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1、微型包囊与微型成球微型包囊与微型成球技术技术第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节
2、第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例微型包囊与微型成球技术是近微型包囊与微型成球技术是近30年来应用于药物的新工艺新技术。年来应用于药物的新工艺新技术。成囊与成球的制备过程通称微型包成囊与成球的制备过程通称微型包囊术囊术(microencapsulation)，简称，简称微囊化。微囊化。微囊微囊微囊微囊(microcapsule)(microcapsule)利用天然的或合成的高分子
3、材料为囊材作为囊膜利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜(membrane wall)(membrane wall)，将固体药物或液体药物作囊，将固体药物或液体药物作囊，将固体药物或液体药物作囊，将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型心物包裹而成药库型心物包裹而成药库型心物包裹而成药库型(reservoir type)(reservoir type)微小胶囊。微小胶囊。微小胶囊。微小胶囊。微球微球微球微球(microsphere)(microsphere)使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基使药物
4、溶解或分散在高分子材料基质中，形成基使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物。质型微小球状实体的固体骨架物。质型微小球状实体的固体骨架物。质型微小球状实体的固体骨架物。有时微球与微囊没有严格区分，可统称为微粒有时微球与微囊没有严格区分，可统称为微粒有时微球与微囊没有严格区分，可统称为微粒有时微球与微囊没有严格区分，可统称为微粒(microparticle)(microparticle)。沈阳药科大学制备的阿克拉霉素沈阳药科大学制备的阿克拉霉素A毫微囊毫微囊天津大学高天津大学高分子材料与分子材料与工程研究所工程研究所制备的聚
5、原制备的聚原酸酯抗癌药酸酯抗癌药物毫微囊物毫微囊北京大学药学院制备的番茄红素微囊北京大学药学院制备的番茄红素微囊药物微囊化的目的药物微囊化的目的1 1掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味2 2提高药物的稳定性提高药物的稳定性提高药物的稳定性提高药物的稳定性3 3防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性4 4使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存5 5减
6、少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化6 6缓释或控释药物缓释或控释药物缓释或控释药物缓释或控释药物7 7使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区8 8除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，以提高生物相容性和稳定性以提高生物相容性和稳定性以提高生物相容性和稳定性以提高生物相容性和稳定性微囊化技术的进展微囊化技术的进展目前药物微粒的商品还不多，但目前药物微粒的商品还不多，但药物微囊化研究的进展却是突飞猛药
7、物微囊化研究的进展却是突飞猛进。进。微囊化技术的进展微囊化技术的进展第一代产品：第一代产品：20世纪世纪80年代以前，主要应年代以前，主要应用粒径为用粒径为5m-2mm的小丸。的小丸。第二代第二代产品：品：20世纪世纪80年代，发展了非胃年代，发展了非胃肠道给药的粒径为肠道给药的粒径为0.01-10 m的的产品。品。第三代第三代产品：品：纳米米级胶体粒子的靶向制胶体粒子的靶向制剂。微囊化技术的进展微囊化技术的进展1 通过人工化学栓塞或通过注射油液或乳剂通过人工化学栓塞或通过注射油液或乳剂的淋巴系统导向的肿瘤靶向制剂都已成功。的淋巴系统导向的肿瘤靶向制剂都已成功。2 应用魔细胞或重组细胞作载体，
8、使生物相应用魔细胞或重组细胞作载体，使生物相容性得以改善。容性得以改善。3 缓释控释避孕药、提高抗体滴度的抗原等缓释控释避孕药、提高抗体滴度的抗原等需要严密控制的微囊化也都实现。需要严密控制的微囊化也都实现。微囊化技术的进展微囊化技术的进展4 临床已将微囊化应用于敏感的生物分子。临床已将微囊化应用于敏感的生物分子。5 微囊化的胰岛，它能保持活力并能在有糖微囊化的胰岛，它能保持活力并能在有糖尿病的动物体内长时期不断分泌胰岛素。尿病的动物体内长时期不断分泌胰岛素。6 临床上早已应用包裹的活性炭的体外循环，临床上早已应用包裹的活性炭的体外循环，对肾衰竭或肿功能失调的病人解毒，人工对肾衰竭或肿功能失调
9、的病人解毒，人工红细胞在这方面的应用也极有前途。红细胞在这方面的应用也极有前途。囊材与载体材料的要求囊材与载体材料的要求性质稳定性质稳定有合宜的释药速率有合宜的释药速率无毒、无刺激性无毒、无刺激性能与药物配伍，不影响药物的药能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定理作用及含量测定囊材与载体材料的要求囊材与载体材料的要求有一定的强度及可塑性，能完全有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与附加剂能比较包封囊心物，或药物与附加剂能比较完全地进入球的骨架内；完全地进入球的骨架内；具有符合要求的粘度、渗透性、具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。亲水性、溶解性等特性。常用囊材与载
10、体材料常用囊材与载体材料常用的囊材与载体材料可分为三类常用的囊材与载体材料可分为三类天然高分子天然高分子半合成高分子半合成高分子合成高分子合成高分子天然高分子天然高分子明胶明胶阿拉伯胶阿拉伯胶海藻酸盐海藻酸盐壳聚糖壳聚糖蛋白类蛋白类淀粉淀粉半合成高分子半合成高分子羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAP）乙基纤维素（乙基纤维素（EC）甲基纤维素（甲基纤维素（MC）羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMC）合成高分子合成高分子聚酯聚酯聚合物酸酐聚合物酸酐第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥
11、法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评
12、价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例相分离法（相分离法（phase separation）相分离工艺现已成为药物微囊化的相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。别的药物微囊化。相分离法（相分离法（phase separation）在药物与材料的混合溶液中，加入另在药物与材料的混合溶液中，加入另种种物质或不良溶剂，或采用其它适当手段使物质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新材料的溶解度降
13、低，自溶液中产生一个新相相(凝聚相凝聚相)的方法。的方法。它可分为：单凝聚法、复凝聚法、溶剂它可分为：单凝聚法、复凝聚法、溶剂非溶剂法、改变温度法非溶剂法、改变温度法相分离法步骤相分离法步骤1 1 囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中2 2 加囊材加囊材加囊材加囊材3 3 囊材的沉积囊材的沉积囊材的沉积囊材的沉积4 4 囊材的固化囊材的固化囊材的固化囊材的固化 1 2 3 4机制机制界面能的降低、润湿与吸附界面能的降低、润湿与吸附脱水脱水(或脱溶剂或脱溶剂)产生凝聚相产生凝聚相固化固化单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)
14、基本原理：基本原理：单凝聚法系用一种高分子材料单凝聚法系用一种高分子材料(如明胶或如明胶或CAP)加人凝聚剂加人凝聚剂(降低溶解度降低溶解度)使之凝聚成使之凝聚成囊或成球，这时凝聚相为高粘度、半流动囊或成球，这时凝聚相为高粘度、半流动的凝胶。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的的凝胶。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件，就发生解凝聚而使微粒消失。制备条件，就发生解凝聚而使微粒消失。制备时可利用这种可逆性反复操作得到满意的时可利用这种可逆性反复操作得到满意的微粒后，便可固化定型。微粒后，便可固化定型。成囊条件成囊条件1 凝聚系统的组成：可用三元相图寻找系统凝聚系统的组成：可用三元相图寻找系统中产生凝聚的组
15、成范围中产生凝聚的组成范围明胶-水-硫酸钠的三元相图成囊条件成囊条件2 明胶溶液的浓度与温度明胶溶液的浓度与温度3 药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质成囊条件成囊条件平衡时微囊囊心物界面上的界面张力及接平衡时微囊囊心物界面上的界面张力及接触角触角成囊条件成囊条件要凝聚相完全铺展在囊心物上的条件：要凝聚相完全铺展在囊心物上的条件：接触角接触角=0=0实际上，只要凝聚相与实心物有相当实际上，只要凝聚相与实心物有相当的亲和力，即使的亲和力，即使90 0 ，凝聚，凝聚相也会在囊心物面上润湿、铺展。相也会在囊心物面上润湿、铺展。成囊条件成囊条件4 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其
16、与水相间的界面张力5 交联固化交联固化成囊的影响因素成囊的影响因素1 凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pH值值2 药物的性质药物的性质3 增塑剂的影响增塑剂的影响复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)复凝聚法使用两种带相反电荷的高分子材复凝聚法使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合材料。料作为复合材料。基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例）基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例）将溶液将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正调至明胶的等电点以下使之带正电，而此时阿拉伯胶仍带负电，由于电荷电，而此时阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相中和形成正、负离子的络合物，溶解互相中和形成正、负离子的络合物，溶
17、解度降低而凝聚成囊或成球。度降低而凝聚成囊或成球。复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)明胶明胶-阿拉伯胶阿拉伯胶-水的三元相图水的三元相图复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除聚时，除pH值为主要条件外，浓度也值为主要条件外，浓度也是重要条件。是重要条件。溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法（solvent-nonsolvent）在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体溶的液体(称非溶剂称非溶剂)，引起相分离而将药物，引起相分离而将药物包成微囊或形成
18、微球，称为溶剂包成微囊或形成微球，称为溶剂非溶剂非溶剂法。法。改变温度法改变温度法本法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。本法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊，用白蛋白作囊材时，先解，后降温成囊，用白蛋白作囊材时，先制成制成W/O型乳状浓型乳状浓(可不加乳化剂可不加乳化剂)，再升高，再升高温度使其固化。温度使其固化。第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用
19、第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用
20、实例应用实例液中干燥法液中干燥法(in-liquid drying)从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法，亦称乳化制备微囊的方法，亦称乳化-溶剂挥发法。溶剂挥发法。液中干燥法包括两个基本过程液中干燥法包括两个基本过程溶剂萃取过程（两液相之间）溶剂萃取过程（两液相之间）溶剂蒸发过程（液相和气相之间）溶剂蒸发过程（液相和气相之间）将药物溶解或分散在材料溶液中将药物溶解或分散在材料溶液中将药物溶解或分散在材料溶液中将药物溶解或分散在材料溶液中将材料溶解在易挥发的溶剂中将材料溶解在易挥发的溶剂中将材料溶解在易挥发的溶剂中将材料溶解在易挥发的溶剂中液中干
21、燥法的基本工艺流程如下液中干燥法的基本工艺流程如下加连续相及乳化剂制成乳状液加连续相及乳化剂制成乳状液加连续相及乳化剂制成乳状液加连续相及乳化剂制成乳状液连续蒸发除去材料的溶剂连续蒸发除去材料的溶剂连续蒸发除去材料的溶剂连续蒸发除去材料的溶剂分离得微囊分离得微囊分离得微囊分离得微囊(球球球球)物质转移过程物质转移过程液中干燥法涉及几种界面，在成囊液中干燥法涉及几种界面，在成囊液中干燥法涉及几种界面，在成囊液中干燥法涉及几种界面，在成囊(成球成球成球成球)过程中物过程中物过程中物过程中物质在界面问的转移比较复杂。有液质在界面问的转移比较复杂。有液质在界面问的转移比较复杂。有液质在界面问的转移比较
22、复杂。有液液及液液及液液及液液及液气气气气两种界面挥发性溶剂仅在液两种界面挥发性溶剂仅在液两种界面挥发性溶剂仅在液两种界面挥发性溶剂仅在液气界面蒸发，而气界面蒸发，而气界面蒸发，而气界面蒸发，而在液在液在液在液液界面则是萃取过程。液界面则是萃取过程。液界面则是萃取过程。液界面则是萃取过程。随着挥发性溶剂的蒸发，它在连续相中的浓度不随着挥发性溶剂的蒸发，它在连续相中的浓度不随着挥发性溶剂的蒸发，它在连续相中的浓度不随着挥发性溶剂的蒸发，它在连续相中的浓度不断降低，萃取过程持续进行，乳滴中的挥发性溶断降低，萃取过程持续进行，乳滴中的挥发性溶断降低，萃取过程持续进行，乳滴中的挥发性溶断降低，萃取过程
23、持续进行，乳滴中的挥发性溶剂不断进入连续相，供进一步蒸发，直到乳滴成剂不断进入连续相，供进一步蒸发，直到乳滴成剂不断进入连续相，供进一步蒸发，直到乳滴成剂不断进入连续相，供进一步蒸发，直到乳滴成为聚合物析出或成为固态。为聚合物析出或成为固态。为聚合物析出或成为固态。为聚合物析出或成为固态。第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质
24、量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例喷雾干燥法（喷雾干燥法（spray drying）喷雾干燥是借热空气将高度分散的溶液或喷雾干燥是借热空
25、气将高度分散的溶液或悬浮液进行干燥的过程，它特别适用于不悬浮液进行干燥的过程，它特别适用于不能用结晶方法得到固体成品的产品的干燥。能用结晶方法得到固体成品的产品的干燥。喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围通常为化，粒径范围通常为5-600m喷雾干燥器喷雾干燥器喷雾干燥法的影响因素喷雾干燥法的影响因素喷雾干燥法工艺的影响因素包括喷雾干燥法工艺的影响因素包括混合液的混合液的粘度，均匀性，药物及囊材的浓度，喷雾粘度，均匀性，药物及囊材的浓度，喷雾速率，喷雾方法及干燥速率速率，喷雾方法及干燥速率等。等。其他物理机械法其他物理机械法喷雾凝结法（喷雾凝结法（
26、spray congealing）空气悬浮法（空气悬浮法（air suspension）多孔离心法（多孔离心法（multiorifice-centrifugal process）锅包衣法（锅包衣法（pan coating）第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十
27、节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例缩聚法缩聚法 缩聚法是由单体或高分子通过聚合反应或缩聚法是由单体或高分子通过聚合反应或缩合缩合(交联交联)反应产生囊膜或基质，从而制成反应产生囊膜或基质，从而制成微囊或微
28、球。微囊或微球。包括包括界面缩聚法，辐射交联法，乳化缩聚界面缩聚法，辐射交联法，乳化缩聚法法界面缩聚法界面缩聚法（interface polycondensation）亦称界面聚合法，是在分散相（水相）与亦称界面聚合法，是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。聚反应。主要包括：主要包括：二胺或亚胺缩聚法，蛋白质缩聚法二胺或亚胺缩聚法，蛋白质缩聚法异氰酸酯缩聚法，淀粉衍生物缩聚法异氰酸酯缩聚法，淀粉衍生物缩聚法界面薄膜缩聚法，界面中和法界面薄膜缩聚法，界面中和法辐射交联法辐射交联法利用利用6060Co产生产生射线的能量，使聚合物交联、射
29、线的能量，使聚合物交联、固化。固化。其特点是工艺简单，不在明胶中引入其他其特点是工艺简单，不在明胶中引入其他成分。成分。乳化缩聚法乳化缩聚法特点：不加凝聚剂，先制成特点：不加凝聚剂，先制成W/O型乳状液，型乳状液，再利用化学反应交联固化再利用化学反应交联固化主要包括：明胶微球，蛋白微粒主要包括：明胶微球，蛋白微粒，聚乙烯，聚乙烯醇微球，淀粉微球醇微球，淀粉微球第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶
30、向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例毫微粒的制备和应用毫微粒的制备
31、和应用聚合物应用于非胃肠道给药往往受到生物聚合物应用于非胃肠道给药往往受到生物可接受性的限制。如降低注射用微囊可接受性的限制。如降低注射用微囊(球球)的的粒径，可以改善生物可接受性。粒径，可以改善生物可接受性。毫微粒属固态胶体粒子，由高分子物质组毫微粒属固态胶体粒子，由高分子物质组成，粒径成，粒径11000nm，可作为理想的静脉，可作为理想的静脉注射的药物载体。药物可以溶解或包裹于注射的药物载体。药物可以溶解或包裹于毫微粒中。最小的毛细血管直径约毫微粒中。最小的毛细血管直径约4m，可允许毫微粒通过。可允许毫微粒通过。毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用毫微粒可用作缓释、靶向注射剂或用于保毫微粒
32、可用作缓释、靶向注射剂或用于保护药物。护药物。制备毫微粒的方法有制备毫微粒的方法有乳化聚合法、天然高乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自动乳化溶剂扩散分子法、液中干燥法、自动乳化溶剂扩散法法等等 乳化聚合法乳化聚合法 原理：将单体分散于含乳化剂的水相中的原理：将单体分散于含乳化剂的水相中的胶团内或乳滴中。单体遇引发剂分子或高胶团内或乳滴中。单体遇引发剂分子或高能辐射发生聚合，单体的快速扩散使聚合能辐射发生聚合，单体的快速扩散使聚合物的链进一步增长，胶团及乳滴作为提供物的链进一步增长，胶团及乳滴作为提供单体的仓库，而乳化剂对相分离以后的聚单体的仓库，而乳化剂对相分离以后的聚合物微粒也起防止聚
33、集的稳定作用。有的合物微粒也起防止聚集的稳定作用。有的系统也可进行无乳化剂聚合。系统也可进行无乳化剂聚合。材料主要包括材料主要包括聚氰基丙烯酸烷酯（聚氰基丙烯酸烷酯（PBCA）和聚氰基丙烯酸乙酯（和聚氰基丙烯酸乙酯（PECA）。天然高分子凝聚法天然高分子凝聚法天然高分子材料可由化学交联，加热变性天然高分子材料可由化学交联，加热变性或盐析脱水法凝聚成毫微粒。或盐析脱水法凝聚成毫微粒。主要包括：主要包括：白蛋白毫微球，明胶毫微球，白蛋白毫微球，明胶毫微球，凝聚高分子毫微球，多糖毫微球凝聚高分子毫微球，多糖毫微球制备毫微粒的方法制备毫微粒的方法液中干燥法液中干燥法自动乳化法自动乳化法毫微粒的体内分布
34、毫微粒的体内分布 毫微粒可经静脉注射，被网状内皮系统所毫微粒可经静脉注射，被网状内皮系统所吸收，主要分布干肝吸收，主要分布干肝(60%90%)、脾、脾(2%10%)、肺、肺(3%10%)，少量进入骨髓。，少量进入骨髓。如用其它聚合物改变毫微球的材料或用表如用其它聚合物改变毫微球的材料或用表面活性剂，其在体内的分布也可改变。有面活性剂，其在体内的分布也可改变。有些毫微球具有在某些肿瘤中聚集的倾向，些毫微球具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。有利于抗肿瘤药物的应用。毫微粒的应用毫微粒的应用 抗癌药物载体抗癌药物载体 抗生素药物载体抗生素药物载体 口服药物载体口服药物载体 眼用药物载
35、体眼用药物载体 第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫
36、微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例微粒的释药特性微粒的释药特性 微粒中药物释放的三种机制：微粒中药物释放的三种机制：扩散扩散 囊膜或材料的溶解囊膜或材料的溶解 囊膜及材料的降解囊膜及材料的降解 影响微粒释药的因素影响微粒释药的因素药物的离解常数、药物在聚合物相及水相的溶药物的离解常数、药物在聚合物相及水相的溶药物的离解常数、药物在聚合物相及水相的溶药物的离解常数、药物在聚合物相及水相的溶解度、扩散能力和分配
37、系数、药物的多晶性、粒解度、扩散能力和分配系数、药物的多晶性、粒解度、扩散能力和分配系数、药物的多晶性、粒解度、扩散能力和分配系数、药物的多晶性、粒径。径。径。径。与材料有关的聚合物的结晶度、交联度、多孔与材料有关的聚合物的结晶度、交联度、多孔与材料有关的聚合物的结晶度、交联度、多孔与材料有关的聚合物的结晶度、交联度、多孔性、孔隙弯曲度、膨胀特性及降解特性、膜的厚性、孔隙弯曲度、膨胀特性及降解特性、膜的厚性、孔隙弯曲度、膨胀特性及降解特性、膜的厚性、孔隙弯曲度、膨胀特性及降解特性、膜的厚度、聚合物基质的几何形状及尺寸、水合界面层度、聚合物基质的几何形状及尺寸、水合界面层度、聚合物基质的几何形状
38、及尺寸、水合界面层度、聚合物基质的几何形状及尺寸、水合界面层厚度。厚度。厚度。厚度。其它因素如载药量、稀释剂、增塑剂、填充剂、其它因素如载药量、稀释剂、增塑剂、填充剂、其它因素如载药量、稀释剂、增塑剂、填充剂、其它因素如载药量、稀释剂、增塑剂、填充剂、扩散剂、介质的扩散剂、介质的扩散剂、介质的扩散剂、介质的pHpHpHpH值。值。值。值。以上诸因素间的相互影响。以上诸因素间的相互影响。以上诸因素间的相互影响。以上诸因素间的相互影响。微粒的释药方程微粒的释药方程 设释放前的载药量为设释放前的载药量为m0，释放到时间，释放到时间t时的时的剩余量为剩余量为m，推导得释药的一级速率方程，推导得释药的一
39、级速率方程其释药特点是：在一定时间内的释药量与开始的载其释药特点是：在一定时间内的释药量与开始的载其释药特点是：在一定时间内的释药量与开始的载其释药特点是：在一定时间内的释药量与开始的载药量药量药量药量mm0 0成正比，且速率随时间呈指数下降，速率随成正比，且速率随时间呈指数下降，速率随成正比，且速率随时间呈指数下降，速率随成正比，且速率随时间呈指数下降，速率随微囊中药物含量的增大而增高，并正比于界面积、微囊中药物含量的增大而增高，并正比于界面积、微囊中药物含量的增大而增高，并正比于界面积、微囊中药物含量的增大而增高，并正比于界面积、反比于囊膜厚度反比于囊膜厚度反比于囊膜厚度反比于囊膜厚度(当
40、其它条件不变时当其它条件不变时当其它条件不变时当其它条件不变时)。微粒的体内转运与作用微粒的体内转运与作用 胃肠道内的转运胃肠道内的转运 药物在胃内的排空作用变化极大，取决于药药物在胃内的排空作用变化极大，取决于药物剂型、身体姿势、进食还是禁食状态及食物剂型、身体姿势、进食还是禁食状态及食物的种类等。排空快慢与进食情况关系很大，物的种类等。排空快慢与进食情况关系很大，进食愈多排空愈慢。进食愈多排空愈慢。药物在小肠中的转运速率比较恒定，与剂型药物在小肠中的转运速率比较恒定，与剂型及进食状态关系不大。及进食状态关系不大。药物进入直肠的速率取决于微粒大小，大微药物进入直肠的速率取决于微粒大小，大微粒
41、比小微粒快。粒比小微粒快。微粒的体内转运与作用微粒的体内转运与作用微粒的转运微粒的转运一一般般微微囊囊在在胃胃肠肠道道内内的的运运转转与与微微球球相相似似。微微囊囊在在小小肠肠内内转转运运速速率率比比较较恒恒定定，可可应应用于在直肠释药。用于在直肠释药。微粒的体内转运与作用微粒的体内转运与作用微粒与血液成分的相互作用微粒与血液成分的相互作用 材料的生物降解与生物相容性材料的生物降解与生物相容性靶向性靶向性 理理想想的的靶靶向向给给药药系系统统应应在在靶靶器器官官或或作作用用部部位位释释药药，而而同同时时全全身身摄摄取取很很少少，这这不不仅仅可可提提高高药药效效，而而且且可可降降低低抗抗痛痛药药
42、等等的的毒毒副副作作用用。成成功功的的靶靶向向药药物物释释放放系系统统应应具具备备定定位位蓄蓄积积、控控制制释释药药、无无毒毒可可生生物物降降解解这这三三个个要要素素。要要达达到到特特定定部部位位靶靶向向的的要要求求，可可采采用用四四种种不不同同的的方方法法：被被动动靶靶向向；主主动动靶向；靶向；转移靶向；转移靶向；物理靶向。物理靶向。被动靶向被动靶向概念概念:被动靶向作用即自然靶向，微球被正被动靶向作用即自然靶向，微球被正常的生理过程运送至肝肺等靶器官常的生理过程运送至肝肺等靶器官。主动靶向主动靶向主动靶向作用即是改变微粒在体内的自然主动靶向作用即是改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位
43、、主要需避免巨分布而到达特定的靶部位、主要需避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集。如模仿噬细胞的摄取，防止在肝内浓集。如模仿细菌和血细胞，可改变微粒的表面性质，细菌和血细胞，可改变微粒的表面性质，使巨噬细胞无法识别；改变聚合物结构可使巨噬细胞无法识别；改变聚合物结构可使微粒靶向于骨髓或炎症部位等。使微粒靶向于骨髓或炎症部位等。转移靶向转移靶向 为了防止微粒被巨噬细胞吞噬，也可以在为了防止微粒被巨噬细胞吞噬，也可以在注射微粒之前，先用空白微粒或硫酸葡聚糖注射微粒之前，先用空白微粒或硫酸葡聚糖等巨噬细胞抑制剂将巨噬细胞抑制，可使肝等巨噬细胞抑制剂将巨噬细胞抑制，可使肝的摄取量降低的摄取量降低2370
44、而提高骨、肺及脾而提高骨、肺及脾的摄取量。在注射药物微囊前先注射乳胶，的摄取量。在注射药物微囊前先注射乳胶，肝对药物微囊的摄取量无改变，但脾的摄取肝对药物微囊的摄取量无改变，但脾的摄取量降低量降低45而提高了肺的摄取量。而提高了肺的摄取量。缺点：削弱巨噬细胞的作用可能带来严重后缺点：削弱巨噬细胞的作用可能带来严重后果，尤其对肿瘤病人。果，尤其对肿瘤病人。物理靶向物理靶向用磁场也可将微粒导向指定部位。对载药脂用磁场也可将微粒导向指定部位。对载药脂质体，可用局部升高温度质体，可用局部升高温度(高过液晶相转变高过液晶相转变温度温度)的办法使其在指定部位释放出药物。的办法使其在指定部位释放出药物。靶向
45、性评价靶向性评价(1)相对摄取率相对摄取率(2)靶向效率靶向效率(3)峰浓度比峰浓度比相对摄取率相对摄取率 re大于大于1表示微粒在该器官或组织有靶向性表示微粒在该器官或组织有靶向性re越大，靶向效果越好越大，靶向效果越好re小于小于1则无靶向型则无靶向型靶向效率靶向效率te大于大于1表示药物对靶器官比某非靶器官的选择表示药物对靶器官比某非靶器官的选择性强。性强。te越大，选择性越强。越大，选择性越强。峰浓度比峰浓度比Ce表示峰浓度，每个组织或器官中的表示峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表值表明微粒改变药物分布的效果，明微粒改变药物分布的效果，Ce越大，表明越大，表明微粒改变药物分布的效果越明
46、显。微粒改变药物分布的效果越明显。第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫
47、微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例微粒的质量评价微粒的质量评价目前，微囊、微球的质量评价，除制成的目前，微囊、微球的质量评价，除制成的制剂本身要求应符合药典规定外，还应该制剂本身要求应符合药典规定外，还应该包括下述内容：包括下述内容：1 形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布2 药物的含量药物的含量3 药物的载药量与包封率药物的载药量与包封率4 药物的释放速率药物的释放速率5 有机溶剂残留量
48、有机溶剂残留量形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布可采用光学显微镜，扫描或透射电子显微可采用光学显微镜，扫描或透射电子显微镜观察形态或提供照片。微囊形态应为圆镜观察形态或提供照片。微囊形态应为圆整球型或椭球型封闭囊状物，微球应为圆整球型或椭球型封闭囊状物，微球应为圆整球型或椭圆形实体。整球型或椭圆形实体。药物的含量药物的含量药物含量测定一般使用溶剂提取法。药物含量测定一般使用溶剂提取法。溶剂选择原则是：应使药物最大限度的溶溶剂选择原则是：应使药物最大限度的溶出而最小限度的溶解载体材料。出而最小限度的溶解载体材料。药物的载药量与包封率药物的载药量与包封率 微囊中含药量微囊中含药量载药量载药量=-
49、100%微囊的总重量微囊的总重量 微囊中含药量微囊中含药量包封率包封率=-100%微囊和介质中的总药量微囊和介质中的总药量药物的释放速率药物的释放速率可用可用中国药典中国药典2000版二部附录中溶出版二部附录中溶出度测定法中的二法进行。度测定法中的二法进行。有机溶剂残留量有机溶剂残留量凡工艺中使用有机溶剂者，应测定有机溶凡工艺中使用有机溶剂者，应测定有机溶剂的残留量，并不得超过药典规定的限量。剂的残留量，并不得超过药典规定的限量。第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒
50、的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊化及人工细胞第十节第十节 应用实例应用实例第一节第一节 概述概述第二节第二节 相分离法相分离法第三节第三节 液中干燥法液中干燥法第四节第四节 喷雾干燥法喷雾干燥法第五节第五节 缩聚法缩聚法第六节第六节 毫微粒的制备和应用毫微粒的制备和应用第七节第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性微粒的释药特性、体内情况及靶向性第八节第八节 微粒的质量评价微粒的质量评价第九节第九节 活体的微囊化及人工细胞活体的微囊