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1、药物制剂的创新药物制剂的创新(chungxn)与国与国际化际化吴传斌吴传斌 教授教授(jioshu)(jioshu)中山大学药学院中山大学药学院仿制仿制(fngzh)(fngzh)药高端制剂国际化的研发策略药高端制剂国际化的研发策略 吴传斌 教授中山大学药学院，成都，成都仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会第一页，共八十一页。非专利药物国际非专利药物国际(guj)市场市场n非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的制剂占所有处方药的69。n美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球
2、亿美元，占全球(qunqi)非专利药物市场的非专利药物市场的42%。直到。直到2011年，非专利年，非专利药物在美国均将以两位数增长。药物在美国均将以两位数增长。n由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物仿制非专利药物（简称首仿药），（简称首仿药），从政策上给与优从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。权。第二页，共八十一页。药物制剂国际化现状药物制剂国际化现状(
3、xinzhung)n目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低剂所占比重非常低n国内研发的创新制剂未获得国际国内研发的创新制剂未获得国际(guj)(guj)认可认可n国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争竞争 n国际化创新制剂的研究和开发的意义国际化创新制剂的研究和开发的意义第三页，共八十一页。新药新药(xn yo)开发的代价开发的代价u平均每平均每5,0005,000种药物中有种药物中有5 5种药可以申报进行人体种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准临床试验，而仅有一种可以被批准u开发开发
4、(kif)(kif)化合物新药平均花费八亿美元化合物新药平均花费八亿美元u发现和开发一种新药耗时发现和开发一种新药耗时 12-15 12-15 年年第四页，共八十一页。制剂制剂(zhj)(zhj)的创新的创新u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著(xinzh)提高，化合物新药开发相对放缓u 药物研发已进入制剂创新时代u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第五页，共八十一页。创新制剂创新制剂(zhj)新药和化合物新药新药和化合物新药分类分类CRSCRS(创新制剂新药创新制剂新药)NCE NCE(化合物新药化合物新药)过程过程生物等效生物等效/临临床床临床临床时间时间 (年年)2 82 8
5、10 1210 12花费花费(百万美元百万美元)2 302 303 35050成功率成功率中中/高高低低 (万分之一万分之一)第六页，共八十一页。欧美创新欧美创新(chungxn)制剂制剂分类分类NDA NDA(创新制剂创新制剂)ANDA ANDA(仿创制剂仿创制剂)试验试验临床临床生物等效性生物等效性花费花费 (百万美元百万美元)20-3020-302 52 5时间时间 (年年)*)*5 8 5 8 2 32 3*不包括申请批准所用的时间不包括申请批准所用的时间第七页，共八十一页。成功国际成功国际(guj)(guj)药业公司药业公司 公司公司创办人创办人首期投资首期投资(万美元）万美元）上市
6、上市时间时间超亿美元超亿美元资产时间资产时间Andrx(ADRX)Dr.Chih-Ming Chen2 200-300 00-300 4 4年年(92-96)(92-96)8 8年年5050亿亿IVAX(IVX)Dr.Charles Hsiao 3 300-40000-4004 4年年(87-91)(87-91)6 6年年4040亿亿IMPAX(IPXL)Dr.Charles Hsiao1 100-20000-2004 4年年(95-99)(95-99)8 8年年1515亿亿Watson(WPI)Dr.Allen Chao3 300-50000-5007 7年年(84-91)(84-91)9
7、9年年3030亿亿第八页，共八十一页。制剂市场制剂市场(shchng)分析分析国际高端制剂国际高端制剂国际主流市场的低端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内高端制剂国内普通制剂国内普通制剂国际国际(guj)市场竞争力市场竞争力第九页，共八十一页。失去专利保护药物的创新失去专利保护药物的创新(chungxn)(chungxn)制剂制剂u 近近7070种超过种超过1 10 0亿美元销售额的原料药失去亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场u 占现有市场上药物的占现有市场上药物的40%40%左右
8、左右(zuyu)(zuyu)u 对失去专利保护的化学原料药对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂利用新制剂技术开发仿创制剂新药技术开发仿创制剂新药过去过去(guq)(guq)五年内：五年内：第十页，共八十一页。n全球的仿制药市场快速增长全球的仿制药市场快速增长n国内新药研发政策环境日趋良好国内新药研发政策环境日趋良好n企业自身企业自身(zshn)国际化条件逐渐成熟国际化条件逐渐成熟高端药物制剂国际化机遇高端药物制剂国际化机遇(jy)第十一页，共八十一页。政策政策(zhngc)(zhngc)环境机遇环境机遇 1 1新药创制重大专项推动药物研发国际化新药创制重大专项推动药物研发国际化2 2国际合作
9、机制的建立，为制剂产品走向国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境世界创造良好环境3 3政府在保护知识产权上的积极措施政府在保护知识产权上的积极措施4 4中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持第十二页，共八十一页。药企自身药企自身(zshn)国际化条件国际化条件自身优势自身优势跨国制药公司来跨国制药公司来华设立研发中心华设立研发中心或扩大研发投资或扩大研发投资,培养了大批优秀人培养了大批优秀人才才政府与企业对药业政府与企业对药业政府与企业对药业政府与企业对药业的投资加大的投资加大的投资加大的投资加大企业
10、获取欧美企业获取欧美医药企业医药企业OEMOEM定定单及单及CROCRO机会越机会越来越多来越多研发创新和研发创新和cGMPcGMP质量质量规范的推行规范的推行,缩小与缩小与世界制药先进水平的世界制药先进水平的差距差距第十三页，共八十一页。制剂制剂(zhj)国际化外部优势国际化外部优势中国中国(zhn(zhn u)u)药企的国际竞争力药企的国际竞争力国际国际(guj)资资源优化源优化整合整合国际化分国际化分工协作工协作CROCRO市场市场形成形成未来几年未来几年内欧美市内欧美市场将有所场将有所增长增长重磅专重磅专利药的利药的过期过期国际资国际资本青睐本青睐中国中国药业药业第十四页，共八十一页。
11、资金短缺，制剂研发需要强大资金做资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾后盾关键的国际制剂人才团队缺乏关键的国际制剂人才团队缺乏国际化国际化的挑战的挑战(tio zhn)制剂制剂(zhj)产品国际化的挑战产品国际化的挑战国外制药企业国外制药企业(qy)的涉足的涉足管理软件不足，不能达到国际注册要求管理软件不足，不能达到国际注册要求的数据和的数据和cGMPcGMP条件条件第十五页，共八十一页。制剂制剂(zhj)(zhj)(zhj)(zhj)产品国际化的策略产品国际化的策略 开发以特异化为核心开发以特异化为核心(hxn)(hxn)(hxn)(hxn)竞争力的仿创制剂竞争力的仿创制剂 兼顾国际和国内两个
12、高端市场制剂产品的研发兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发 立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作,参与国际竞争参与国际竞争 建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才验的高素质综合性人才第十六页，共八十一页。高端制剂高端制剂(zhj)产品产品研发的八大策略研发的八大策略第十七页，共八十一页。(一一)开发高端制剂产品替开发高端制剂产品替代普通代普通(ptng)制剂产品，制剂产品，延延长产品
13、的生命周期，长产品的生命周期，增强增强国际市场竞争力国际市场竞争力高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发第十八页，共八十一页。u在专利期满前在专利期满前2-42-4年进行开发年进行开发u使用释药技术，提高疗效，减少不良反使用释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症应，增加新适应症u延长产品的生命周期延长产品的生命周期u选择理想选择理想(lxing)(lxing)的开发合作伙伴，以维持专的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额利到期后的市场份额开发高端制剂开发高端制剂(zhj)产品产品第十九页，共八十一页。普通制剂和高端制剂普通制剂和高端制剂销售销售(xioshu)比例的转换比例
14、的转换产品产品6 6个月个月1 1年年2 2 年年Effexor68%43%23%Effexor XR32%57%77%Lodine59%42%17%Lodine XL41%58%83%Tegretol86%76%63%Tegretol XR14%24%37%Voltaren45%34%20%Voltaren XR55%66%80%平均一天两次 65%49%31%平均一天一次35%51%69%第二十页，共八十一页。研究研究(ynji)周期较短，成功率较高周期较短，成功率较高经济风险经济风险(fngxin)小，投资回报率高小，投资回报率高技术含量高，便于技术含量高，便于(biny)市场宣传市场宣
15、传缓缓控控释释制制剂剂缓控释制剂的研发缓控释制剂的研发开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一重要途径之一第二十一页，共八十一页。(二二)掌握创新制剂技术平台掌握创新制剂技术平台(pngti)，实现产品升级换代，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主将高端制剂产品打入国际主流市场流市场高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发第二十二页，共八十一页。IDPCTIDPCT微丸压片新技术微丸压片新技术(jsh)(jsh)平平台台IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets第二十三
16、页，共八十一页。微丸片微丸片n n特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点n n遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点剂的特点:避免局部药物浓度过高，减少刺激避免局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变行为的改变行为的改变行为的改变(gibin)(gibin)(gibin)(
17、gibin)n n剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割第二十四页，共八十一页。第二十五页，共八十一页。IDPCTIDPCT技术平台技术平台(pngti)(pngti)的应用的应用n咀嚼不便，长期用药咀嚼不便，长期用药(yn yo)的病人的病人n儿童每日一次的缓释片剂儿童每日一次的缓释片剂n老年痴呆患者的用药老年痴呆患者的用药n替代缓控释型混悬剂替代缓控释型混悬剂n开发具有知识产权的新制剂开发具有知识产权的新制剂第二十六页，共八十一页。盐酸盐酸(yn sun)多西环素调释微丸制多西环素调释微丸制剂剂n19
18、881988年澳大利亚年澳大利亚FlaudingFlauding药厂开发了盐酸多西环素迟释药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（胶囊（Doryx)Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达达(dod)(dod)胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状道刺激症状n由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制n该产品年销售总额高达亿美元该产品年销售总额高达亿美元第二十七页，共八十一页。盐酸盐酸(yn sun)调释微丸片研究调释微丸片研究第二十八页，共八十一
19、页。AUCAUC0-t0-t AUCAUC0-inf 0-inf CCmaxmax RatioRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.90%Geometric C.86.47%to 103.41%86.16%to 104.22%87.76%to 97.93%Intra-Subject CV Intra-Subject CV 9.22%9.82%5.63%微丸片制剂生物微丸片制剂生物(shngw)等效性试验等效性试验第二十九页，共八十一页。高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发（三）研发（三）研发(yn f)有一定技术有一定技术壁垒和专利保护的制剂，壁
20、垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化高端制剂产品国际化第三十页，共八十一页。专利信息在新药专利信息在新药(xn yo)(xn yo)研发中的作研发中的作用用l世界上每年发明成果的世界上每年发明成果的90%到到95%都可以都可以在专利文献中找到在专利文献中找到l专利文献检索是新药研发专利文献检索是新药研发(yn f)过程中不可或过程中不可或缺的重要内容缺的重要内容l专利信息在新药研发过程中的专利信息在新药研发过程中的作用，主要体现在新药研发的选作用，主要体现在新药研发的选题立项方面题立项方面第三十一页，共八十一页。Important Points国际
21、制剂专利的相关知识国际制剂专利的相关知识实验记录实验记录-重要的原创依据重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略绕开专利保护的策略(cl)(cl)专利的检索工具专利的检索工具知识产权保护的基本策略知识产权保护的基本策略第三十二页，共八十一页。专利保护的主要专利保护的主要(zhyo)(zhyo)条件条件l 新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请l 创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步的进步l 实用性：能够制造或使用，有积极效果实用性：能够制造或使用，
22、有积极效果l 充分公开：使本领域技术人员能够实施充分公开：使本领域技术人员能够实施l 修改限制：先申请制，不许增加修改限制：先申请制，不许增加(zngji)(zngji)新内容新内容第三十三页，共八十一页。Parts of a Patent(1)First Page nPatent NumbernDate of Patent IssuancenName of inventorsnTitle of inventionnFiling dates of previous patent applicationsnPrior art that was considerednAbstract of the
23、 Invention第三十四页，共八十一页。Parts of a Patent(2)Specification and Claims nFigures nBackground of the InventionnSummary of the InventionnDescription of the DrawingsnDetailed Description of the InventionnExamplesnClaims第三十五页，共八十一页。Patent TermsuThe Rule:Term of a US patent is 20 year form the earliest US fil
24、ing dateuHowever,if patent application was filed before June 8,1995,the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing,whichever term is longer第三十六页，共八十一页。第三十七页，共八十一页。Patent Extensionsu Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office dur
25、ing prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of extension is stated on first page of patentn Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application(DNA)nUp to 5 years extension,subject to cap on effective patent life of 14 years nNot st
26、ated on first page of patentnNeed to look at Orange Book第三十八页，共八十一页。第三十九页，共八十一页。药品药品(yopn)(yopn)专利的专利的“有效生命期有效生命期”l药品专利从注册到商品化上市要经过多年(du nin)药品制剂的研究，包括如动物毒理试验，一、二、三期的临床试验等，到整理资料申报，最终被批准上市，平均花费约8年的时间。所以到药品上市时专利的实际有效生命也-般只剩下12年左右。l为鼓励新药的研发，补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间，美国国会在1984年通过的药品价格竞争和专利期恢复法允许药品专利获得长达
27、5年的专利期延长。但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年。第四十页，共八十一页。FDAFDA授予授予(shuy)(shuy)的市场专营保护期的市场专营保护期 l 实体实体(NCE)5年保护期年保护期l 外加的临床研究外加的临床研究3年保护期年保护期l 罕见病药品罕见病药品7年保护期年保护期l 儿科实验儿科实验(shyn)6个月保护期个月保护期l 首次仿制药首次仿制药(专利第四段声明专利第四段声明)180天天保护期保护期第四十一页，共八十一页。质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战(tio zhn)化学化学(huxu)稳定性稳定性对潮湿对潮湿(chosh)敏感敏感超过超过100100个专利
28、个专利对高温敏感对高温敏感第四十二页，共八十一页。压制后的肠溶包衣材料压制后的肠溶包衣材料 包衣薄膜包衣薄膜 片芯片芯双重双重(shungchng)肠溶衣片设计肠溶衣片设计第四十三页，共八十一页。知识产权保护知识产权保护(boh)(boh)的申请策略的申请策略n1.1.申请之前不能公开发表，需要先进行检申请之前不能公开发表，需要先进行检索索(jin su)(jin su)，初步估计授权的可能性，初步估计授权的可能性n2.2.写好申请文件写好申请文件,既合理概括又留好退路既合理概括又留好退路n3.3.遵守审批程序遵守审批程序,及时缴费和答复各种审查及时缴费和答复各种审查意见通知书意见通知书第四十
29、四页，共八十一页。知识产权保护知识产权保护(boh)(boh)的策略的策略n1.1.有能力独自满足市场需求的企业可以独占实有能力独自满足市场需求的企业可以独占实施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和制止可能出现的侵权现象制止可能出现的侵权现象n2.2.没有能力生产没有能力生产(shngchn)(shngchn)或满足市场需求时，则或满足市场需求时，则应当设法许可他人生产应当设法许可他人生产(shngchn)(shngchn)，以获取适当的，以获取适当的许可使用费，增加经济收入的总值许可使用费，增加经济收入的总值第四十五页，共八十一页。知识产权知识产权(
30、zh sh chn qun)(zh sh chn qun)保护的策略保护的策略n(1)(1)设法绕开对方的专利，以避免设法绕开对方的专利，以避免(bmin)(bmin)侵权侵权n(2)(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，千对无法绕开的对方专利提出无效请求，千方百计清除障碍方百计清除障碍n(3)(3)在对方专利的基础上改进，取得依存专利，在对方专利的基础上改进，取得依存专利，反过来限制对方反过来限制对方第四十六页，共八十一页。（四）利用创新制剂（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产关键技术解决制剂产业的质量业的质量(zhling)问题，问题，创制安全稳定的制剂创制安全稳定的制剂产品产品高端制剂
31、高端制剂(zhj)产品研发产品研发第四十七页，共八十一页。水性薄膜包衣水性薄膜包衣(bo y)的老化的老化nWu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003020406080100茶碱释放度茶碱释放度024681012Time(hr)48 hrs at 40 C24 hrs at 40 C9 hrs at 40 C3 hrs at 40 C1 hr at 40 CInitial第四十八页，共八十一页。凝聚(nngj)和粘联 高温操作高温操作 高含量的增塑剂高含量的增塑剂潜在潜在(qinzi)问题问题:药物释放不稳定药物释放不稳定第四十九页，共八十一页。传
32、统传统(chuntng)的的抗抗粘联方法粘联方法不可不可(bk)溶解的助流剂溶解的助流剂:Talc单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂(yuzh)(GMS)HPMC 外层包衣外层包衣传统的抗粘联方法第五十页，共八十一页。10%Eudragit RS 30 D包衣含有包衣含有(hn yu)40%布洛芬的微丸在布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度下储存后溶出度nWu，AAPS PharmSciTech,2(4):24,2001020406080100Percent Ibuprofen In Solution024681012Time(hr)12 months3 months1 months5 month
33、sInitial第五十一页，共八十一页。混合高聚物的包衣处方混合高聚物的包衣处方(chfng)(chfng)组成组成 Eudragit RS30D/L100-55茶碱茶碱(ch jin)微丸微丸成分成分Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc Water 含量含量(g)9096.318.0278.7Formulation Example:第五十二页，共八十一页。Eudragit RS30D/L100(3:1)Eudragit RS30D/L100(3:1)混合高聚物包衣的混合高聚物包衣的茶碱茶碱(ch jin)(ch jin)微
34、丸的释放度微丸的释放度020406080100Percent Theophylline in Solution024681012Time(hr)7 days at 60 C3 days at 60 C24 hrs at 60 C6 hrs at 60 C2 hrs at 60 CInitial第五十三页，共八十一页。(五五)学习印度学习印度(yn d)制制剂企业，剂企业，利用自身利用自身API成本低的优势，快成本低的优势，快速抢占国际制剂市场。速抢占国际制剂市场。高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发第五十四页，共八十一页。中印制剂中印制剂(zhj)国际化比较国际化比较u印度有印度有7
35、070个制药厂通过个制药厂通过FDAFDA检查，印度希望注册的检查，印度希望注册的ANDAANDA申请将会达到申请将会达到150-200150-200个个u目前目前(mqin)(mqin)印度公司生产的制剂占整个市场的印度公司生产的制剂占整个市场的5%5%左右，在左右，在今后五年这个数字可能会增涨到今后五年这个数字可能会增涨到10%10%。目前中国在美国。目前中国在美国市场上的药品为市场上的药品为0 0u目前国内仅有几家企业的制剂通过目前国内仅有几家企业的制剂通过FDAFDA的现场检查的现场检查u中国制药业落后印度至少中国制药业落后印度至少1010年。年。第五十五页，共八十一页。高端制剂高端制
36、剂(zhj)产品研发产品研发（六）利用（六）利用(lyng)创新创新制剂技术解决制剂瓶制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制颈问题，促进高端制剂产品产业化剂产品产业化第五十六页，共八十一页。u蛋白质多肽药物蛋白质多肽药物(yow)(yow)是国际新药研发的前沿和主流是国际新药研发的前沿和主流u长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少给药次减少给药次数数,降低药物毒副作用降低药物毒副作用u年销售额达到十多亿美元的年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球亮丙瑞林长效注射微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发产品被成功开发以来，国际大型药
37、业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂经费开发长效微球制剂高端制剂高端制剂(zhj)(zhj)长效注射微球制剂长效注射微球制剂第五十七页，共八十一页。目前制备技术目前制备技术产业化与临床应用产业化与临床应用l 目前微球制备技术目前微球制备技术:相界面分离法相界面分离法乳化液中干燥乳化液中干燥(gnzo)(gnzo)法法l 缺陷缺陷:产品的产率和包封率较低产品的产率和包封率较低,重复性差重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性产品的溶剂残留毒性长效微球产业长效微球产业(chny)(chny)技术瓶颈技术瓶颈第五十八页，共八十一页。专利专利:一
38、种一种(y zhn)(y zhn)微球制微球制造方法及制造设备，专利造方法及制造设备，专利公号公号:ZL201010177862.3:ZL201010177862.3第五十九页，共八十一页。突破已有思路(sl)新理论技术避免(bmin)有机溶剂和表面活性剂制备条件(tiojin)温和解决药物稳定性促进微球产促进微球产促进微球产促进微球产品发展品发展品发展品发展智能化、易操控、工业化自主知识产权超微粒制备系统（超微粒制备系统（UPPSUPPS）突破药物微球突破药物微球规模化规模化制备技术瓶颈制备技术瓶颈第六十页，共八十一页。（七）挑战品牌药厂的专（七）挑战品牌药厂的专利利(zhunl)(zhun
39、l)，与大药厂打官司，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市场为自己产品进入国际市场不懈努力。不懈努力。高端制剂高端制剂(zhj)产品研发产品研发第六十一页，共八十一页。nRanbaxyRanbaxy在与在与PfizerPfizer立普妥的专利官司案立普妥的专利官司案中，成功阻止中，成功阻止PfizerPfizer的专利延长的专利延长(ynchng)(ynchng)，还，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会机会n成功挑战成功挑战Paragraph IVParagraph IV专利的首仿制剂可专利的首仿制剂可以享有以享有180180天市场独占权天市场独
40、占权 挑战制剂挑战制剂(zhj)专利专利第六十二页，共八十一页。ANDAANDA第第-申报者和申报者和180180天保护期天保护期l1984年的“WaxmanHatch”法条款之一：给予向品牌药专利挑战机会。l对品牌药品的首次仿制药申报，如果申报者向FDA递交了相当完整的仿制药申请(ANDA)材料，并且材料中包括了对所参照药品的专利第四段声明书(Paragraph certification)，即，向所参照药品的专利进行挑战，声明所列专利不成立、无法实行或未侵权。如果该声明没有受到专利持有着的法律申诉(shn s)，或仿制药公司法律胜诉，FDA将给予该仿制药申报者180天的市场专营保护期。l这
41、180天保护期从该仿制药上市的第-天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。第六十三页，共八十一页。4545天期限向法院天期限向法院(fyun)(fyun)申诉申诉l在接到仿制药(ANDA)申报了FDA的通知后，品牌药厂有45天的时间期限向法院申诉仿制药申报者侵权。l一旦品牌药拥有者在45天内向法院递交了诉讼，FDA对仿制药申请(ANDA)的批准就得自动推延30个月，即FDA给予专利持有者30个月的时间解决诉讼案子。l在这期间FDA并不停止对仿制药申请(ANDA)材料的评审，评审完成无其他问题后，FDA便向仿制药(ANDA)申报者发出预备批准件(tentatively app
42、roved)，等候法律诉讼的解决。l如果法院在30个月之前判决了案子，FDA则按判决结果决定ANDA批准与否。但如果诉讼案子在30月到期(do q)后仍未结束，FDA便可以批准仿制药上市。第六十四页，共八十一页。3030个月专利个月专利(zhunl)(zhunl)诉讼遏止期诉讼遏止期l 该条款的目的在于给予法律纠纷以解决的时间期限，却同时又成为了品牌药持有者利用法律的手段阻止(zzh)和拖延仿制药的上市机会 l 法律诉讼的等候是在效果上给予了药品专利到期后的额外30个月保护期。而品牌药品在重新计时的30个月中赢利将远远大于法律诉讼费用的开销。l 自2003年8月18日起，品牌药品公司只限予一个
43、30月遏止期机会解决专利诉讼问题。第六十五页，共八十一页。“橙皮书橙皮书”的专利的专利(zhunl)(zhunl)登记登记 l FDA发表出版所有(suyu)经安全性和有效性评价批准的药品名单，并按月更新内容。俗称“橙皮书”(Orange Book)。l FDA规定无论专利持有者在批准其创新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在FDA新药批准的30天内登记所有有关的专利。有关药品的新专利还可在药品的有效生命期中随时在“橙皮书”上加列。l 只要是在专利商标局注了册的专利，FDA并不认真地核查其专利是否成立，是否有资格列入“橙皮书”。因为FDA是药品管理机构。而不是专利管理机构，专利本身是
44、否够格注册专利是专利商标局的责任。第六十六页，共八十一页。仿制仿制(fngzh)(fngzh)药的药的“专利声明书专利声明书”n所有对FDA指定参照药的进行仿制的药品都必须在申报简化新药申请(ANDA)时递交专利证明书，报明所参照药品的专利和保护期情况。n 专利第-段声明申报者证明根据FDA“橙皮书”，所参照药并没有向FDA报告其专利信息；n 专利第二段声明申报者证明所参照药品的专利已经全部过期；n 专利第三段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明仿制药不打算在专利过期之前(zhqin)上市销售；。n 专利第四段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有
45、专利号和有效日期，并声明这些专利无效、无法实行或该仿制药的生产制造和销售不侵权。第六十七页，共八十一页。Patent Certificationsn Paragraph In Paragraph IIn Paragraph IIIn Paragraph IV第六十八页，共八十一页。Paragraph INo patent Filed n No Patents Referencing the listed Drug in the Orange Bookn Firm is aware of Non-Listed Patentn Allows for Immediate Effective Date
46、 of Approval第六十九页，共八十一页。Patent Has Expiredn Patent Listed in the Orange Bookn Cite Patent Number and Provide Expiration Daten Allows for Immediate Effective Approval DateParagraph II第七十页，共八十一页。The Patent Will Expiren Listed patent in Force at Time of Submission of ANDAn Cite Patent Number and Provid
47、e Expiration Daten State Intentions Not to Market Until After Patent Expiresn Allows for Approval Immediately After Expiration of the Listed Patent.Paragraph III第七十一页，共八十一页。Patent Challenge Invalidity,Non-Infringement or Unenforceablen Intent to Market Prior to Expiration of Patentn 45-day Clock for
48、 Suitn Allows for Immediate Effective Date of Approval if No Suit Brought within 45 daysn If Suit Brought within 45 days,No Approval for 30 Months or Until Court Decision.n Possible 180-day ExclusivityParagraph IV第七十二页，共八十一页。专利专利(zhunl)(zhunl)第四段声明第四段声明n对含有第四段证明的仿制药申请(shnqng)，FDA仅能在三种情况下批准其上市：n专利在审批
49、期间过期了n虽专利诉讼案未了结，但30个月等候遏止期已到期n仿制药申报者在专利诉讼案上胜诉第七十三页，共八十一页。专利专利(zhunl)(zhunl)第四段声明第四段声明l按规定仿制药公司在向FDA递交了专利第四段声明时，还必须通知所参照(cnzho)的品牌药公司这-事实。通知上必须陈述详细的事实和法律根据，声明以申报者观点其所列未过期专利不成立、无法执行、仿制药的生产和上市不侵犯其所列专利。l递交专利第四段声明书意味着仿制药公司意图在参照药所列专利到期之前上市销售，因而仿制药公司必然要遭到侵犯专利权的指控。只要品牌药公司在接到通知后的45天之内不上诉法庭，FDA便可以按上述所列的条件之-批准
50、仿制药上市。第七十四页，共八十一页。(八）开发复方制剂八）开发复方制剂(zhj)(zhj)、新治疗用途及、新治疗用途及其他创新点的制剂其他创新点的制剂(zhj)(zhj)拓宽国内外市场拓宽国内外市场高端制剂产品高端制剂产品(chnpn)研发研发第七十五页，共八十一页。复方复方(ffng)创新制剂创新制剂v 治疗治疗(zhlio)(zhlio)高血压的血管紧张素高血压的血管紧张素IIII拮抗剂拮抗剂/利尿药复方制剂：利尿药复方制剂：氯沙坦（氯沙坦（LOSARTANLOSARTAN）/氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（HCTZHCTZ），），VALSARTAN/HCTZVALSARTAN/HCTZ砍地沙坦（砍地