医学专题一无菌药品生产.ppt

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1、无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制目目 的的评价无菌药品生产中最基本的评价无菌药品生产中最基本的GMP要求要求评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别评价不同类型的灭菌方法评价不同类型的灭菌方法评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容分析当前国内在无菌药品控制方面分析当前国内在无菌药品控制方面(fngmin)普遍存在的问题普遍存在的问题本本PPT仅介绍当前国际仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法企业应当制定

2、相当于或高于此规定的控制方法第一页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制主要内容主要内容无菌药品基本的无菌药品基本的GMP要求要求无菌药品公用设施及验证无菌药品公用设施及验证工艺过程要求及验证工艺过程要求及验证环境控制环境控制人员卫生及设施人员卫生及设施洁净区管制洁净区管制消毒消毒(xio d)灭菌方法及验证灭菌方法及验证质量控制方法质量控制方法第二页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制无菌药品的类型无菌药品的类型 最终灭菌最终灭菌制备、分装制备、分装(fn zhun)和灭菌和灭菌过滤除菌过滤除菌

3、无菌制备无菌制备第三页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制无菌药品的无菌药品的GMP要求要求比普通的合成反应比普通的合成反应(fnyng)有额外的要求有额外的要求降低污染方面有特殊的要求降低污染方面有特殊的要求微生物微生物颗粒物质颗粒物质热原（内毒素）热原（内毒素）第四页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制总的要求总的要求洁净区内进行生产洁净区内进行生产进口应有气锁进口应有气锁人员人员物品物品不同操作应有分离的区域不同操作应有分离的区域组分的制备组分的制备产品的制备产品的制备分装分装(fn zh

4、un)等等洁净度水平洁净度水平过滤的空气过滤的空气第五页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制总的要求总的要求(续续)空气级别（空气级别（A,B,C,D）层流层流:空气速度空气速度(sd)(垂直流水平层流垂直流水平层流)换气次数换气次数空气取样空气取样与标准的符合性与标准的符合性工作状态和环境工作状态和环境屏蔽技术和自动化技术屏蔽技术和自动化技术第六页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制无菌制备无菌制备最终最终(zu zhn)灭菌灭菌制备制备:Grade C:制后进行过滤或灭菌制后进行过滤或灭菌G

5、rade D:密闭的容器密闭的容器Grade A:注射剂的分装注射剂的分装(Grade C environment)Grade C:药膏，悬浮剂的分装药膏，悬浮剂的分装 etc第七页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制不同不同(b tn)区域洁净级别表示方法区域洁净级别表示方法第八页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制名词解释名词解释静态条件（静态条件（at rest)：完整足够：完整足够(zgu)的设施、设备已经安装的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应完毕，

6、但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过超过2人人动态条件（动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作状态下，：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。有一定数量的人员和操作活动。每一个洁净区应定义他的静态和动态状况每一个洁净区应定义他的静态和动态状况第九页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制空气空气(kngq)级别（级别（FDA）洁净区级别洁净区级别ISO0.5微米粒子微米粒子/m3浮游菌行动标准浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)1005

7、3,5201 b1 b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050第十页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制注注 释释所有所有(suyu)的微生物标准可以根据需要进行调整的微生物标准可以根据需要进行调整a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出从百级区取样通常不应有微生物检出第十一页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制空气空气(kngq)级别（

8、欧盟）级别（欧盟）静态静态(b)操作状态下（操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米微米(d)5微米微米0.5微米微米(d)5微米微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)350 0002000C 350 00020003 500 00020 000D3 500 00020 000未定义未定义(f)未定义未定义(f)第十二页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制注注 释释a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系级

9、区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样级区总的取样容积应不少于容积应不少于1立方米，立方米，C级区最好也执行这个标准。级区最好也执行这个标准。b:静态条件应在自净静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。标准是可以接受的。C:为了达到为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过

10、适当的终端过滤（相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理）进行处理d:设定的静态和动态标准是和设定的静态和动态标准是和EN/ISO 14644-4相关的相关的e:这些区域希望这些区域希望(xwng)大于大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为设定为1个个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。第十三页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制洁净级别洁净级别(jbi)定义（定义（WHO）第十四页，共一百一十一页。无

11、菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制最终灭菌药品最终灭菌药品(yopn)的生产的生产第十五页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制无菌制备的生产无菌制备的生产通过通过(tnggu)过滤除菌过滤除菌起始原料的处理起始原料的处理Grade CGrade D:密闭化的容器密闭化的容器无菌过滤后进入容器中无菌过滤后进入容器中:Class A(in Class B environment)or Class B(in Class C environment)第十六页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控

12、制过程控制除菌过滤除菌过滤(gul)的产品的产品第十七页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制无菌原料无菌原料(yunlio)得到无菌得到无菌品品第十八页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制无菌制备无菌制备无菌无菌制备制备物料的处理物料的处理(chl)所有的工艺所有的工艺A级洁净区处在级洁净区处在B级下或者级下或者B级级处在处在 C级环境中级环境中第十九页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制洁净区级别洁净区级别 A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区

13、，级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速的层流空气提供(tgng)，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描，对工作台面的风速应有要求。维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离述和记录。非单向流和较低的风速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。器和手套箱中。B级：无菌的制备和分装，作为级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。级的背景区域。C级和级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。级：无菌产品中非关键阶段的操作。第二十页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)

14、过程控制过程控制基本条件基本条件设计设计避免多余的进口避免多余的进口洁净区洁净区平滑平滑,密封密封(mfng),完整的表面完整的表面可以进行清洁可以进行清洁没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备没有推拉门没有推拉门 天花板天花板 管道管道 水池和地漏水池和地漏第二十一页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制前提条件前提条件更衣室更衣室应有应有(yn yu)气锁气锁足够经过过滤的空气足够经过过滤的空气进出口最好分离进出口最好分离洗手设施洗手设施联锁系统联锁系统声光报警系统声光报警系统第二十二页，共一百一十一页。

15、无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制交叉污染的避免交叉污染的避免I隔离的区域隔离的区域通风系统和气锁通风系统和气锁 衣服衣服密闭密闭(mb)的工艺系统的工艺系统 清洁和降低污染清洁和降低污染 第二十三页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制交叉污染的避免交叉污染的避免II隔离的区域和设施应用隔离的区域和设施应用(yngyng)于于：活疫苗和其他生物类物品活疫苗和其他生物类物品 青霉素类产品青霉素类产品 不同阶段的工艺过程不同阶段的工艺过程 第二十四页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)

16、(guchng)控制控制交叉污染的避免交叉污染的避免III通风系统和气锁通风系统和气锁 通风系统的设计通风系统的设计进入洁净区的空气应经过过滤进入洁净区的空气应经过过滤 压力的不同和空气的排除压力的不同和空气的排除(pich)气锁气锁 气流模式和设备的设计气流模式和设备的设计 空气的再循环空气的再循环 第二十五页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制交叉污染的避免交叉污染的避免IV衣服衣服 保护操作人员和产品保护操作人员和产品 高致敏性的产品或特殊高致敏性的产品或特殊(tsh)风险的产品风险的产品 -需需要特殊的保护服装要特殊的保护服装 人员不应该在

17、生产不同产品的不同区域间进行人员不应该在生产不同产品的不同区域间进行移动移动 外衣应进行清洁外衣应进行清洁 第二十六页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制交叉污染的避免交叉污染的避免V密闭的工艺处理系统密闭的工艺处理系统(xtng)比如比如:全密闭的水纯化系统全密闭的水纯化系统 贮罐上安装适宜的过滤系统贮罐上安装适宜的过滤系统-没有可移动的盖没有可移动的盖子子清洗困难的区域清洗困难的区域,有时使用在线清洗（有时使用在线清洗（CIP）第二十七页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制交叉污染的

18、避免交叉污染的避免VI清洗清洁和去除污染清洗清洁和去除污染 除去污物的程序除去污物的程序 除去所有的化学清洗剂残留除去所有的化学清洗剂残留(cnli)或消毒剂残留或消毒剂残留(cnli)必须除去或降低微生物必须除去或降低微生物 第二十八页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制卫生设施卫生设施 I工作流程工作流程 通过设计避免潜在的污染通过设计避免潜在的污染 进入进入 生产区应限制生产区应限制(xinzh)未经授权的人进入未经授权的人进入 直接操作人员直接操作人员,质量人员质量人员,仓储人员仓储人员,维护保养人维护保养人员清洁人员员清洁人员 区

19、域越关键，人员应越少区域越关键，人员应越少 第二十九页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制卫生设施卫生设施 II同时发生的操作同时发生的操作在共同在共同(gngtng)的通风系统下，在不同的区域生产不同的通风系统下，在不同的区域生产不同的产品是禁止的的产品是禁止的 在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的在具有足够的物理隔离情况下，在包装间内对不同的产品执行第二层包装是允许的产品执行第二层包装是允许的 第三十页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制卫生设施卫生设施 III清场检查清场检查过程

20、检查过程检查 前批所有的文件和物料前批所有的文件和物料(w lio)应被移去应被移去 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表示示 清场检查单的使用清场检查单的使用 第三十一页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制卫生设施卫生设施 IV清场检查（续）清场检查（续）清场应有两个人执行清场应有两个人执行 同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行同种产品不同批，所有的检查有生产人员执行是允许的是允许的 对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查对于产品改变，应有第二个质量人员进行检查 所有的检查应根据书面的所有

21、的检查应根据书面的SOP，并且，并且(bngqi)检查检查结果应记录在批生产文件中结果应记录在批生产文件中 第三十二页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制卫生设施卫生设施 V清洗和清洗验证清洗和清洗验证 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是生产不同的产品产品 检查清洗剂是否完全被去除检查清洗剂是否完全被去除 如果可能，单独使用热水进行清洗如果可能，单独使用热水进行清洗 所有的清洗和消毒溶液应仔细所有的清洗和消毒溶液应仔细(zx)制备并规定失效期制备并规定失效期 最终使用纯化水或注

22、射用水进行漂洗最终使用纯化水或注射用水进行漂洗 (对于无菌产品）对于无菌产品）整个过程记录应被保存整个过程记录应被保存 第三十三页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制卫生设施卫生设施 VI水系统水系统 水系统的监控项目，监测及测试方法水系统的监控项目，监测及测试方法水是大部分产品中主要的要素水是大部分产品中主要的要素 水纯化系统的清洁和消毒的水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分应包括分配管路配管路 重新使用重新使用(shyng)前消毒剂的去除和验证前消毒剂的去除和验证 第三十四页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过

23、程控制过程控制卫生设施卫生设施 VII维护保养和维修维护保养和维修 生产区中不可避免的活动生产区中不可避免的活动 应确认对产品没有污染的风险应确认对产品没有污染的风险 所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时间 在工作区紧急在工作区紧急(jnj)的维修工作后，再次生产前，应进行的维修工作后，再次生产前，应进行全面的清洁和消毒全面的清洁和消毒 应有质量人员进行清场应有质量人员进行清场 第三十五页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制洁净区消毒洁净区消毒洁净区洁净区频率频率SOP消毒剂消毒剂周期性周期性替换替

24、换监测微生物污染监测微生物污染稀释、贮存和传送稀释、贮存和传送(chun sn)系统系统Fumigation监测监测影响消毒效果的几个因素：影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀释剂值、温度、湿度、使用稀释剂性质、浓度、有机物的存在、接触时间等性质、浓度、有机物的存在、接触时间等微生物和粒子污染微生物和粒子污染 第三十六页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制消毒剂和消毒的误解澄清消毒剂和消毒的误解澄清（误）（误）大多数消毒剂可杀死孢子大多数消毒剂可杀死孢子（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（正）化学杀孢剂不属于常规消毒剂（误）化学溶液的消

25、毒效果仅取决于其浓度（误）化学溶液的消毒效果仅取决于其浓度（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间（正）在适当条件下采用有效的浓度和特定的时间(shjin)才产生效果。溶液的才产生效果。溶液的PH值对化值对化学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。学消毒剂极为重要。许多消毒剂有机性越弱，其效果越好。（误）消毒剂（误）消毒剂“外观是清洁的，他就应该是清洁的外观是清洁的，他就应该是清洁的”（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（正）从微生物学观点来看，肉眼辨别不是评估消毒规程的可靠方法（误）把化学消毒剂泼洒在表面是一个有效地消毒方式（误）把化学消毒剂泼洒在表面

26、是一个有效地消毒方式（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、（正）必须有足够的接触时间、浓度、温度、pH、接触时间和其他因素、接触时间和其他因素（误）消毒剂是无菌的（误）消毒剂是无菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（正）孢子能在乙醇中存活多年，季铵溶液存在很大的污染（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（误）消毒剂的实验室评估是不可靠的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的（正）如果采用适当的对照和谨慎考虑，实验室评估是有意义的第三十七页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制理想消毒剂的特点理想消毒剂的特点

27、能广谱的杀灭微生物能广谱的杀灭微生物对人体无毒对人体无毒无腐蚀性，对设备无污染无腐蚀性，对设备无污染具有洗涤剂作用具有洗涤剂作用具有稳定性具有稳定性作用迅速作用迅速不因有机物的存在不因有机物的存在(cnzi)而失去活性而失去活性产生所期望的后效作用产生所期望的后效作用廉价廉价第三十八页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制消毒剂的选择消毒剂的选择所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙）产品残余物的类型和数量产品残余物的类型和数量使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法）

28、消毒剂与被消毒区域的接触时间消毒剂与被消毒区域的接触时间温度、温度、PH产品是否与被处理的表面相接触产品是否与被处理的表面相接触消毒剂残留消毒剂残留(cnli)存在的风险存在的风险第三十九页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制影响消毒剂评估影响消毒剂评估(pn)的因素的因素菌种菌种接种接种培养基的组份培养基的组份测试基质的温度和培养温度测试基质的温度和培养温度接触时间接触时间基质的基质的PH中和剂的挑选中和剂的挑选渗透压渗透压表面张力表面张力回收技术回收技术样品的多少样品的多少基质的性质基质的性质在表面试验方法中的表面类型和干燥技术在表面试

29、验方法中的表面类型和干燥技术第四十页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制消毒系统验证消毒系统验证实验室确定实验室确定验证用菌种验证用菌种验证方法验证方法保留时间保留时间(shjin)的建立的建立消毒剂无菌水平的保证消毒剂无菌水平的保证消毒剂的输送系统消毒剂的输送系统消毒剂残留的去除消毒剂残留的去除第四十一页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用

30、注射用水确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒应把环境应把环境(hunjng)分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴轮流使用不同的化学消毒剂轮流使用不同的化学消毒剂在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面第四十二页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制如何使消毒剂能对微生物进行有效控制如何使消毒剂能对微生物进行

31、有效控制为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的要点强化物料输送传递途径的有关规定强化物料输送传递途径的有关规定制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生得到供应商对产品得到供应商对产品(chnpn)的书面描述的书面描述使用稀

32、释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法面来规定使用稀释液的配置方法第四十三页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制人人 员员室外更衣室外更衣与空气级别适应与空气级别适应Grade D头发头发(tu fa)，胡须和工作鞋，胡须和工作鞋Grade C头发和胡须头发和胡须衣服包裹手腕和脖颈衣服包裹手腕和脖颈没有纤维产生没有纤维产生Grade B面罩和手套面罩和手套衣服的清洗和更换衣服的清洗和更换第四十四页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程

33、(guchng)(guchng)控制控制人员卫生人员卫生 I健康检查健康检查 直接接触药品新进厂人员，之后定期检查直接接触药品新进厂人员，之后定期检查 培训培训 检查检查 新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识新操作人员的培训，包括基本的人员卫生知识培训培训 书面的程序书面的程序(chngx)-进入生产区之前应洗手进入生产区之前应洗手 在更换房间时应加强洗手在更换房间时应加强洗手 第四十五页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制人员人员(rnyun)卫生卫生 II疾病疾病患有疾病或有开放性伤后的人员不应处置起始原料，中间患有疾病或有开放性伤后的人员

34、不应处置起始原料，中间体或最终产品体或最终产品 不利情况不利情况 操作人员培训应认识到风险的存在操作人员培训应认识到风险的存在 自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员自动的将自己的疾病报告给该区域管理人员 第四十六页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制人员卫生人员卫生 III产品和人员之间的接触产品和人员之间的接触 避免直接接触避免直接接触 如果直接接触是不可避免的，应戴手套如果直接接触是不可避免的，应戴手套 检查检查(jinch)手套的消毒效果及密封性手套的消毒效果及密封性 第四十七页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhz

35、o)过程控制过程控制人员卫生人员卫生 IV衣服和更衣衣服和更衣(gngy)设施设施 检查更衣设施检查更衣设施 (洗手，毛巾或热空气烘干机洗手，毛巾或热空气烘干机)检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离检查是否用过的衣服在等待清洗时贮存在隔离密闭的容器内密闭的容器内 洁净区衣服的洗烫必须有洁净区衣服的洗烫必须有SOP并在适当的设施并在适当的设施内内 用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序用于无菌区的衣服的灭菌和贮存程序第四十八页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制更衣程序验证更衣程序验证验证目的验证目的(md)验证方法验证方法取样方法取样方法再验证再验证

36、第四十九页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制人员卫生人员卫生 V吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区吸烟，饮食和饮水区不应允许在任何生产区内进行，包括实验室和贮存区内进行，包括实验室和贮存区 零食应被禁止零食应被禁止 在厂区内不应值有树木在厂区内不应值有树木 休息休息(xi xi)和饮水区应和生产区相分离和饮水区应和生产区相分离 盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口盥洗室不应该在生产或贮存区内直接开口第五十页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制人人 员员洁净洁净(jijng)区内人员数量应最少区内人

37、员数量应最少无菌无菌的工艺过程的工艺过程检查和控制检查和控制定期的培训定期的培训制造制造过程过程manufacture卫生卫生微生物微生物外部人员外部人员动物组织和微生物培养动物组织和微生物培养 第五十一页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制人人 员员卫生卫生和洁净度和洁净度 污染物污染物 健康健康(jinkng)检查检查 SOPs:更衣更衣和清洁和清洁 首饰和化妆品首饰和化妆品第五十二页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制公用设备设施公用设备设施空调系统空调系统(xtng):(HVAC)正压条

38、件正压条件下过滤空气的产生和供应下过滤空气的产生和供应 气流气流模式模式空气空气提供失败提供失败压差压差监控和记录监控和记录 传送带传送带 有效地有效地设备灭菌设备灭菌维护维护保养和维修保养和维修计划计划性的维护，验证和监测性的维护，验证和监测水处理水处理设备设备第五十三页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制空调系统验证空调系统验证安装确认安装确认操作确认操作确认性能确认性能确认验证项目验证项目:风量、风压、风速、气流风量、风压、风速、气流(qli)流型、过滤器流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、）完整性测试、温湿度、尘埃

39、粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物浮游菌、表面微生物取样方法取样方法第五十四页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制环境监测环境监测(hun jn jin c)进入洁净区的空气通过进入洁净区的空气通过HEPA进行过滤，并处于正压进行过滤，并处于正压关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作关键区域的空气在操作面应是层流，风速应在操作面满足要求面满足要求操作区域空气级别的划分操作区域空气级别的划分HEPA的效率测试的效率测试完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确完整性测试执行的周期，测试方法；过滤器风速的再确认认第五十五页，共一百一十一页。无

40、菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制环境监测环境监测 I 中国中国GMP和美国、欧洲和美国、欧洲GMP区别最大的地方之一区别最大的地方之一沉降菌、浮游菌沉降菌、浮游菌表表 面面人人 员员取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态取样方法，取样的体积、时间，静态还是动态培养基的培养基的GPT试验试验培养基完整性的保持培养基完整性的保持监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率监测标准及频率，根据区域不同可以有不同的频率环境检出菌的鉴别环境检出菌的鉴别接受标准、报警限、行动接受标准、报警限、行动(xngdng)限、合格限限、合格限取样设备的校验取样设备的校验书面的程序书面

41、的程序第五十六页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制环境监测环境监测-II 尘埃粒子数尘埃粒子数压差压差换气换气次数次数过滤器过滤器的完整性的完整性温度温度湿度湿度环境监测数据趋势环境监测数据趋势(qsh)分析分析第五十七页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制纯化水系统纯化水系统WFI系统系统水系统的特殊性水系统的特殊性源水的级别源水的级别水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门用于不同操作的水质区别用于不同操作的水质区别水质监测水质监测(jin c)

42、系统系统工艺用水取样工艺用水取样SOP检测标准检测标准水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物清洗消毒程序和频率清洗消毒程序和频率日常计划性的维护保养日常计划性的维护保养第五十八页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制水系统的验证水系统的验证设计确认设计确认安装确认安装确认操作确认操作确认性能性能(xngnng)确认确认水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：第一阶段：2-4周，建立周，建立SOP。每天每点取样。每天每点取样第二阶段：

43、第二阶段：4周，确认周，确认SOP。同第一阶段。同第一阶段第三阶段：第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样取样 第五十九页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制无菌药品生产用的物料组分无菌药品生产用的物料组分处理环境处理环境起始物料密封件包装容器起始物料密封件包装容器物料生物内毒素负荷量的标准物料生物内毒素负荷量的标准(biozhn)及控制及控制保留时间的控制保留时间的控制容器及密封件的完整性容器及密封件的完整性第六十页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)

44、制造过程控制制造过程控制工艺过程工艺过程最小的污染最小的污染没有不适合的物料没有不适合的物料(w lio)e.g.活的活的微生物微生物尽量少的活动尽量少的活动人员移动人员移动温度温度和湿度和湿度水源水源和系统和系统监测监测 记录记录 采取的行动采取的行动第六十一页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制工艺过程工艺过程生物负荷量的确定生物负荷量的确定原材料原材料工艺过程中的物料工艺过程中的物料LVP:除菌过滤前的料液除菌过滤前的料液密封的容器密封的容器:压力是否会泄掉压力是否会泄掉组分组分、物料和容器、物料和容器纤维纤维的产生的产生 清洗后清洗

45、后避免再次受到污染避免再次受到污染 状态状态识别识别在在无菌区内进行使用时灭菌处理无菌区内进行使用时灭菌处理(chl)通过除菌过滤器的气体通过除菌过滤器的气体第六十二页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制工艺过程工艺过程验证验证新工艺新工艺 再验证再验证：周期性和变更后：周期性和变更后 无菌无菌工艺工艺:无菌培养基分装无菌培养基分装(“肉汤分装肉汤分装”)模拟实际模拟实际的操作的操作(cozu)适当适当的培养基的培养基 足够数量的单位包装足够数量的单位包装接受限度接受限度调查调查再验证再验证：周期性和变更后：周期性和变更后第六十三页，共一百一十一页

46、。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控制无菌工艺验证无菌工艺验证为了保证无菌产品的无菌性，所有为了保证无菌产品的无菌性，所有(suyu)的除菌、无菌分装及密封操作必须的除菌、无菌分装及密封操作必须进行适当的验证进行适当的验证培养基的选择培养基的选择验证的频率验证的频率试验设计试验设计验证运行的频率和批量验证运行的频率和批量运行时间运行时间线速度线速度环境条件环境条件验证失败验证失败再验证再验证第六十四页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制无菌工艺验证无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题检查涉及到的问题简要描述无菌工艺

47、验证的程序，包括关键步骤的环境监测简要描述无菌工艺验证的程序，包括关键步骤的环境监测审查监测数据审查监测数据应有书面的程序来描述无菌工艺验证应有书面的程序来描述无菌工艺验证无菌验证是使用培养基还是其他的介质无菌验证是使用培养基还是其他的介质报告报告(bogo)培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培培养基分装的运行批次数量、批量、使用的培养基、培养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施养温度、可允许的去染水平、失败时采取的措施周期性再验证的数据周期性再验证的数据审查培养基验证的结果审查培养基验证的结果第六十五页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造

48、过程控制无菌工艺验证无菌工艺验证FDA检查涉及到的问题检查涉及到的问题发生不合格时的处理程序发生不合格时的处理程序培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加培养基分装是否用于所有的班次，是否所有的相关人员都参加公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证公司的那个系统保证所有人都参加了这个验证是否采用了最差条件进行验证是否采用了最差条件进行验证哪种型号哪种型号(xngho)的容器被用来进行验证的容器被用来进行验证GPT试验的情况试验的情况GPT试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种试验使用的微生物是否和环境监测分离出的微生物是同一种第六十六页，共一百一十一页。无菌药品制造

49、无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制工艺过程工艺过程时间时间间隔间隔:组分组分，容器，设备，容器，设备清洗清洗，干燥和灭菌，干燥和灭菌 灭菌灭菌和使用和使用 时间时间限度和经过验证的贮存条件限度和经过验证的贮存条件(tiojin)时间时间间隔间隔:产品准备产品准备制备和灭菌制备和灭菌时间时间尽可能短尽可能短 每种产品每种产品的最长时间的最长时间 第六十七页，共一百一十一页。无菌药品制造过程无菌药品制造过程(guchng)(guchng)控制控制生产最后阶段生产最后阶段验证验证的密封工艺的密封工艺 检查检查完整性完整性（如适用）真空度的保持和检查如适用）真空度的保持和检查 注射用

50、注射用产品产品:单个检查单个检查照明照明和背景和背景视力视力(shl)检查检查休息休息验证验证第六十八页，共一百一十一页。无菌药品制造无菌药品制造(zhzo)(zhzo)过程控制过程控制灭灭 菌菌灭菌方法灭菌方法热灭菌热灭菌 射线灭菌射线灭菌气体灭菌气体灭菌化学灭菌化学灭菌物理物理(wl)方法除菌方法除菌验证验证 所有所有的工艺过程的工艺过程 非药典的方法非药典的方法非非水或油状的溶液水或油状的溶液适宜性和有效性适宜性和有效性负载负载的分隔的分隔负载负载的类型的类型产品的类型产品的类型灭菌的目的灭菌的目的第六十九页，共一百一十一页。无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)制造过程控制制造过程控