 检验结果检验结果n nn n ITT PP ITT PPn n n n 统计量统计量(DF)P(DF)P值值 统计量统计量(DF)(DF)P P值值n nn n LogRank LogRank检验检验 0.94(1)0.3315 0.40(1)0.
44、94(1)0.3315 0.40(1)0.52900.5290n n第65页/共81页第六十六页，共81页。第66页/共81页第六十七页，共81页。第67页/共81页第六十八页，共81页。实例实例实例实例(shl)2(shl)2n n表表8.2.2.1.1 8.2.2.1.1 不同时间不同时间(shjin)(shjin)未进展存活率未进展存活率(%)(%)（PFSPFS）n nn n ITT ITT PPPPn n n n 未进展时间未进展时间(shjin)(shjin)(周周)试验组试验组(Se)(Se)对照组对照组(Se)(Se)试验组试验组(Se)(Se)对照组对照组(Se)(Se)n
45、nn n 0 100.00(0.00)100.00(0.00)0 100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)n n 4 98.59(1.40)93.33(4.55)4 98.59(1.40)93.33(4.55)98.51(1.48)100.00(0.00)98.51(1.48)100.00(0.00)n n 8 91.55(3.30)82.56(7.10)8 91.55(3.30)82.56(7.10)91.04(3.49)95.65(4.25)91.04(3.49)95.65(4.25)n
46、 n 12 77.50(5.15)48.50(9.67)12 77.50(5.15)48.50(9.67)76.32(5.37)56.19(10.42)76.32(5.37)56.19(10.42)n n 16 67.37(5.91)44.46(9.67)16 67.37(5.91)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)66.02(6.07)51.51(10.55)n n 20 65.39(6.06)44.46(9.67)20 65.39(6.06)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)66.02(6.07)51.51(10.55)n
47、 n 24 56.42(6.69)39.52(9.78)24 56.42(6.69)39.52(9.78)56.96(6.72)45.78(10.82)56.96(6.72)45.78(10.82)n nn n N(N(失访率失访率%)71(59.15)31(45.16)67%)71(59.15)31(45.16)67(58.21)23(43.48)(58.21)23(43.48)n n第68页/共81页第六十九页，共81页。n n表表8.2.2.1.2 8.2.2.1.2 未进展存活时间分布未进展存活时间分布n nn n ITT ITT PPPPn n n n四分四分(s fn)(s fn)
48、位数位数 实验组实验组(95%CI)(95%CI)对照组对照组(95%CI)(95%CI)试验组试验组(95%CI)(95%CI)对照组对照组(95%CI)(95%CI)n nn n 75%12.14(9.14,21.86)8.71(7.57,11.29)75%12.14(9.14,21.86)8.71(7.57,11.29)12.14(9.00,21.86)9.71(8.29,12.14)12.14(9.00,21.86)9.71(8.29,12.14)n n 50%28.43(21.86,.)11.86(9.71,29.43)50%28.43(21.86,.)11.86(9.71,29.4
49、3)28.43(21.86,.)20.14(11.29,.)28.43(21.86,.)20.14(11.29,.)n n 25%38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)25%38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)38.00(28.43,.)29.43(20.14,.)n nn n N(N(失访率失访率%)71(59.15)31(45.16)67%)71(59.15)31(45.16)67(58.21)23(43.48)(58.21)23(43.48)n n第69页/共81页第七十页，共81页。n n表表
50、8.2.2.1.3 8.2.2.1.3 不同时间未进展不同时间未进展(jnzhn)(jnzhn)存活率存活率Log-RankLog-Rank检验结果检验结果n nn n ITT PP ITT PPn n n n 统计量统计量(DF)P(DF)P值值 统计量统计量(DF)P(DF)P值值n nn n LogRank LogRank检验检验 4.40(1)0.0359 1.38(1)4.40(1)0.0359 1.38(1)0.23930.2393n n第70页/共81页第七十一页，共81页。第71页/共81页第七十二页，共81页。l l患者暴露于研究药物的时间l l 研究时间（天）=（末次随访日