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1、六胰岛素的发展历程与治疗理六胰岛素的发展历程与治疗理念念内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境p中国中国2 2型糖尿病患者特点型糖尿病患者特点p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析IDMPS 2006 T2DM IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据全球基线数据20072007年年EASDEASD壁报交流壁报交流20072007年年EASDEASD壁报交流壁报交流IDMPS 糖尿病临床管理之全球性调查糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境高患病率高患病率低诊断率低诊断率低治疗率低治疗率低达标率低达标率如
2、何走出困境如何走出困境治疗理念及治疗方案的调整可能是血糖控制得以改善的方法之一Pan C,et al.Curr Med Res Opin 2009;25(1):39-4501020304050百分比(%)口服药口服药+胰岛素51.275.611.627.02006年1998年60807012.821.8胰岛素内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境p中国中国2 2型糖尿病患者特点型糖尿病患者特点p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析与高加索人种相比，亚洲人群：BMI更低、DM患病率更高、腰围相似、内脏性脂
3、肪更多DM东西方人种细胞功能情况目的：评价胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性在非糖尿病绝经期前不同种族女性间的差别。（非西班牙裔白人、非裔、华裔、日裔、非墨西哥拉美裔）。人群要求：年龄42-52女性，无子宫、卵巢摘除病史，近期未使用雌激素或影响雌激素药物，筛选前3月存在正常月经周期。入组时3302人，有糖尿病病史或缺乏主要变量指标（胰岛素、血糖、腰围、或BMI）的排除。最后总共2789名女性进入评价研究（1359非西班牙裔白人，746非洲裔，219非墨西哥拉美裔，210华裔，255日裔）。Torrns JI.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.P=0.0011J
4、apaneseAmericansChineseAmericans校正腹围及空腹血糖受损、甘油三酯、酒精摄入等因素东方人种细胞功能低于西方人种P=0.0025Non-hispanicWhitesNon-hispanicWhitesSeino,Y:Japanese Journal of Clinical Medicine 52:268613020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(U/ml)020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT 白种人IGT 白种人NGT 日本人IGT 日
5、本人日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重亚洲人群早时相胰岛素分泌受损较亚洲人群早时相胰岛素分泌受损较白种人更为明显白种人更为明显目的目的 明确中国2型糖尿病早期的发病机制方法方法 N=2975，以OGTT分为NGT、IGR、DM 胰岛素敏感性指标:OGIS、HOMA-S%胰岛素分泌量指标:IGI(Ins30-Ins 0)/(Glu30-Glu0)HOMA-B%中国研究LeiQian,et al.Diabetes Metab Res Rev 2009;25:144149中国糖尿病前期患者，糖调节受损及主要机制为胰岛素分泌减少LeiQian,et al.Diabete
6、s Metab Res Rev 2009;25:144149糖尿病早期，胰岛素敏感性降低不明显P 0.05 vs NGT,P 0.05 vs IGT,P 0.05 vs IFG结果提示 随着患者血糖调节功能异常的加剧，胰岛素的分泌量呈进行性降低。即糖尿病早期发生糖调节受损及主要机制为胰岛素分泌减少。2型糖尿病的临床表现东西方也存在差异 国外单纯空腹高血糖多见 Festa A et al.Diabetes 2008,57:16381644.171380例来自IRAS研究中的新诊断糖尿病患者，根据OGTT分为单纯空腹高血糖的新诊断糖尿病患者（DMF）:43%单纯餐后高血糖的新诊断糖尿病患者（DM2
7、h）:25%及同时空腹及餐后高血糖的新诊断及老糖尿病患者（DM）:32%单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.2002年2004年间随访2666例年龄在2094岁的上海市居民2004年上海调查数据:88%患者存在餐后高血糖2010中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南基于中国2型糖尿病患者的特点尽早使用胰岛素，保护细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以实现血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，恢复早时相分泌内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境p中国中国2 2型糖
8、尿病患者特点型糖尿病患者特点p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析胰岛素胰岛素最最传统传统最最有临床经验和有临床经验和最最有效的降糖药物有效的降糖药物临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器胰岛素胰岛素的尴尬与无奈的尴尬与无奈各国均存在大量口服药治疗为主各国均存在大量口服药治疗为主 血糖不达标患者血糖不达标患者66.9%66.9%的患者仍单纯以口服药物的患者仍单纯以口服药物32.7%仅有仅有32.7%的患者
9、血糖达标的患者血糖达标（HbA1c7%）IDMPS研究研究:国际糖尿病治疗实践研究（国际糖尿病治疗实践研究（IDMPS）是在非洲、亚洲、东欧、中东和）是在非洲、亚洲、东欧、中东和拉丁美洲的拉丁美洲的27个国家进行的一项国际性多中心观察性研究。本报告为在横断面研究个国家进行的一项国际性多中心观察性研究。本报告为在横断面研究第二阶段（第第二阶段（第2年）中，在年）中，在8个国家收集到的个国家收集到的2型糖尿病患者的数据。型糖尿病患者的数据。中国糖尿病患者中仅37%采用胰岛素治疗HbA1C6.5%的患者比例仅仅为11.5%63%37%11.5%口服药口服药治疗比例治疗比例仅仅11.5%的患者的患者H
10、bA1C1010年年年年内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境p中国中国2 2型糖尿病患者特点型糖尿病患者特点p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析按糖尿病分型需用胰岛素治疗者按糖尿病分型需用胰岛素治疗者p1 1型糖尿病型糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素p2 2型糖尿病型糖尿病 部分需用胰岛素部分需用胰岛素 p特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素p妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素全部需用胰岛素中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007 胰岛素的起始治
11、疗胰岛素的起始治疗2 2型糖尿病患者型糖尿病患者l在在生活方式生活方式和和OHAOHA联合治疗的基础上仍未达标者，即联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗可开始加入胰岛素的联合治疗 最大剂量口服降糖药治疗最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白后糖基化血红蛋白(HbA(HbA1c1c)仍大于仍大于 7.0%7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗时，就应该开始启动胰岛素治疗。中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗 p对新诊断的与对新诊断的与 1 1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素
12、作为一线治疗药物者，应该把胰岛素作为一线治疗药物p在糖尿病病程中在糖尿病病程中(包括新诊断的包括新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者)，出现，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗新诊断新诊断的的 2 2 型糖尿病患者型糖尿病患者伴有明显高血糖伴有明显高血糖时时可以使用胰岛素强化治疗可以使用胰岛素强化治疗中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20072007特殊情况下胰岛素的应用特殊情况下胰岛素的应用2010中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南（讨论讨论稿）：稿）：两种口服两种口服药联药联合治合治疗疗控制血糖不达控制血糖不达标
13、标者可加用每日者可加用每日一次一次基基础础胰胰岛岛素素或每日或每日1-2次次预预混胰混胰岛岛素素。可采用餐时可采用餐时+基础胰岛素或每日三次基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类预混胰岛素类似物似物进行胰岛素强化治疗进行胰岛素强化治疗内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素制剂的发展历程胰岛素制剂的发展历程p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析 细胞功能在诊断糖尿病前已经开始减退细胞功能在诊断糖尿病前已经开始减退UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Ho
14、lmanRRetal.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S25.诊断年数诊断年数10090807060504030201006543210369-细细胞胞功功能能%数据来源：数据来源：UKPDS糖尿病前期糖尿病前期（IGT）糖尿病糖尿病存在高血糖存在高血糖的危险因素的危险因素早期胰岛素强化治疗长期缓解率更高早期胰岛素强化治疗长期缓解率更高JianpingWengetal.Lancet2008;371:17531760停药后时间（天）停药后时间（天）缓解率（缓解率（%）382例中国新诊断例中国新诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者FPG11.2mmol/L
15、FPG6.1 mmol/L，PPG8.0 mmol/L后继续治疗2周后停药传统的糖尿病治疗流程面临挑战传统的糖尿病治疗流程面临挑战饮食及饮食及生活形生活形态改变态改变单一单一口服药口服药口服药口服药联合治疗联合治疗口服药口服药剂量最大化剂量最大化口服药口服药+胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素渐进式治疗渐进式治疗未经治疗的初诊未经治疗的初诊2 2型糖尿病型糖尿病在任何在任何HbA1cHbA1c水准，都应同时启动针对空腹和餐后高血糖的治疗措施。水准，都应同时启动针对空腹和餐后高血糖的治疗措施。ACE/AACE Diabetes Road Maps血糖控制目标：血糖控制目标：A1C6.5%餐前血糖餐前血糖
16、6.0mmol/LPPG8.5%HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗，考虑开始胰岛素强化治疗已经治疗的已经治疗的2 2型糖尿病型糖尿病ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force.Endocrine Practice.13(3)260.2007.ADA,EASD共识 立即启动胰岛素治疗的指征立即启动胰岛素治疗的指征等空腹血糖水平大于13.9mmol/L随机血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮症或酮症酸中毒有口渴、多尿、体重下降的症状武晓泓，刘超.中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.内内 容容p糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困
17、境p胰岛素使用的现状胰岛素使用的现状p胰岛素制剂的发展历程胰岛素制剂的发展历程p胰岛素治疗的基本策略胰岛素治疗的基本策略人群界定人群界定时机判定时机判定方案解析方案解析胰岛素家族胰岛素家族时间（小时）时间（小时）相相对对胰岛素胰岛素作作用用正规胰岛素，正规胰岛素，6-10hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20h门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效），门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效），4-6h甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素,地特胰岛素地特胰岛素地特胰岛素地特胰岛素246810121416182022240长效胰岛素，16-20hLepore M et al.D
18、iabetes.2000;49:2142-2148.胰岛素应用方法利弊何时运用基础胰岛素睡前简单安全一次注射主要降低空腹血糖需要继续口服药物药物经济学差患者拒绝多次注射胰岛素初始治疗单纯空腹血糖升高预混人胰岛素或预混类似物bid简单两次注射全面控制血糖缺少灵活(预混)夜间低血糖风险很少按生理模式胰岛素初始治疗患者不接受大于2次注射中午注射有困难空腹餐后血糖升高预混类似物tid比两次注射更好地降低HbA1c及PPG一天三次注射应用预混胰岛素bid有餐后血糖高及低血糖发生，HbA1c控制不佳，拒绝三次以上注射多次胰岛素注射餐前短效，睡前基础胰岛素灵活(时间和剂量）强化接近生理模式一天四次注射应用其
19、他治疗不能控制注射时间饮食运动不规律口服药物和预混胰岛素治疗失败不同胰岛素治疗方案的利弊解析不同胰岛素治疗方案的利弊解析胰岛素起始方案的选择胰岛素起始方案的选择pADA/EASD：基础胰岛素基础胰岛素为二线治疗的药物之一，为二线治疗的药物之一，“最有效最有效”pIDF：基础胰岛素每日一次基础胰岛素每日一次每日两次每日两次预混胰岛素预混胰岛素：尤其当：尤其当HbAHbA1c1c水平较高时水平较高时每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐灵活时每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐灵活时pAACE：有多种备选方案，包括基础、餐时、预混胰岛素等有多种备选方案，包括基础、餐时、预混胰岛素等A1CA1C在
20、在6-7%6-7%时，倾向选择餐时胰岛素时，倾向选择餐时胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物作为胰岛素治疗的作为胰岛素治疗的首选首选*P值均值均 0.05仅补充基础胰岛素不能维持血糖长期达标仅补充基础胰岛素不能维持血糖长期达标E.Eldrup,et al.EASD 2008.poster number 998开始预混胰岛素治疗一年后开始预混胰岛素治疗一年后,会有比使用基础胰岛素治疗超过会有比使用基础胰岛素治疗超过30%的患者维持这一治疗方案的患者维持这一治疗方案每日胰岛素剂量(meanSD)(U/kg):LM25=25%insulin lispro/75%insulin lispro protami
21、ne suspension.Met=metformin.Malone JK,et al.Clin Ther.2004;26:2034-2044.0.570.370.620.37组间比较终末:*P=0.002变化值:*P=0.00332-周交叉基线(n=71)终点(n=71)自基线变化值(n=67)-20246810甘精 QD+二甲双胍LM25 BID+二甲双胍8.7%7.8%-0.9%8.7%7.4%-1.3%P0.001P0.001*平均 HbA1c(%)未使用胰岛素人群，预混胰岛素类似物组HbA1C下降更明显LM25=25%insulin lispro/75%insulin lispro
22、protamine suspension.Met=metformin.Malone JK,et al.Diabet Med.2005;22:374-381.0.420.2 U/kg0.360.18*每日胰岛素剂量(meanSD)(U/kg):8.5%8.5%8.1%7.5%-1.0%-0.4%-20246810甘精QD+二甲LM25 BID+二甲*平均 HbA1c(%)组间比较*P.001N=93 T2DM32-周交叉基线终点自基线变化值已使用胰岛素人群，预混胰岛素类似物组HbA1C下降更明显夜间低血糖发作次数/人/30 天0.00.10.20.30.40.50.60.7总体低血糖P=NSP=
23、0.002N=97 T2DM32-周交叉LM25=25%insulin lispro/75%insulin lispro protamine suspension.Met=metformin.Malone JK,et al.Diabet Med.2005;22:374-381.甘精 QD+二甲LM25 BID+二甲已使用胰岛素者，优泌乐25相较甘精胰岛素：安全性相似，夜间同样安全Weyer et al.Diabetes Care 1997;20:161214预混胰岛素类似物：兼顾基础与餐后血糖控制 24 优泌乐25人胰岛素70/30血清胰岛素(mU/l)时间(小时)48121620352515
24、0注射5餐时两餐之间 模拟餐后第一时相胰岛素分泌提供基础血糖控制速效中效实现HbA1C达标，胰岛素治疗方案需要调整1IDF Clinical Guidelines Task Force.International Diabetes Federation,2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions.London:Royal College of Physicians,2008.3Nathan et al.Diabetes Care 2009;32:193203.基础餐时多次胰岛素预混胰岛素类似物 BID or TID预混胰岛素BID or QD基础胰岛素+OADs胰岛素起始治疗:胰岛素强化治疗:OAD不达标患者总总 结结p糖尿病流行及控制状况均令人堪忧糖尿病流行及控制状况均令人堪忧p胰岛素的使用既不积极也不够理性胰岛素的使用既不积极也不够理性p权威指南建议及时启动胰岛素治疗权威指南建议及时启动胰岛素治疗p辨证选择更适宜的胰岛素治疗方案辨证选择更适宜的胰岛素治疗方案53结束结束