《微型包囊》PPT课件.ppt

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1、 微囊的制备技术 药剂教研室药剂教研室 吴琳华吴琳华第一第一节节概概述述 一、一、概念概念 微型包囊微型包囊：(microcapsules)microcapsules)利用天然或合成的高分子材料利用天然或合成的高分子材料 (囊材囊材)作囊膜壁壳，作囊膜壁壳，将固体或液态药物将固体或液态药物(囊芯物囊芯物)包裹包裹而成的微型胶囊而成的微型胶囊(简简称称微囊微囊)。制备微型包囊技术制备微型包囊技术微囊化微囊化(microencapsulation)n微球微球 (microspheres)(microspheres)：药物药物溶解溶解（或或)分散分散在高分子材料基质中，在高分子材料基质中，形成骨架型

2、微小的形成骨架型微小的球状实体球状实体 。n微囊微球外观：呈粒状或圆球形，微囊微球外观：呈粒状或圆球形，一般直径在一般直径在 5-400m5-400m之间。之间。n粒径在微米级粒径在微米级:微囊、微球；（微粒）微囊、微球；（微粒）n粒径在纳米级：粒径在纳米级：纳米囊纳米囊、纳米球纳米球。（纳米粒）。（纳米粒）一、一、概概念念 微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。微型胶囊最初用于微型胶囊最初用于“无碳复写纸无碳复写纸”的生产，的生产，2020世纪世纪6060

3、年年代代初初开开始始用用于于药药物物包包裹裹。目目前前，国国内内外外有有数数十十种种药药物物被被包包裹裹成成微微囊囊制制成成各各种种制制剂剂，是是很很有有发发展展潜潜力力的的一一种种新型技术。新型技术。此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。印刷、印染、照相及日用品工业等方面。二、研究进展二、研究进展 微囊化技术的进展微囊化技术的进展：n第一阶段第一阶段：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提高药物的稳定性等方面，粒径一般为高药物的稳定性等方面，粒径一般为5-2000m5-200

4、0m。n第二阶段第二阶段：主要用于控制药物释放，主要用于控制药物释放，粒径减小到粒径减小到1-250m1-250m，n第三阶段第三阶段：主要是靶向给药的纳米囊，主要是靶向给药的纳米囊，粒径为粒径为1-1000nm1-1000nm。二、研究进展二、研究进展1 1、掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味（鱼肝油、大蒜素等）鱼肝油、大蒜素等）2 2、提高药物稳定性提高药物稳定性（-胡萝卜素、薄荷脑等）胡萝卜素、薄荷脑等）3 3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 （尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等（尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等）4

5、4、使液体药物固化便于应用和贮存使液体药物固化便于应用和贮存 （油类、脂溶性维生素等）（油类、脂溶性维生素等）三、微囊化的特点三、微囊化的特点5 5、减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化（阿司匹林与扑尔敏配伍（阿司匹林与扑尔敏配伍)6 6、缓释或控释药物缓释或控释药物（吲哚美辛缓释微囊等）吲哚美辛缓释微囊等）7 7、使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区（肺靶向汉防己甲素微囊）肺靶向汉防己甲素微囊）8 8、可将活细胞或生物活性物质包囊可将活细胞或生物活性物质包囊（破伤风类毒素）破伤风类毒素）三、微囊化的特点三、微囊化的特点一、一、囊芯物囊芯物(core material)(core mate

6、rial)药物药物：液体液体（溶液、乳状液或混悬液）、（溶液、乳状液或混悬液）、固体固体附加剂附加剂:稳定剂、稀释剂稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量：提高微囊化质量 阻滞剂、促进剂阻滞剂、促进剂：控制释放速率：控制释放速率 增塑剂增塑剂：改善囊膜可塑性改善囊膜可塑性第二节第二节 微囊的组成微囊的组成囊心物的混合方式囊心物的混合方式 主药主药+附加剂附加剂 主药微囊化主药微囊化+附加剂附加剂 A A药药+B+B药药+.+.+附加剂附加剂A A药微囊化药微囊化+B+B药微囊化药微囊化+附加剂附加剂混合混合注意注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，则生成无

7、囊心物的空囊。则生成无囊心物的空囊。微囊化微囊化二、二、囊材囊材(coatingmaterial)用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：性质稳定；性质稳定；有适宜的释药速度；有适宜的释药速度；无毒、无刺激；无毒、无刺激；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物；有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物；具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。囊材囊材（高分子材料）（高分子材料）天然天然半合成半合

8、成合成合成明胶明胶阿拉伯胶阿拉伯胶海藻酸钠海藻酸钠壳聚糖壳聚糖羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)甲基纤维素甲基纤维素(MC)乙基纤维素乙基纤维素(EC)羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)生物不降解生物不降解聚酰胺、聚酰胺、硅橡胶硅橡胶可生物降解可生物降解聚乳酸（聚乳酸（PLA）聚羟基乙酸（聚羟基乙酸（PGA）聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（PLGAPLGA）聚碳酸酯聚碳酸酯聚氨基酸聚氨基酸不受不受pHpH影响影响一定一定pHpH下溶解下溶解聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂聚乙烯醇聚乙烯醇(PVA)最常用，性质稳定、无毒、成膜性好

9、最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。明胶明胶 制备用量制备用量 2020100g/L100g/L。加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。酸法明胶（酸法明胶（A A型）的等电点：型）的等电点：7-97-9；碱法明胶（碱法明胶（B B型）的等电点：型）的等电点：阿拉伯胶阿拉伯胶 制备用量为制备用量为 2020100g/L100g/L，常常与明胶等量配合使用与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。，亦可与白蛋白配合作复合材料。海藻酸钠海藻酸钠 常用常用CaClCaCl2 2固化成囊；固化成囊；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。

10、壳聚糖壳聚糖 生物降解性和成膜性优良。生物降解性和成膜性优良。1、天然高分子囊材天然高分子囊材2、半合成高分子材料半合成高分子材料羧甲基纤维素钠：羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合囊材，常与明胶配合作复合囊材，配比配比 CMC-Na(1-5g/L)CMC-Na(1-5g/L)：明胶（：明胶（30g/L30g/L）=2=2：1 1甲基纤维素：甲基纤维素：用量为用量为10-30g/L10-30g/L，亦可与明胶、，亦可与明胶、CMC-Na CMC-Na、PVPPVP等配合作复合囊材。等配合作复合囊材。乙基纤维素：乙基纤维素：遇强酸易水解，遇强酸易水解，不适宜强酸性物质。不适宜强酸性物质。纤维醋法酯

11、：纤维醋法酯：可单独使用（可单独使用（30g/L30g/L左右）或与明胶配合。左右）或与明胶配合。羟丙甲纤维素：羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。(1)(1)生物不降解囊材生物不降解囊材 不受不受pHpH值影响：值影响：聚酰胺、硅橡胶聚酰胺、硅橡胶等。等。在一定在一定pHpH条件下条件下溶解溶解：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)(PVA)(2)(2)可生物降解囊材可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、）、聚羟基乙酸（聚羟基乙酸（PGAPGA）、）、聚乳酸聚羟基乙酸共聚

12、物（聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGAPLGA）特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。3、合成高分子囊材合成高分子囊材第三节第三节 微囊的制备方法微囊的制备方法物理化学法物理化学法微囊化的方法微囊化的方法物理机械法物理机械法化学法化学法单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法改变温度法改变温度法液中干燥法液中干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法空气悬浮法空气悬浮法喷雾凝结法喷雾凝结法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法界面缩聚法界面缩聚法辐射化学法辐射化学法微囊化的方法微囊化的方法一、物理化学法（相分离法）一、物理化学法（相分离法

13、）在液相中进行，囊心物与囊材在在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件一定条件下形成新相析出。下形成新相析出。囊心物分散囊心物分散囊材的加入囊材的加入囊材的沉积囊材的沉积囊材的固化囊材的固化囊材囊材改改变变条条件件胶胶联联固固化化囊心物囊心物机机械械搅搅拌拌囊材丰富相囊材丰富相微囊化的方法微囊化的方法（物理化学法）物理化学法）（一）（一）单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)(simple coacervation)以以一种一种高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物分散到水溶液中，然后加入分散到水溶液中，然后加入凝聚剂凝聚剂以以降低降低高分

14、子材料的高分子材料的溶解度溶解度而凝聚成囊的方法。而凝聚成囊的方法。凝聚剂：强亲水性凝聚剂：强亲水性 电解质（电解质（NaNa2 2SOSO4 4水溶液等）水溶液等）非电解质（乙醇丙酮等）非电解质（乙醇丙酮等）囊心物必须囊心物必须不溶于水不溶于水或或凝聚剂凝聚剂中。中。物理化学法物理化学法(单凝聚法单凝聚法)1 1、原理：、原理：n明胶分子明胶分子水合膜水合膜的的水分子水分子与凝聚剂结合与凝聚剂结合，分子间形成分子间形成氢键，氢键，明胶溶解度降低明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。成微囊。n凝聚是可逆的凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀，解除促

15、进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生解凝聚，微囊消失。释），可发生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微可得到满意的微囊形状。囊形状。n可包裹可包裹水不溶性水不溶性固体颗粒固体颗粒或或液体液体。2.2.单凝聚法的工艺流程胶联剂胶联剂凝聚剂凝聚剂？加量为总体加量为总体积的积的3 3倍倍单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件凝聚系统的组成凝聚系统的组成 用三元相图来寻找成囊用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的系统产生凝聚的组成范围组成范围。明胶明胶10%10%硫酸钠硫酸钠10%10%水水80%80%透明区透明区胶凝区胶凝区单凝聚区单凝聚区

16、单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度 增加增加明胶溶液的明胶溶液的浓度浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。同一浓度时同一浓度时温度温度愈愈低低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。明明胶胶单单凝凝聚聚时时的的温温度度不不同同，微微囊囊中中药药物物的的收收率率、粒粒径径大大小小和和分分布布均均不不同同。（见下表）（见下表）明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度温度（)40 45 50 55 60 40 45

17、 50 55 60 产率（产率（%）74 95 63 72 5874 95 63 72 58粒径粒径5.5um5.5um率（率（%）37.4 33 65 37.4 33 65 2um 2um 2um2um单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物：单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物：难溶于水难溶于水，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。但但不能过分疏水不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊（因药物既

18、不能混悬，否则仅形成不含药物的空囊（因药物既不能混悬于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。如如双炔失碳酯双炔失碳酯加入司盘加入司盘2020，增加其亲水性，使其成囊。成囊时，增加其亲水性，使其成囊。成囊时 系统含有互不溶解的系统含有互不溶解的药物、凝聚相药物、凝聚相和和水水三相；三相；微微囊囊化化的的难难易易取取决决于于明明胶胶同同药药物物的的亲亲和和力力，强强则则易易被被微微囊囊化化。（可由界面张力说明）（可由界面张力说明）。23 CLCL药物与水相的界面张力药物与水相的界面张力CNCN药物与凝聚相的界面张力药物与凝聚相的界面张力LNLN水相与凝聚

19、相的界面张力水相与凝聚相的界面张力 接触角接触角体系平衡时的关系：体系平衡时的关系：C CL L =C CN N +LNLNcoscos凝聚相凝聚相完全铺展完全铺展在药物界面上的条件：在药物界面上的条件：=0=0即即C CL L =C CN N +LNLN当当9090 00时时可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低）LNLN 应尽量小应尽量小，使凝聚相形成小球状液滴。如，使凝聚相形成小球状液滴。如CAPCAP单凝聚时的升温单凝聚时的升温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。LNLN单凝聚法单凝聚法:3、成囊条件成囊条件凝聚囊的流动

20、性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。使凝聚囊易于分散呈小球。增加流动性的方法：增加流动性的方法：降低凝聚囊降低凝聚囊-水相间的界面张力。水相间的界面张力。例例如如：A A型型明明胶胶制制备备囊囊时时，通通常常保保持持溶溶液液的的pHpH在在3.23.23.83.8之之间间，才才能能得得到到好好的的球球型型。因因为为这这时时明明胶胶分分子子中中有有较较多多的的-NH-NH3+3+离离子子，可可吸吸附附较较多多的的水水分分子子，降降低低凝凝

21、聚聚相相与与水水相相间间的的界界面面张张力力，凝凝聚聚囊囊的的流流动动性可以得到改善，以利形成球形。性可以得到改善，以利形成球形。单凝聚法单凝聚法3、成囊条件成囊条件 固化固化 常用固化剂：常用固化剂：甲醛：（碱性条件）甲醛：（碱性条件）通过通过胺醛缩合反应胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，使明胶分子互相交联固化，最佳最佳pHpH为为8-98-9。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。戊二醛：（非碱性条件）戊二醛：（非碱性条件）中性介质中使用，通过中性介质中使用，通过希夫反应希夫反应使明胶分子使明胶分子 互相交联固化。互相交联固化。单凝聚法单凝聚法:

22、4、影响成囊的因素影响成囊的因素凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pHpH值值 凝聚剂的种类凝聚剂的种类 a.a.非电解质（醇类）非电解质（醇类）：碳链愈长愈易凝聚。碳链愈长愈易凝聚。b b.电解质电解质：阴离子阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为对胶凝起主要作用，强弱次序为:枸橼酸枸橼酸 酒石酸酒石酸 硫酸硫酸 醋酸醋酸 氯化物氯化物 硝酸硝酸 溴化物溴化物 碘化物碘化物 阳离子阳离子也有胶凝作用，电荷数也有胶凝作用，电荷数高高胶凝作用胶凝作用强强。凝聚剂的种类凝聚剂的种类明胶分子量（万）明胶分子量（万）pH甲醇甲醇3-56-8乙醇乙醇36-104-56-868异丙醇异丙醇3-54-1268-12叔

23、丁醇叔丁醇3-58-1268-12三氧六环三氧六环3-52-1262，6-12硫酸钠硫酸钠（与（与pHpH无关）无关）3-62-12 不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pHpH不同不同成囊的成囊的pHpH28 单凝聚法单凝聚法:4.影响成囊的因素影响成囊的因素药物的性质药物的性质 药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。增塑剂的影响增塑剂的影响 加入增塑剂使微囊加入增塑剂使微囊可塑性可塑性和和分散性分散性好，好，不粘连不粘连。常用增塑剂：常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油29 使

24、使用用带带相相反反电电荷荷的的两两种种高高分分子子材材料料作作为为复复合合囊囊材材，在在一一定定条条件件下下胶胶联联且且与与囊囊心心物物凝聚成囊的方法。凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化法，复凝聚法是经典的微囊化法，适合于适合于难溶性药物难溶性药物的微囊化。的微囊化。物理化学法物理化学法（二）二）复凝聚法复凝聚法30 1、原原理理：将将溶溶液液pHpH调调至至明明胶胶的的等等电电点点以以下下使使之之带带正正电电荷荷（pH4-5)pH4-5)，阿阿拉拉伯伯胶胶仍仍带带负负电电，由由于于电电荷荷互互相相吸吸引引胶胶联联成成正正负负离离子子的的络络合合物物，溶溶解解度度降降低而凝聚成囊，加水稀释

25、，加甲醛固化即得。低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。物理化学法物理化学法（二二）复凝聚法复凝聚法 明胶明胶与与阿拉伯胶阿拉伯胶（或（或CMC-NaCMC-Na或或CAPCAP等多糖）等多糖）白蛋白与阿拉伯胶白蛋白与阿拉伯胶 海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）海藻酸与白蛋白海藻酸与白蛋白复凝聚法复凝聚法2 2.复凝聚法的复合材料复凝聚法的复合材料3 3、复凝聚法的工艺流程 调调pH4-4.5pH4-4.5使明胶带正电使明胶带正电两种相关聚合物离子的两种相关聚合物离子的电荷截然相反电荷截然相反。如明胶带如明胶带正电荷正电荷，阿拉伯胶带阿拉伯胶带负电荷负电荷。控制包囊

26、条件。控制包囊条件。例如例如改变改变pHpH值、改变温度、稀释，值、改变温度、稀释，使两种聚合物相互作用。使两种聚合物相互作用。与单凝聚法相似，药物与单凝聚法相似，药物表面表面必须能必须能被囊材凝聚相所润湿被囊材凝聚相所润湿，使药物，使药物 能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。保持凝聚相一定的保持凝聚相一定的流动性流动性.例如控制温度或加水稀释等，例如控制温度或加水稀释等，保证良好的囊形。保证良好的囊形。复凝聚法复凝聚法 4.4.成囊的必要条件成囊的必要条件：明胶明胶-阿拉伯胶阿拉伯胶-水的三元相图水的三元相图两相分离区两相分离区复凝聚区

27、复凝聚区两胶溶液两胶溶液均相区均相区两种相关聚合物具有两种相关聚合物具有最佳的混合比最佳的混合比。（浓度也是必要条件）（浓度也是必要条件）复凝聚法复凝聚法 4.4.成囊的必要条件成囊的必要条件：35 将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对囊材不溶的溶剂对囊材不溶的溶剂(非溶剂非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物：药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。（使用疏水囊材要用有机溶剂溶解）（使用疏水囊材要用有机溶剂溶解）药物分散形式：药物分散形式：

28、亲水性：混悬或乳化在囊材溶液中；亲水性：混悬或乳化在囊材溶液中；疏水性：与囊材溶液混合。疏水性：与囊材溶液混合。原理：原理：加入的非溶剂使加入的非溶剂使囊材溶解度降低囊材溶解度降低而从溶液中分离出来，而从溶液中分离出来，再经过滤，除去有机溶剂后即得微囊。再经过滤，除去有机溶剂后即得微囊。物理化学法物理化学法（三）（三）溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 用用乙基纤维素乙基纤维素（ECEC）为囊材制备。）为囊材制备。将将地西泮地西泮分散在分散在40g/L40g/L的的ECEC丙酮丙酮溶液中，再于溶液中，再于液液状石蜡状石蜡中分散成中分散成O/OO/O型乳状液，加型乳状液，加蒸馏水蒸馏水（非溶剂非溶剂）使

29、使ECEC凝聚成囊，洗涤、干燥后得凝聚成囊，洗涤、干燥后得ECEC微囊，其载药较微囊，其载药较大，释药较慢。大，释药较慢。*常用囊材的溶剂与非溶剂常用囊材的溶剂与非溶剂见见6 6版教材第版教材第402402页页。例例地西泮微囊地西泮微囊37 通过改变体系的通过改变体系的温度温度，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的相分离而制备成囊。相分离而制备成囊。特点：特点：不加凝聚剂不加凝聚剂，通过，通过控制温度控制温度成囊。成囊。1 1、原理：、原理：在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的溶解度有很大的差别。

30、该体系中，室温下基本不可溶的聚合物，溶解度有很大的差别。该体系中，室温下基本不可溶的聚合物，在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的斜率非常陡峭斜率非常陡峭由此，可利用这些由此，可利用这些溶解度随温度变化显著溶解度随温度变化显著的聚合物作为微囊的囊材。的聚合物作为微囊的囊材。如如ECEC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。2 2、基本过程：、基本过程：将将聚异丁烯聚异丁烯（PIBPIB）与）与ECEC、环已烷环已烷组成三元系统组成三元系统 80 80溶解成均匀溶液溶解成均匀溶液 缓缓冷至缓缓冷至4545 迅速冷

31、至迅速冷至25 EC25 EC凝聚成囊凝聚成囊 PIBPIB为稳定剂为稳定剂可减少微囊间的粘连可减少微囊间的粘连。最佳用量范围为。最佳用量范围为3-7%3-7%。可用作稳定剂的还有：丁基橡胶、聚乙烯等。可用作稳定剂的还有：丁基橡胶、聚乙烯等。物理化学法物理化学法（四）改变温度法（四）改变温度法物理化学法物理化学法（五）（五）液中干燥法液中干燥法 又称又称有机溶剂挥发法（乳化有机溶剂挥发法（乳化-溶剂挥发法）溶剂挥发法）。将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水）将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水）中，形成中，形成乳状液乳状液，再用加热、减压、溶剂，再用加热、减压、溶剂 萃

32、取或冷冻等方法萃取或冷冻等方法除去分散相挥发溶剂除去分散相挥发溶剂以制备微囊。以制备微囊。特点特点：本法：本法不需调解不需调解pHpH值值，不需较高的加热条件不需较高的加热条件，不用特殊的反应剂不用特殊的反应剂，因此适用易失活或不稳定的药物因此适用易失活或不稳定的药物（如酶、血红蛋白等）。（如酶、血红蛋白等）。物理化学法物理化学法（五）五）液中干燥法液中干燥法复乳法复乳法囊材溶剂囊材溶剂 不能不能溶解药物溶解药物微囊微囊囊材溶剂囊材溶剂 能能溶解药物溶解药物微球微球微囊微囊按操作方法按操作方法 工艺过程：工艺过程：溶剂萃取过程（液溶剂萃取过程（液-液之间）液之间）溶剂蒸发过程（液溶剂蒸发过程（

33、液-气之间）气之间）O/WO/W型、型、W/OW/O型、型、O/OO/O型（乙腈型（乙腈/液状石蜡）液状石蜡）（丙酮（丙酮/液状石蜡）乳状液液状石蜡）乳状液 W/O/WW/O/W型、型、O/W/OO/W/O型复乳型复乳连续干燥法连续干燥法 间歇干燥法间歇干燥法（五）（五）液中干燥法液中干燥法 3.3.工艺流程工艺流程连续干燥法连续干燥法油中干燥法油中干燥法 所得微囊表面所得微囊表面常含常含药物微晶体药物微晶体，间歇干燥法间歇干燥法水中干燥法水中干燥法a.a.囊材的溶剂囊材的溶剂不能不能与水混溶与水混溶：水作连续相水作连续相 +亲水性乳化剂（极性多元醇）亲水性乳化剂（极性多元醇）O/WO/W型型

34、 乳状液乳状液 高沸点非极性液体（液体石蜡）作连续相高沸点非极性液体（液体石蜡）作连续相 O/OO/O型型 乳状液乳状液b.b.囊材溶剂囊材溶剂能能与水混溶与水混溶:液体石蜡作连续相液体石蜡作连续相 +油溶性乳化剂（司盘油溶性乳化剂（司盘8080、8585）W/OW/O 型乳状液型乳状液将用将用O/W型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具较坚固囊膜的微囊形成具较坚固囊膜的微囊（在分散相与水的界面）在分散相与水的界面）微囊微囊分散在水中分散在水中（对囊材溶剂起迅速萃取作用）对囊材溶剂起迅速萃取作用）继续萃取和干燥继续萃取和干燥间歇干燥法的工艺流程图

35、间歇干燥法的工艺流程图所得微囊表面常所得微囊表面常含药物微晶体含药物微晶体 微囊表面快速干燥微囊表面快速干燥43 复乳法的工艺流程复乳法的工艺流程：阿拉伯胶和ECEC为囊材用复乳法制备微囊W/O/WW/O/W型微囊示意图型微囊示意图微囊化的方法微囊化的方法（物理机械法物理机械法）将固态或液态药物在将固态或液态药物在气相中气相中进行微囊化。进行微囊化。1 1、喷雾干燥法、喷雾干燥法工工艺艺过过程程：先先将将囊囊心心物物分分散散在在囊囊材材的的溶溶液液中中，再再将将此此混混合合物物气气流流雾雾化化，使使囊囊材材溶溶液液的的溶溶剂剂迅迅速速蒸蒸发发，囊囊材材凝凝固固于于囊囊心心物物周周围围而而成成微

36、微囊囊。形状：形状：近圆形结构，直径为近圆形结构，直径为5-600m5-600m。成品质地疏松，配料时主药含量超过成品质地疏松，配料时主药含量超过2020时，时，则成品难达到足够的保留量。则成品难达到足够的保留量。物理机械法物理机械法（喷雾干燥法）（喷雾干燥法）优点优点：比传统工艺速度快得多，一般在比传统工艺速度快得多，一般在5 530s30s内完成。内完成。一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。特别适用于工业化生产。特别适用于工业化生产。特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。缺点缺点：在微

37、囊壁膜上易形成较大的孔洞。在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。物理机械法物理机械法（喷雾干燥法）（喷雾干燥法）防止微囊粘连的方法防止微囊粘连的方法 加入抗粘剂加入抗粘剂 聚乙二醇聚乙二醇：降低微囊带电而减少粘连。：降低微囊带电而减少粘连。二氧化硅、滑石粉二氧化硅、滑石粉及及硬脂酸镁硬脂酸镁等等：以粉末状以粉末状加在加在微囊成品中微囊成品中，以减少储存时的粘连。，以减少储存时的粘连。包裹小粒径囊心物时，包裹小粒径囊心物时，加到加到囊材溶液中囊材溶液中减少微囊粘连。减少微囊粘连。处方中处方中使用使用水水或或水溶液水溶液，

38、减少微囊带电而避免粘连。，减少微囊带电而避免粘连。采取采取连续喷雾连续喷雾的方法，可减少微囊带电而避免粘连的方法，可减少微囊带电而避免粘连物理机械法物理机械法2 2、空气悬浮法空气悬浮法亦称为亦称为流化床包衣法流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。囊材薄膜而得微囊。本法所得微囊的粒径一般在本法所得微囊的粒径一般在35-5000m35-5000m范围。范围。物

39、理机械法物理机械法3、喷雾冻凝法喷雾冻凝法将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷却液体将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷却液体介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。常用的囊材有常用的囊材有蜡类、脂肪酸蜡类、脂肪酸和和脂肪醇脂肪醇等，它们均等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的物质。是在室温为固体，而在较高温度能熔融的物质。微囊化的方法微囊化的方法（化学法）（化学法）利用在溶液中的单体或高分子通过利用在溶液中的单体或高分子通过聚合反应聚合反应或或缩合缩合反应反应生成高分子囊膜，从而将囊心物包裹成微囊。生成高分子囊膜，从而将囊心物包裹成微囊。首先制成首先制

40、成W/OW/O型乳状液，再利用型乳状液，再利用化学反应交联化学反应交联固化。固化。特点：不加凝聚剂。特点：不加凝聚剂。微囊化的方法微囊化的方法（化学法）（化学法）1 1、界面缩聚法、界面缩聚法亦称界面聚合法。亦称界面聚合法。在分散相在分散相(水相水相)与连续相与连续相(有机相有机相)的界面上发生单体的的界面上发生单体的缩聚反应缩聚反应。2 2、辐射化学法、辐射化学法 用用聚乙烯醇聚乙烯醇(或明胶或明胶)为囊材，以为囊材，以射线照射射线照射，使囊材在乳浊液状态，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶或明胶)的球形微囊，然后将微囊的球形微囊，然后将微囊浸

41、泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。即得含有药物的微囊。1 1、微囊的囊形与粒径、微囊的囊形与粒径 （1 1）测测定定方方法法：可可采采用用光光学学显显微微镜镜、扫扫描描或或透透射射电电子显微镜子显微镜观察形观察形态，其形态应为态，其形态应为圆整球形圆整球形或或椭圆形椭圆形的封闭囊状物。的封闭囊状物。用用带带目目镜镜测测微微仪仪的的光光学学显显微微镜镜测测定定粒粒径径时时，至至少少观观察察500500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元个微囊，并将粒径范围划分为若干单元 (如如 5-105-10、10-1510-15、15

42、-2015-20 m m等等)。第四节第四节 微囊的质量研究微囊的质量研究微囊的质量研究微囊的质量研究 粒径分布可用粒径分布可用跨距跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。愈均匀。跨距跨距=(D=(D0.90.9-D-D0.10.1)/D)/D0.50.5式中式中D0.1、D0.5、D0.9分别表示在粒径累积分布图中（分别表示在粒径累积分布图中（412页），页），相应于累积频率相应于累积频率10%、50%、90%微囊的粒径均小于该值的粒径微囊的粒径均小于该值的粒径。微囊的质量研究微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径微囊的囊形与粒径 （2 2）影响微囊形态的因素）影响

43、微囊形态的因素囊心物囊心物 液体液体圆球形和卵圆形，圆球形和卵圆形，固体固体不规则形或与其颗粒外形相似不规则形或与其颗粒外形相似制备方法及工艺制备方法及工艺 物理机械法：多囊心物或单囊心物物理机械法：多囊心物或单囊心物 界面缩聚法：单囊心物微囊界面缩聚法：单囊心物微囊 溶剂溶剂-非溶剂法和复乳法非溶剂法和复乳法球形膜壳型微囊球形膜壳型微囊 喷雾干燥法：不规则形状较多喷雾干燥法：不规则形状较多微囊的质量研究微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径微囊的囊形与粒径(3)(3)影响微囊大小的因素影响微囊大小的因素囊心物的大小囊心物的大小 固体药物取决于囊心物，固体药物取决于囊心物，液体药物取决于乳化条件和聚

44、合条件。液体药物取决于乳化条件和聚合条件。囊材的用量囊材的用量 药物粒子愈小，所需囊材愈多。药物粒子愈小，所需囊材愈多。囊心物粒径相同时，囊材用愈多微囊的粒径愈大。囊心物粒径相同时，囊材用愈多微囊的粒径愈大。制备方法制备方法 喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，相分离法制成微囊粒径较小（相分离法制成微囊粒径较小（2m2m）。）。微囊的质量研究微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径微囊的囊形与粒径制备温度制备温度 温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，反之则大，但温度过高会影响成囊。反之则大，但温度过高会影响成囊。搅拌速率搅拌速率 速率快，分散度高

45、，乳滴小，形成微囊粒速率快，分散度高，乳滴小，形成微囊粒子就小，粒度分布窄，反之亦然。子就小，粒度分布窄，反之亦然。但搅拌速率过高，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。但搅拌速率过高，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。微囊的质量研究微囊的质量研究2.2.载药量：载药量：微囊中含有的药物的百分含量。微囊中含有的药物的百分含量。通常采用通常采用溶剂提取法溶剂提取法测定药量。测定药量。溶剂应使药物最大限度溶出，最少量地溶解囊材，溶剂应使药物最大限度溶出，最少量地溶解囊材，囊材、溶剂不应干扰测定。囊材、溶剂不应干扰测定。载药量载药量=微囊中含药量微囊中含药量微囊的总重量微囊的总重量100%微囊的质量研究微囊的质

46、量研究3.3.包封率：包封率：对处在液体介质中的微囊：对处在液体介质中的微囊：可用可用过滤、凝胶柱色谱法过滤、凝胶柱色谱法等方法分离微囊后进行测定，计算包封率。等方法分离微囊后进行测定，计算包封率。包封率包封率=微囊中包封的含药量微囊中包封的含药量微囊中包封和未包封的总药量微囊中包封和未包封的总药量100%微囊的质量研究微囊的质量研究4.4.微囊中药物的收率（包封产率）：微囊中药物的收率（包封产率）：微囊内的药物量占投药量的百分率。微囊内的药物量占投药量的百分率。包封产率包封产率=（微囊中含药量（微囊中含药量/投药总量投药总量)100%100%包封产率的高低取决于采用的包封产率的高低取决于采用

47、的工艺工艺，如如喷雾干燥法喷雾干燥法和和空气悬浮法空气悬浮法可制得包封产率可制得包封产率95%95%的微囊；的微囊；相分离法相分离法制得的微囊包封产率常为制得的微囊包封产率常为20-80%20-80%。（一）微囊中药物释放的机理（一）微囊中药物释放的机理 1.1.透过囊壁扩散而释放药物透过囊壁扩散而释放药物 随着体液渗透进入微囊，微囊中的随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成饱药物溶解形成饱和溶液和溶液并透过囊壁扩散出来并透过囊壁扩散出来(囊壁不溶解囊壁不溶解)，扩散的快慢决，扩散的快慢决定着微囊中的药物的释放速率。定着微囊中的药物的释放速率。某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出某

48、些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出来，此现象称为来，此现象称为突释效应突释效应。第四节第四节 微囊中药物的释放微囊中药物的释放微囊中药物的释放微囊中药物的释放2.2.随着囊壁的溶解而释放药物随着囊壁的溶解而释放药物 随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来。随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来。囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，属于一种囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，属于一种物理过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、物理过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、体液的体积、pHpH值及温度等，不涉及酶的作用。值及温度等，不涉及酶的作用。微囊中药物的释放微囊中药物的释放 3.3

49、.随着囊壁的消化降解而释放药物随着囊壁的消化降解而释放药物 这是在这是在酶酶的作用下囊壁发生消化降解的的作用下囊壁发生消化降解的生化过程生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解而使药物释放出来，因此，用下，消化降解而使药物释放出来，因此，囊壁消化降囊壁消化降解的快慢决定着药物的释放速率。解的快慢决定着药物的释放速率。微囊中药物的释放微囊中药物的释放（二）影响微囊中的药物释放速率的因素（二）影响微囊中的药物释放速率的因素1.1.微囊的粒径微囊的粒径 在囊材种类和囊壁厚度相同的条件下，微囊粒径愈在囊材种类和囊壁厚度相同的条

50、件下，微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。小，则表面积愈大，释药速率也愈快。2.2.囊壁的厚度囊壁的厚度 在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁愈厚释在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁愈厚释药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重量比愈大，释药药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。愈慢。微囊中药物的释放微囊中药物的释放3.3.囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质 一些囊材如明胶形成的囊壁具有显著的网状结构，孔一些囊材如明胶形成的囊壁具有显著的网状结构，孔隙率很大，药物从这些网状孔隙中的释放较快。隙率很大，药物从这些网状孔隙中的释放较快。常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序：常