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1、药物制剂的创新与国际化药物制剂的创新与国际化2022.10.30仿制药高端制剂国际化的研发策略仿制药高端制剂国际化的研发策略吴传斌吴传斌 教授教授中山大学药学院中山大学药学院2022.7.26第一页，共六十二页。nnn非专利药物国际市场非专利药物国际市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，亿美元，占全球非专利药物市场的占全球非专利药物市场的42%。直到。直到2022年，年，非专利药物在美国均将以两位数增长。非专利药物在美
2、国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物对首家生产和仿制非专利药物 简称首仿药，简称首仿药，从政策上给与优惠。比方，在美国，首仿药将享从政策上给与优惠。比方，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。有六个月的独家销售权。第二页，共六十二页。nnnn药物制剂国际化现状药物制剂国际化现状目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际认可国内
3、研发的创新制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争竞争国际化创新制剂的研究和开发的意义国际化创新制剂的研究和开发的意义第三页，共六十二页。uuu新药开发的代价新药开发的代价平均每平均每5,000种药物中有种药物中有5种药可以申报进行种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发化合物新药平均花费八亿美元开发化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时发现和开发一种新药耗时 12-15 年年第四页，共六十二页。制剂的创新制剂的创新u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高，化合物新药开发相
4、对放缓u 药物研发已进入制剂创新时代u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第五页，共六十二页。创新制剂新药和化合物新药创新制剂新药和化合物新药分类分类过程过程时间时间 (年年)花费花费(百万美元百万美元)成功率成功率CRS(创新制剂新药创新制剂新药)生物等效生物等效 /临床临床2 82 30中中/高高NCE(化合物新药化合物新药)临床临床10 12350低低(万分之一万分之一)第六页，共六十二页。欧美创新制剂欧美创新制剂分类分类试验试验花费花费(百万美元百万美元)时间时间 (年年)*NDA(创新制剂创新制剂)临床临床20-305 8ANDA(仿创制剂仿创制剂)生物等效性生物等效性2 52
5、3*不包括申请批准所用的时间不包括申请批准所用的时间第七页，共六十二页。成功国际药业公司成功国际药业公司公司公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)创办人创办人Dr.Chih-MingChenDr.Charles HsiaoDr.Charles HsiaoDr.Allen Chao首期投资(万美元200-300300-400100-200300-500上市上市时间时间4年年(92-96)4年年(87-91)4年年(95-99)7年年(84-91)超亿美元超亿美元资产时间资产时间8年年50亿亿6年年40亿亿8年年15亿亿9年年30亿亿第八页，共六十
6、二页。制剂市场分析制剂市场分析国际市场竞争力国际市场竞争力国际高端制剂国际高端制剂国际主流市场的低端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内高端制剂国内普通制剂国内普通制剂第九页，共六十二页。失去专利保护药物的创新制剂失去专利保护药物的创新制剂过去五年内：过去五年内：u 近近70种超过种超过10亿美元销售额的原料药亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场巨大市场u 占现有市场上药物的占现有市场上药物的40%左右左右u 对失去专利保护的化学原料药对失去专利保护的化学原料药,利用新利用新制剂技术开发仿
7、创制剂新药制剂技术开发仿创制剂新药第十页，共六十二页。nnn高端药物制剂国际化机遇高端药物制剂国际化机遇全球的仿制药市场快速增长全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好国内新药研发政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟企业自身国际化条件逐渐成熟第十一页，共六十二页。1234政策环境机遇政策环境机遇新药创制重大专项推动药物研发国际化新药创制重大专项推动药物研发国际化国际合作机制的建立，为制剂产品走向国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境世界创造良好环境政府在保护知识产权上的积极措施政府在保护知识产权上的积极措施中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支
8、持第十二页，共六十二页。药企自身国际化条件药企自身国际化条件跨国制药公司跨国制药公司企业获取欧企业获取欧美医药企业美医药企业OEM定单及定单及CRO时机越来时机越来越多越多研发创新和研发创新和cGMP质质量标准的推行量标准的推行,缩缩小与世界制药先进小与世界制药先进水平的差距水平的差距自身优势自身优势来华设立研发来华设立研发中心或扩大研中心或扩大研发投资发投资,培养了培养了大批优秀人才大批优秀人才政府与企业对药政府与企业对药业的投资加大业的投资加大第十三页，共六十二页。制剂国际化外部优势制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力中国药企的国际竞争力国际资国际资源优化源优化整合整合未来几年未来几年内
9、欧美市内欧美市场将有所场将有所增长增长重磅专重磅专利药的利药的过期过期国际化国际化分工协分工协作作CRO市市场形成场形成国际资国际资本青睐本青睐中国中国药业药业第十四页，共六十二页。制剂产品国际化的挑战制剂产品国际化的挑战资金短缺，制剂研发需要强大资金做资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾后盾国际化国际化的挑战的挑战管理软件缺乏，不能到达国际注册要求的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏第十五页，共六十二页。制剂产品国际化的策略制剂产品国际化的策略开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的兼顾国际和国内两个
10、高端市场制剂产品的研发研发立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作,参与国际参与国际竞争竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才理经验的高素质综合性人才第十六页，共六十二页。高端制剂产品高端制剂产品研发的八大策略研发的八大策略第十七页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发(一一)开发高端制剂产品开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增长产品的生命周期，增强国际市场竞争力强国际市场竞争力第十八页，共六十二页。开发高端制剂产品开发高端制剂产品u在专利期满前在专利期满前2-4年进行开发
11、年进行开发u使用释药技术，提高疗效，减少不良使用释药技术，提高疗效，减少不良反响，增加新适应症u延长产品的生命周期u选择理想的开发合作伙伴，以维持专选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额利到期后的市场份额第十九页，共六十二页。普通制剂和高端制剂普通制剂和高端制剂销售比例的转换销售比例的转换产品产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天两次平均一天一次6个月个月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%1年年43%57%42%58%76%24%34%66%4
12、9%51%2 年年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%第二十页，共六十二页。缓缓控控释释制制剂剂缓控释制剂的研发缓控释制剂的研发研究周期较短，成功率较高研究周期较短，成功率较高经济风险小，投资回报率高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传技术含量高，便于市场宣传开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一最重要途径之一第二十一页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发(二二)掌握创新制剂技术平掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入，将高端制剂产品打入国际主流市场国际主流市场
13、第二十二页，共六十二页。IDPCT微丸压片新技术平台微丸压片新技术平台IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing TabletsMCCcoreDrug layerCoating filmGranulating layerGranulating pellets+Coated pelletsExcipientsTablets第二十三页，共六十二页。nnn微丸片微丸片特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点元制剂的特点:防止局部药物浓度过高，减少刺激防
14、止局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药行为的改变行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割第二十四页，共六十二页。第二十五页，共六十二页。nIDPCT技术平台的应用技术平台的应用咀嚼不便，长期用药的病人咀嚼不便，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者的用药老年痴呆患者的用药n 替代缓控释型混悬剂替代缓控释型混悬剂n 开发具有知识产权的新制剂开发具有知识产权的新制剂第二十六页，共六十二页。nnn盐
15、酸多西环素调释微丸制剂盐酸多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊迟释胶囊Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激病症解，因此无上消化道刺激病症由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达亿美元该产品年销售总额高达亿美元第二十七页，共六十二页。释放度释放度%盐酸调释微丸片研究盐酸调释微丸片研究试制品与参比制剂在胃液中释放度，试制
16、品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，溶液，50rpm，转篮，转篮120100806040200参比制剂参比制剂0201030204060时间分80100120第二十八页，共六十二页。微丸片制剂生物等效性试验微丸片制剂生物等效性试验AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.86.47%86.16%to to103.41%104.22%87.76%to97.93%Intra-Subject CV9.22%9.82%5.63%第二十九页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发三研发有一定技术三研发有一定技术壁垒
17、和专利保护的制剂壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际实现高端制剂产品国际化化第三十页，共六十二页。质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战超过超过100个专利个专利化学稳定性化学稳定性对潮湿敏感对潮湿敏感对高温敏感对高温敏感第三十一页，共六十二页。双重肠溶衣片设计双重肠溶衣片设计包衣薄膜包衣薄膜片芯片芯压制后的肠溶包衣材料压制后的肠溶包衣材料第三十二页，共六十二页。人体生物等效性研究结果人体生物等效性研究结果(n=39)Title%Ratio90%CI LogLeast Squares MeanTestReferenceAUCTCmaxTmax93.698
18、.8-83.1-10587.5-114-6674393.646994463.71第三十三页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发四利用创新制四利用创新制剂关键技术解决制剂关键技术解决制剂产业的质量问题剂产业的质量问题，创制平安稳定的，创制平安稳定的制剂产品制剂产品第三十四页，共六十二页。茶碱释放度茶碱释放度n水性薄膜包衣的老化水性薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C8060402003 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C024681012Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev
19、.Tech,8(1):109-116,2003第三十五页，共六十二页。凝聚和粘联高温操作高温操作高含量的增塑剂高含量的增塑剂潜在问题潜在问题:药物释放不稳定药物释放不稳定第三十六页，共六十二页。传统的抗粘联方法不可溶解的助流剂不可溶解的助流剂:Talc传统的抗传统的抗粘联方法粘联方法单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂(GMS)HPMC 外层包衣外层包衣第三十七页，共六十二页。PercentIbuprofenInSolutionn10%Eudragit RS 30 D包衣含有包衣含有 40%布洛芬的微丸在布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度下储存后溶出度10080604020Initial1 mon
20、ths3 months5 months12 months0024681012Time(hr)Wu，AAPS PharmSciTech,2(4):24,2001第三十八页，共六十二页。9混合高聚物的包衣处方组成混合高聚物的包衣处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55成分成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc含量含量(g)906.318.0茶碱微丸茶碱微丸Water278.7第三十九页，共六十二页。PercentTheophyllineinSolution40Eudragit RS
21、30D/L100(3:1)混合高聚物包混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度衣的茶碱微丸的释放度10080Initial602 hrs at 60 C6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200024681012Time(hr)第四十页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发(五五)学习印度制剂学习印度制剂企业，企业，利用自身利用自身API本钱低的优势，快速本钱低的优势，快速抢占国际制剂市场。抢占国际制剂市场。第四十一页，共六十二页。中印制剂国际化比较中印制剂国际化比较u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册的的A
22、NDA申请将会到达申请将会到达150-200个个u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中。目前中国在美国市场上的药品为国在美国市场上的药品为0u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检查查u中国制药业落后印度至少10年。第四十二页，共六十二页。国内原料药优势国内原料药优势u2022年，中国原料药出口总额到达175.8亿美元，同比增长亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出。占我医药进出口总额的口总额的36%u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA登记的原料药登记的原料药DMF文件数量已有文件数量已有47
23、2个个u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定根底根底第四十三页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发六利用创新制六利用创新制剂技术解决制剂瓶剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端颈问题，促进高端制剂产品产业化制剂产品产业化第四十四页，共六十二页。高端制剂高端制剂长效注射微球制剂长效注射微球制剂u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少减少给药次数给药次数,降低药物毒副作用降低药物毒副作用u 年销售额到达十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球产品被成功开发以来，国际大型药
24、业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂第四十五页，共六十二页。长效微球产业技术瓶颈l 目前微球制备技术:相界面别离法乳化液中枯燥法l 缺陷:产品的产率和包封率较低,重复性差大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活产品的溶剂残留毒性目前制备技术目前制备技术产业化与临床应用产业化与临床应用第四十六页，共六十二页。包封率包封率%100806040120UPPS溶剂乳化法专利:一种微球制造方法及制造设备，专利公号:ZL202210177862.3200琥珀酸美托洛尔胸腺五肽EGFP第四十七页，共六十二页。超微粒制备系统超微粒制备系统UPPS突破已有思路新理论技术防止有机溶剂和外表活性剂制备条件温和解决药物稳定
25、性智能化、易操控、工业化自主知识产权突破药物微球突破药物微球规模化规模化制备技术瓶颈制备技术瓶颈促进微球促进微球产品开展产品开展第四十八页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发七挑战品牌药厂的七挑战品牌药厂的专利，与大药厂打官司专利，与大药厂打官司，为自己产品进入国际，为自己产品进入国际市场不懈努力。市场不懈努力。第四十九页，共六十二页。nn挑战制剂专利挑战制剂专利Ranbaxy在与在与Pfizer立普妥的专利官司立普妥的专利官司案中，成功阻止案中，成功阻止Pfizer的专利延长，的专利延长，还为自己首先进入北美市场赢得了非还为自己首先进入北美市场赢得了非常珍贵的时机常珍贵的时机成功挑
26、战成功挑战Paragraph IV专利的首仿制专利的首仿制剂可以享有剂可以享有180天市场独占权天市场独占权第五十页，共六十二页。Patent CertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV第五十一页，共六十二页。Paragraph INo patent Filedv No Patents Referencing the listedDrug in the Orange Bookv Firm is aware of Non-Listed Patentv Allows for Immediate EffectiveDa
27、te of Approval第五十二页，共六十二页。vParagraph IIPatent Has ExpiredPatent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev Allows for Immediate EffectiveApproval Date第五十三页，共六十二页。vParagraph IIIThe Patent Will ExpireListed patent in Force at Time ofSubmission of ANDAv Cite Patent Number
28、 and ProvideExpiration Datev State Intentions Not to Market Until AfterPatent Expiresv Allows for Approval Immediately AfterExpiration of the Listed Patent.第五十四页，共六十二页。Paragraph IVPatent Challenge Invalidity,Non-Infringement orUnenforceablev Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clo
29、ck for Suitv Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought within 45 daysv If Suit Brought within 45 days,No Approval for30 Months or Until Court Decision.v Possible 180-day Exclusivity第五十五页，共六十二页。高端制剂产品研发高端制剂产品研发(八开发复方制剂八开发复方制剂、新治疗用途及其、新治疗用途及其他创新点的制剂拓他创新点的制剂拓宽国内外市场宽国内外市场第五十六页，共六
30、十二页。复方创新制剂复方创新制剂v 治疗高血压的血管紧张素治疗高血压的血管紧张素II拮抗剂拮抗剂/利尿药复方制剂：利尿药复方制剂：氯沙坦氯沙坦LOSARTAN/氢氯噻嗪氢氯噻嗪HCTZ，VALSARTAN/HCTZ砍地沙坦砍地沙坦CANDESARTAN/HCTZv 治疗血脏病复方制剂：洛法他汀治疗血脏病复方制剂：洛法他汀/烟酸烟酸v 其他复方制剂：其他复方制剂：复方伪麻黄碱缓释片复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛含扑热息痛),复方硝苯地平缓释胶囊复方硝苯地平缓释胶囊(含美多洛尔含美多洛尔),复方维拉帕米复方维拉帕米(含特拉多普利含特拉多普利)、复方茶碱复方茶碱(含沙丁胺醇含沙丁胺醇)等缓释品种等缓
31、释品种第五十七页，共六十二页。开发新治疗用途的制剂开发新治疗用途的制剂厄贝沙坦：厄贝沙坦：治疗原发性高血压治疗原发性高血压 原批准原批准治疗高血压治疗高血压II型糖尿病患者的肾脏疾病型糖尿病患者的肾脏疾病 新用途新用途安非他酮安非他酮WELLBUTRIN：治疗抗抑郁症治疗抗抑郁症 原批准原批准用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病 新用途新用途第五十八页，共六十二页。v开发其他具创新点的制剂开发其他具创新点的制剂新盐，新酯或前药新盐，新酯或前药v 新处方，新工艺新处方，新工艺v 特定的处方成份如稳定剂，吸收促进剂等收促进剂等v 特别的包衣材料和组合特别的包衣材料和组合v
32、特定的释药速度特定的释药速度第五十九页，共六十二页。结束语结束语u开发高端制剂产品增强国际市场竞争能力能力u制剂创新需要拥有自己的核心技术u积极瞄准欧美主流市场的重大机遇，采用多种灵活的合作方式采用多种灵活的合作方式u充分利用国内的资源和本钱优势第六十页，共六十二页。谢谢！谢谢！第六十一页，共六十二页。内容总结药物制剂的创新与国际化。平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行。发现和开发一种新药耗时 12-15 年。时间 (年)。时间 (年)*。立足国内市场，加强国际合作,参与国际。研究周期较短，成功率较高。防止局部药物浓度过高，减少刺激。胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度。个别单元的制备缺陷不会导致整体释药。布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度。u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册第六十二页，共六十二页。