基因工程抗体优秀课件.ppt

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1、基因工程抗体第1页，本讲稿共41页单克隆抗体用于治疗存在的问题单克隆抗体用于治疗存在的问题 1 1、单克隆抗体的特异性、单克隆抗体的特异性 由于肿瘤特异性抗原较少，缺乏对肿瘤有严由于肿瘤特异性抗原较少，缺乏对肿瘤有严格特异性的单抗，对正常组织有交叉反应；格特异性的单抗，对正常组织有交叉反应；2 2、异种抗体反应、异种抗体反应 鼠源性单抗用于人体，导致异源性超敏反应鼠源性单抗用于人体，导致异源性超敏反应第2页，本讲稿共41页理想的抗体药物的性质理想的抗体药物的性质高特异性和高亲和力（高特异性和高亲和力（Kd=10Kd=108 810101010L/ML/M）对人没有免疫原性，不诱导机体对抗体的排

2、对人没有免疫原性，不诱导机体对抗体的排斥反应斥反应游离抗体不激活补体游离抗体不激活补体一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行 大规模培养大规模培养抗体符合生物制品标准抗体符合生物制品标准第3页，本讲稿共41页 问问 题题异源蛋白导致产生抗抗体，影异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果响靶向性和效果靶部位摄取的量太低靶部位摄取的量太低效应功能弱效应功能弱在体内被清除速度快在体内被清除速度快 对对 策策抗体人源化抗体人源化改变抗体分子大小改变抗体分子大小连接毒素、放射性连接毒素、放射性同位素、药

3、物同位素、药物抗体人源化抗体人源化抗体治疗存在的问题及对策抗体治疗存在的问题及对策第4页，本讲稿共41页抗体药物改造的方向抗体药物改造的方向抗体人源化和人源抗体制备抗体人源化和人源抗体制备改变抗体分子大小改变抗体分子大小增强抗体亲和力增强抗体亲和力增强抗体效应功能增强抗体效应功能第5页，本讲稿共41页单克隆抗体人源化的改进单克隆抗体人源化的改进鼠抗体人源化（人鼠抗体人源化（人-鼠嵌合、改型抗体）鼠嵌合、改型抗体）小分子抗体（小分子抗体（FabFab、单链、单域、超变区、单链、单域、超变区多肽）多肽）基因工程抗体（双特异、免疫黏连素、催基因工程抗体（双特异、免疫黏连素、催化抗体）化抗体）人源抗体

4、（噬菌体抗体库、转基因小鼠）人源抗体（噬菌体抗体库、转基因小鼠）人人-人抗体人抗体第6页，本讲稿共41页 1 1、抗体人源化、抗体人源化鼠单克隆抗体人源化鼠单克隆抗体人源化 ：嵌合抗体、改型抗体：嵌合抗体、改型抗体小分子抗体：单价小分子抗体：单价(Fab(Fab、ScFvScFv、单域抗体、单域抗体、超超 变变 区区 多多 肽肽)、多多 价价（DiDi-,Tri-,Tri-,MinibodyMinibody）特殊类型抗体特殊类型抗体 (双特异性抗体、细胞内抗体、双特异性抗体、细胞内抗体、抗原化抗体、免疫脂质体抗原化抗体、免疫脂质体)抗体融合蛋白抗体融合蛋白 （免疫粘连素、免疫毒素、催（免疫粘连

5、素、免疫毒素、催 化抗体）化抗体）第7页，本讲稿共41页VHVH和和VLVL是抗原决定簇结合是抗原决定簇结合位点位点 高变区高变区 HVRHVR 决定簇互补区决定簇互补区CDRCDR 骨架区骨架区FRFRCH1CH1和和CLCL：Ig Ig同种异型的遗同种异型的遗传标志传标志CH2CH2：补体结合位点：补体结合位点 CH3CH3：某些细胞某些细胞FcFc受体结受体结合部位合部位 第8页，本讲稿共41页 第一代的抗体人源化第一代的抗体人源化嵌合抗体嵌合抗体 从从杂杂交交瘤瘤细细胞胞分分离离出出鼠鼠鼠鼠MAbMAbMAbMAb功功能能性性可可变变区区基基因因，与与人人Ig Ig恒恒定定区区（决决定

6、定免免疫疫原原性性）基基因因连连接接，插插入入适适当当表表达达载载体体，转转染染宿宿主主细细胞胞，表表达达人人-鼠鼠嵌嵌合合抗抗体体。嵌嵌嵌嵌合合合合抗抗抗抗体体体体由由由由于于于于这这这这两两两两部部部部分分分分在在在在空空空空间间间间结结结结构构构构上上上上相相相相对对对对独独独独立立立立，其其其其独独独独特特特特的的的的抗抗抗抗体体体体亲亲亲亲和和和和力力力力保保保保持持持持得得得得很很很很好好好好，但但但但因因因因鼠鼠鼠鼠单单单单抗抗抗抗可可可可变变变变区区区区的的的的存存存存在在在在，应应应应用用用用时时时时仍仍仍仍有有有有较较较较强强强强的的的的免疫排斥免疫排斥免疫排斥免疫排斥反应

7、。反应。反应。反应。特点：减少了鼠源性抗体的免疫原性，特点：减少了鼠源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。能力。第9页，本讲稿共41页Pr 鼠鼠VH 人人 CH Pr 鼠鼠VL 人人 CL免疫球蛋白免疫球蛋白基因载体的构建基因载体的构建H链嵌合载体链嵌合载体L 链嵌合载体链嵌合载体共转染细胞共转染细胞启动子启动子人人-鼠嵌合抗体基因工程改造策略鼠嵌合抗体基因工程改造策略 第10页，本讲稿共41页鼠鼠VH鼠鼠V L人人CL人人CH抗体分泌细胞抗体分泌细胞人人-鼠嵌合基因工程抗体鼠嵌合基因工程抗体第11页，本讲稿共41页第二代的抗体人源化第二

8、代的抗体人源化改型抗体改型抗体 在在在在嵌嵌嵌嵌合合合合抗抗抗抗体体体体的的的的基基基基础础础础上上上上进进进进一一一一步步步步将将将将鼠鼠鼠鼠MAbMAbMAbMAb可可可可 变变变变 区区区区 中中中中 相相相相 对对对对 保保保保 守守守守 的的的的FR(framework FR(framework FR(framework FR(framework region)region)region)region)替替替替换换换换成成成成人人人人的的的的FRFRFRFR，保保保保留留留留与与与与抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合部部部部 位位位位 决决 定定 簇簇 互互 补补 区区（complem

9、ent complement complement complement determinant region)determinant region)determinant region)determinant region)部位部位部位部位 (即即即即CDRCDRCDRCDR移植移植移植移植)早期的改型抗体：早期的改型抗体：早期的改型抗体：早期的改型抗体：简单的简单的简单的简单的CDRCDRCDRCDR移植，通过点突变进行微调即移植，通过点突变进行微调即移植，通过点突变进行微调即移植，通过点突变进行微调即更换某个位点上的氨基酸。更换某个位点上的氨基酸。更换某个位点上的氨基酸。更换某个位点上的

10、氨基酸。第12页，本讲稿共41页第二代改型抗体：第二代改型抗体：应用了人抗体基因库；应用了人抗体基因库；引进计算机技术模拟抗体分子的立引进计算机技术模拟抗体分子的立体结构体结构(分子模拟法分子模拟法)；使用了鼠人嵌合使用了鼠人嵌合FRFR。其目的是获得。其目的是获得具有高亲和力的治疗性抗体具有高亲和力的治疗性抗体 第13页，本讲稿共41页CDR序列序列 CDR序列序列 鼠单克隆抗体鼠单克隆抗体 人抗体人抗体人源化抗体人源化抗体鼠单克隆鼠单克隆V区人源化（区人源化（CDR移植）移植）第14页，本讲稿共41页 小分子抗体小分子抗体 人源化抗体属完全的抗体分子。通过基人源化抗体属完全的抗体分子。通过

11、基因重组技术，可以在保持原有抗原结合活性因重组技术，可以在保持原有抗原结合活性的基础上，把完整的抗体分子改造成较小的的基础上，把完整的抗体分子改造成较小的分子，称为小分子抗体。分子，称为小分子抗体。根据其价数的不同可分为单价小分子抗体根据其价数的不同可分为单价小分子抗体及多价小分子抗体两种。及多价小分子抗体两种。第15页，本讲稿共41页单价小分子抗体单价小分子抗体单价小分子抗体单价小分子抗体一、一、一、一、FabFabFabFab抗体抗体抗体抗体FabFabFabFab段由重链段由重链段由重链段由重链V V V V区及区及区及区及CH1CH1CH1CH1功能区与整个轻链以二硫键功能区与整个轻链

12、以二硫键功能区与整个轻链以二硫键功能区与整个轻链以二硫键形式连接而成，主要发挥抗形式连接而成，主要发挥抗形式连接而成，主要发挥抗形式连接而成，主要发挥抗体的抗原结合功能。体的抗原结合功能。体的抗原结合功能。体的抗原结合功能。FabFabFabFab抗抗抗抗体只有完整体只有完整体只有完整体只有完整IgGIgGIgGIgG的的的的1/31/31/31/3。第16页，本讲稿共41页二、单链抗体二、单链抗体二、单链抗体二、单链抗体(ScFv)(ScFv)(ScFv)(ScFv)定义：定义：定义：定义：用基因工程方法，用基因工程方法，将抗体将抗体VHVHVHVH和和和和VLVLVLVL（重链和轻链可变区

13、）重链和轻链可变区）通过一个连接肽连接而成通过一个连接肽连接而成的小分子的小分子的小分子的小分子抗体，抗体，抗体，抗体，功能：具有较好的抗原结合能力，功能：具有较好的抗原结合能力，功能：具有较好的抗原结合能力，功能：具有较好的抗原结合能力，且分子量小、穿透力强、免疫原性且分子量小、穿透力强、免疫原性且分子量小、穿透力强、免疫原性且分子量小、穿透力强、免疫原性低等特性。可与其他效应分子构建低等特性。可与其他效应分子构建低等特性。可与其他效应分子构建低等特性。可与其他效应分子构建成多种具有新功能的抗体分子，是成多种具有新功能的抗体分子，是成多种具有新功能的抗体分子，是成多种具有新功能的抗体分子，是

14、构建免疫毒素和双特异抗体等的理构建免疫毒素和双特异抗体等的理构建免疫毒素和双特异抗体等的理构建免疫毒素和双特异抗体等的理想而基本的元件想而基本的元件想而基本的元件想而基本的元件 。Ag第17页，本讲稿共41页 ScFvScFv应用应用：用于肿瘤的导向治疗用于肿瘤的导向治疗 肿瘤的影像分布肿瘤的影像分布 基因治疗基因治疗 研究基因结构与功能的关系研究基因结构与功能的关系第18页，本讲稿共41页三、单域抗体三、单域抗体 抗体与抗原的结合主要由抗体与抗原的结合主要由Ig Ig的的V V区决定，区决定，因此只含因此只含V V区基因片段的小分子抗体，即只区基因片段的小分子抗体，即只有有VHVH或或 VL

15、VL一个功能结构域，也能保持原单一个功能结构域，也能保持原单克隆抗体的特异性。这种小分子的抗体片段克隆抗体的特异性。这种小分子的抗体片段就称为单域或单区抗体，其分子量仅为整个就称为单域或单区抗体，其分子量仅为整个Ig Ig分子的分子的1 11212，故也称之为小抗体。，故也称之为小抗体。第19页，本讲稿共41页四四.超变区多肽超变区多肽(hypervariable region polypeptides(hypervariable region polypeptides(hypervariable region polypeptides(hypervariable region polypep

16、tides)抗体抗原结合是经过补体决定区（抗体抗原结合是经过补体决定区（CDRCDR）来实现。因此，来实现。因此，CDRCDR是构成抗原抗体结合的是构成抗原抗体结合的最小结构单位。根据这一特点，可以设计出最小结构单位。根据这一特点，可以设计出那些在抗原识别及亲和力方面有重要意义的那些在抗原识别及亲和力方面有重要意义的CDRCDR多肽，直接用于诊断或治疗，可望获得多肽，直接用于诊断或治疗，可望获得理想的结果。这种只含有一个理想的结果。这种只含有一个CDRCDR多肽的抗多肽的抗体，称为超变区多肽，亦称为最小识别单位体，称为超变区多肽，亦称为最小识别单位(minimal recognition un

17、it,MRU)(minimal recognition unit,MRU)。第20页，本讲稿共41页 多价小分子抗体多价小分子抗体 在在ScFvScFv的基础上，可以把两个或两的基础上，可以把两个或两个以上的个以上的ScFvScFv重组在一起，由此可制备成重组在一起，由此可制备成多价小分子抗体即微型抗体（简称多价多价小分子抗体即微型抗体（简称多价微抗）。其中包括双链抗体微抗）。其中包括双链抗体(diabody)(diabody)，微型抗体（微型抗体（minibodyminibody），三链抗体），三链抗体(triabody)(triabody)及四链抗体及四链抗体(tetrabody)(tet

18、rabody)等。等。第21页，本讲稿共41页AgAg一、双链抗体一、双链抗体(diabody)(diabody)制备方法制备方法 化学交联法化学交联法 粘性蛋白结构域融合法粘性蛋白结构域融合法 接头长度控制法。接头长度控制法。第22页，本讲稿共41页二、三链抗体二、三链抗体(triabody)(triabody)在制备单链抗体时，当接头的长度为在制备单链抗体时，当接头的长度为2 2个或个或2 2个的以下氨基酸残基时，或者直接个的以下氨基酸残基时，或者直接把把VHVH结构域的结构域的NN末端与末端与VLVL结构域的结构域的C C末端末端相连，通过非共价键而形成的三聚体，称相连，通过非共价键而形

19、成的三聚体，称为三链抗体。接头长度在为三链抗体。接头长度在3 31212个氨基酸个氨基酸残基时，则形成双链抗体。残基时，则形成双链抗体。第23页，本讲稿共41页三、微型抗体三、微型抗体(minibody(minibody)通过基因工程手段采用通过基因工程手段采用不同的接头把单链抗体不同的接头把单链抗体(VL-(VL-VH)VH)的的VHVH结构域与结构域与IgGIgG的的CH3CH3结构域融合，形成结构域融合，形成VL-VL-VH-CHVH-CH3 3的结构，称之为微的结构，称之为微型抗体（型抗体（minibodyminibody）。）。此种抗体合成后通过此种抗体合成后通过CH3CH3结构域形

20、成稳定二聚体式，结构域形成稳定二聚体式，发挥其双价微抗作用。发挥其双价微抗作用。第24页，本讲稿共41页四、双特异性抗体（四、双特异性抗体（BfAb BfAb）天然天然天然天然Ig IgIg Ig是由两个完全相同的是由两个完全相同的是由两个完全相同的是由两个完全相同的VLVLVLVL和和和和VHVHVHVH区域构成，该区域区域构成，该区域区域构成，该区域区域构成，该区域是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经人工设计构建是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经人工设计构建是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经人工设计构建是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经人工设计构建的双特异性抗体（的双特异性抗

21、体（的双特异性抗体（的双特异性抗体（BsAbBsAbBsAbBsAb）则由两个不同的抗原结合位点）则由两个不同的抗原结合位点）则由两个不同的抗原结合位点）则由两个不同的抗原结合位点组成，可同时与两种不同的抗原决定簇结合，并可将组成，可同时与两种不同的抗原决定簇结合，并可将组成，可同时与两种不同的抗原决定簇结合，并可将组成，可同时与两种不同的抗原决定簇结合，并可将其偶连的药物、酶或放射性核素等导向到靶部位，这其偶连的药物、酶或放射性核素等导向到靶部位，这其偶连的药物、酶或放射性核素等导向到靶部位，这其偶连的药物、酶或放射性核素等导向到靶部位，这种具有双价双特异性的抗体又称为双功能抗体种具有双价双

22、特异性的抗体又称为双功能抗体种具有双价双特异性的抗体又称为双功能抗体种具有双价双特异性的抗体又称为双功能抗体（bifunctional antibody,BfAbbifunctional antibody,BfAbbifunctional antibody,BfAbbifunctional antibody,BfAb）第25页，本讲稿共41页双特异性抗体的特点将免疫细胞锚着于肿瘤部位，提高肿瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫细胞的杀瘤机制。第26页，本讲稿共41页123第27页，本讲稿共41页提高抗体提高抗体效应功能效应功能抗体融合蛋白抗体融合蛋白双特异性抗体双特异性抗体偶连细胞毒

23、物质偶连细胞毒物质细胞内抗体细胞内抗体提高抗体效应功能提高抗体效应功能第28页，本讲稿共41页抗体融合蛋白：抗体融合蛋白：抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成抗体的一部分被非抗体序列替代，所形成的具有新的特性融合蛋白。的具有新的特性融合蛋白。的具有新的特性融合蛋白。的具有新的特性融合蛋白。根据构建方式的不同，主要分为两种形式：根据构建方式的不同，主要分为两种形式：根据构建方式的不同，主要分为两种形式：根据构建方式的不同，主要分为两种形式：FcFcFcFc融融融融合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白（Fc Fc Fc Fc fusion

24、 fusion fusion fusion protein,FcFPprotein,FcFPprotein,FcFPprotein,FcFP）由由由由抗抗抗抗体体体体的的的的Fc Fc Fc Fc 段段段段与与与与某某某某些些些些具具具具有有有有特特特特定定定定功功功功能能能能的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结构构构构域域域域融融融融合合合合而而而而成成成成。如如如如CD4CD4CD4CD4免免免免疫疫疫疫粘粘粘粘附附附附素素素素，就就就就是是是是由由由由抗抗抗抗体体体体的的的的FcFcFcFc段段段段与与与与2 2 2 2个个个个CD4CD4CD4CD4分子的分子的分子的分子的Ig IgIg

25、Ig同源区重组而成同源区重组而成同源区重组而成同源区重组而成抗抗抗抗 原原原原 结结结结 合合合合 融融融融 合合合合 蛋蛋蛋蛋 白白白白（antigen-Binding antigen-Binding antigen-Binding antigen-Binding fusion fusion fusion fusion protein,ABFPprotein,ABFPprotein,ABFPprotein,ABFP）由由由由具具具具有有有有抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合功功功功能能能能的的的的抗抗抗抗体体体体结结结结构构构构与与与与其其其其他他他他功功功功能能能能性性性性蛋蛋蛋蛋白白白白融

26、融融融合合合合构构构构成成成成。如如如如免免免免疫疫疫疫毒毒毒毒素素素素，抗抗抗抗体体体体部分主要包括嵌合抗体、单链抗体形式。部分主要包括嵌合抗体、单链抗体形式。部分主要包括嵌合抗体、单链抗体形式。部分主要包括嵌合抗体、单链抗体形式。第29页，本讲稿共41页 免免疫疫粘粘附附素素(immunoadhension)(immunoadhension)：将将将将人人人人抗抗抗抗体体体体恒恒恒恒定定定定区区区区(主主主主要要要要是是是是FcFcFcFc段段段段)N-)N-)N-)N-端端端端连连连连接接接接于于于于人人人人细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面的的的的受受受受体体体体分分分分子子子子或或或或

27、细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附分分分分子子子子上上上上，在在在在真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞中中中中表表表表达达达达出出出出正正正正确确确确折折折折叠叠叠叠的的的的融融融融合合合合抗抗抗抗体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子，这这这这种种种种分分分分子子子子可可可可同同同同时时时时发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗体体体体的的的的效效效效应应应应功功功功能能能能及及及及其其其其它它它它相应的效应功能，这种分子又被称为新效能抗体。相应的效应功能，这种分子又被称为新效能抗体。相应的效应功能，这种分子又被称为新效能抗体。相应的效应功能，这种分子又被称为新效能抗体。免免疫疫毒毒素素：又又又又称称称称生

28、生生生物物物物导导导导弹弹弹弹，是是是是由由由由导导导导向向向向性性性性的的的的载载载载体体体体分分分分子子子子与与与与具有毒性的弹头蛋白交联而制成，属于导向药物的一种。具有毒性的弹头蛋白交联而制成，属于导向药物的一种。具有毒性的弹头蛋白交联而制成，属于导向药物的一种。具有毒性的弹头蛋白交联而制成，属于导向药物的一种。第30页，本讲稿共41页偶连细胞毒物质偶连细胞毒物质连接放射性同位素连接放射性同位素(131131I I、99m99mTcTc）连接植物或细菌毒素（连接植物或细菌毒素（ricinricin、PEPE4040）连接细胞毒性药物（连接细胞毒性药物（C1027C1027、柔红霉素）、柔

29、红霉素）第31页，本讲稿共41页免疫毒素免疫毒素CCVCVCCCSPDPSPDPRicin ARicin A（-FcRI-Ricin A）Ricin A:蓖麻毒素A,对肿瘤细胞具有毒性作用第32页，本讲稿共41页CH1CH2CH3IL-2scFvIL-2 免疫细胞因子免疫细胞因子(Immunocytokine)(Immunocytokine)第33页，本讲稿共41页 五、细胞内抗体五、细胞内抗体 细胞内抗体主要是指在细胞内合成并作细胞内抗体主要是指在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体，亦称内抗体用于细胞内组分的抗体，亦称内抗体（intrabodyintrabody）。）。目前的研究主要集中在单

30、链抗体上，在目前的研究主要集中在单链抗体上，在ScFvScFv的的C C端或端或NN端插入其它靶向信号端插入其它靶向信号（targeting signalstargeting signals），如分泌信号、核定位），如分泌信号、核定位信号、线粒体定位信号和内质网滞留信号等，信号、线粒体定位信号和内质网滞留信号等，从而进行检测、识别、发挥特定功能。从而进行检测、识别、发挥特定功能。第34页，本讲稿共41页细胞内抗体的应用：细胞内抗体的应用：由于细胞内抗体具有高亲和力及选择结由于细胞内抗体具有高亲和力及选择结合特性，因而可通过多种机制调控细胞合特性，因而可通过多种机制调控细胞的生理过程及代谢。作用

31、机理表现为：的生理过程及代谢。作用机理表现为：阻断靶蛋白的活性部位阻断靶蛋白的活性部位阻断细胞内蛋白蛋白相互作用阻断细胞内蛋白蛋白相互作用干扰细胞内靶蛋白的转运干扰细胞内靶蛋白的转运促使靶蛋白降解促使靶蛋白降解第35页，本讲稿共41页六、抗原化抗体（六、抗原化抗体（antigenized antibody,Abantigenized antibody,AbAgAg）AbAbAgAg是应用基因工程技术，把编码蛋白是应用基因工程技术，把编码蛋白质抗原表位的核苷酸片段插入重链质抗原表位的核苷酸片段插入重链CDR3CDR3序列序列中进行表达，从而产生具有天然抗原表位构中进行表达，从而产生具有天然抗原表

32、位构象和免疫原性的新型抗体。象和免疫原性的新型抗体。第36页，本讲稿共41页今后抗体药物发展的方向今后抗体药物发展的方向寻找新的靶抗原寻找新的靶抗原基于抗原立体结构设计抗体基于抗原立体结构设计抗体基于抗原基于抗原-抗体相互作用设计小分子抗抗体相互作用设计小分子抗体模拟物体模拟物第37页，本讲稿共41页最理想的单克隆抗体最理想的单克隆抗体100%100%人源人源人类免疫系统自然产生人类免疫系统自然产生第38页，本讲稿共41页2525年来的全人抗体的尝试年来的全人抗体的尝试鼠骨髓瘤不适合与人鼠骨髓瘤不适合与人B B细胞融合细胞融合稳定性差稳定性差抗体产量低抗体产量低 非洲淋巴细胞瘤病毒非洲淋巴细胞

33、瘤病毒 (EBV)(EBV)保存抗体分保存抗体分泌细胞泌细胞细胞株不稳定细胞株不稳定抗体的产量低抗体的产量低不能特异性地保存抗体分泌细胞不能特异性地保存抗体分泌细胞很难获得人类骨髓瘤细胞株很难获得人类骨髓瘤细胞株第39页，本讲稿共41页成功建立人骨髓瘤细胞系，人源抗体进入新成功建立人骨髓瘤细胞系，人源抗体进入新的里程的里程用用 途：能稳定的保持人途：能稳定的保持人B B细胞分泌抗体的能力细胞分泌抗体的能力发明人：英国剑桥大学的发明人：英国剑桥大学的Dr KarpasDr Karpas教授教授意意 义：义：1 1 在整体水平上研究人类产生抗体在整体水平上研究人类产生抗体 2 2 开创人类抗体基因组学的研究开创人类抗体基因组学的研究评评 价：价：1 1 诺贝尔奖得主诺贝尔奖得主Dr Milstein Dr Milstein 推荐发表在推荐发表在PNASPNAS 2 2 世界权威杂志世界权威杂志“科学科学”发表了新闻评述发表了新闻评述 3 3 剑桥大学开了新闻发布会剑桥大学开了新闻发布会第40页，本讲稿共41页未来单抗开发的完美方案未来单抗开发的完美方案从已知治疗靶子生产高亲和力全人从已知治疗靶子生产高亲和力全人抗体抗体全人抗体挑战靶分子的筛选全人抗体挑战靶分子的筛选开发未知抗原的治疗用抗体开发未知抗原的治疗用抗体第41页，本讲稿共41页