第八章线粒体.pdf

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1、（mitochondrion) 线粒体线粒体 细胞的动力工厂细胞的动力工厂 煤煤 发电厂发电厂 电电 食物食物 线粒体线粒体 ATP 95 一、线粒体的形态结构 二、线粒体的化学组成及酶定位 三、线粒体的功能 四、线粒体的半自主性 五、线粒体的生物和起源 六、线粒体与医学 提 纲 目的要求 一、掌握：线粒体的结构与功能； 二、熟悉：线粒体的半自主性及基因组特点. 三、了解： 线粒体的生物发生和起源. 概 述 1894年 ，Altmann 首次在动物细胞中发现，并称之为“bioblast”（“生命小体”）； 1897年 ，Benda依其在光学显微镜下的形态学特征而命名为线粒体(mitochond

2、ria) ，被一直沿用至今； 形态：形态：线状、粒状、杆状。线状、粒状、杆状。 线粒体的形态结构线粒体的形态结构 一一. .光镜下的形态、大小、数量及分布光镜下的形态、大小、数量及分布 Relationship between mitochondria and microtubules. 细胞内环境改细胞内环境改变影响其状态变影响其状态 分布不均：生理功能旺盛的区域和需要能量较多的部位，分布较多。 大小：直径：0.5 1.0um; 长度：1.53um。 二、线粒体的亚微结构 双层单位膜构成的封闭性膜囊结构 Mitochondria (false color scanning EM) 9 Mit

3、ochondrial StructureMitochondrial Structure 电镜：电镜：线粒体是由线粒体是由两层单位膜两层单位膜 围成的封闭的囊状结构。围成的封闭的囊状结构。 外外 膜膜 内内 膜膜 膜间隙膜间隙 （外（外室室-膜间腔和嵴内腔）膜间腔和嵴内腔） 嵴嵴 基质基质 （内室内室 ） （嵴膜和内边界膜）（嵴膜和内边界膜） 内外膜转位接触点内外膜转位接触点 转位接触点转位接触点（translocation contact site）: 电镜下电镜下所见线粒体内外膜相互接触且膜间隙狭窄的区域，所见线粒体内外膜相互接触且膜间隙狭窄的区域，为物质进出线粒体的为物质进出线粒体的通道通

4、道。 外膜外膜 (outer membrane) 1. 厚约厚约6nm 2. 蛋白质蛋白质:脂类脂类1:1 3. 通透性高通透性高。孔蛋。孔蛋白成筒状白成筒状排列排列； 4. 膜膜表面光滑平整。表面光滑平整。 内膜内膜 （inner membrane） 1. 厚约厚约4.5nm 2. 蛋白质蛋白质:脂类脂类4 :1 3. 通透性很低通透性很低。 具运输具运输蛋白，转移小分子；蛋白，转移小分子； 4. 膜膜向内折叠成嵴，上向内折叠成嵴，上有大量有大量基粒基粒 嵴（嵴（cristae）：）： 内膜向内折叠形成。内膜向内折叠形成。 扩大膜的表面积。扩大膜的表面积。 基粒基粒 33，其中，其中和和单位

5、交单位交替排列，状如桔瓣。每个替排列，状如桔瓣。每个亚基具有一个亚基具有一个ATP合成的合成的催化位点。催化位点。 ab2c12，嵌入内膜，具有，嵌入内膜，具有质子（质子（H+）通道。）通道。 ATP合酶合酶（ ATP synthase ） ADP+Pi ATP 位于嵴膜上，位于嵴膜上，ATP合酶合酶 头头 ：可溶性可溶性ATPATP酶（酶（F1F1）, , 合成合成ATPATP 柄柄：对寡霉素敏感的蛋白（对寡霉素敏感的蛋白（OSCPOSCP），）， 使使F1F1因子对寡霉素敏感因子对寡霉素敏感 基片基片：嵌入线粒体内膜疏水蛋嵌入线粒体内膜疏水蛋 白白（HPHP、F0F0） 功能：功能：催化催

6、化ADPPi ATP 基粒基粒（elementary particle） ATP天然抑制剂天然抑制剂 一一. .线粒体的一般化学成分线粒体的一般化学成分 1. 蛋白质：蛋白质：占线粒体干重的占线粒体干重的65% -70%，内膜含量较多。，内膜含量较多。 2. 脂脂 类：类：占线粒体干重的占线粒体干重的30% -35%，主要成分为磷脂，主要成分为磷脂 。 3. 水水、辅酶、维生素、金属离子等、辅酶、维生素、金属离子等 第二节 线粒体的化学组成及酶定位 4. DNA 、 RNA 线粒体是细胞内酶含量最多的细胞器之一线粒体是细胞内酶含量最多的细胞器之一( (140140多种多种） 线粒体的标志酶线粒

7、体的标志酶: : 外外 膜：膜：单胺氧化酶单胺氧化酶 内内 膜：膜：细胞色素氧化酶系细胞色素氧化酶系 膜间隙：膜间隙：腺苷酸激酶腺苷酸激酶 基基 质质：苹果酸脱氢酶酶苹果酸脱氢酶酶 二二. .线粒体中酶的定位线粒体中酶的定位 线粒体的功能 氧化能源物质，合成氧化能源物质，合成ATP 食物食物 线粒体线粒体 ATP 95 线粒体的功能 线粒体是绝大多数细胞代谢过程中能线粒体是绝大多数细胞代谢过程中能量转换和输出中心。量转换和输出中心。 生成细胞中氧自由基。生成细胞中氧自由基。 调节细胞氧化调节细胞氧化还原电位、脂肪酸代还原电位、脂肪酸代谢、嘧啶生物合成、体内钙平衡。谢、嘧啶生物合成、体内钙平衡。

8、 总之，总之， 许多细胞进程疾病的产生许多细胞进程疾病的产生都与线粒体功能障碍有关。都与线粒体功能障碍有关。 有氧呼吸(aerobic respiration) （有氧氧化aerobic oxidation） 生物从外界吸收生物从外界吸收O2 ，将细胞内供能，将细胞内供能物氧化物氧化分解分解所所释放能量储存于释放能量储存于ATP中，中， 排出排出CO2 和和H2 O的过程。的过程。 有机分子中储藏的能量有机分子中储藏的能量 高能电子高能电子质子动力势质子动力势 ATPATP 有氧呼吸 底物水平的磷酸化 氧化磷酸化 无氧呼吸 细胞呼吸 主要主要 次要次要 主要步骤： 1、糖酵解细胞质基质 2、乙

9、酰辅酶A生成线粒体基质 3、三羧酸循环线粒体基质 4、电子传递和氧化磷酸化线粒体内膜 二、细胞呼吸的主要步骤二、细胞呼吸的主要步骤 1、糖酵解（底物水平的磷酸化）：糖酵解（底物水平的磷酸化）： 糖酵解酶系糖酵解酶系 1葡萄糖葡萄糖 2丙酮酸丙酮酸+2ATP+2H2O+2NADH2 细胞质基质细胞质基质 2、乙酰辅酶、乙酰辅酶A的生成的生成 丙酮酸脱氢酶系丙酮酸脱氢酶系 2丙酮酸丙酮酸 2乙酰乙酰CoA2 NADH2 2CO2 线粒体基质线粒体基质 3、三羧酸循环、三羧酸循环(柠檬酸循环）柠檬酸循环） 线粒体基质线粒体基质 消耗消耗6H2O+2乙酰乙酰CoA 生成生成2GTP4CO28对对H 4

10、、电子传递和氧化磷酸化 1分子葡萄糖最终产生：6CO2 12对H H H+e H2O 1/2O2- 链式传递体系链式传递体系 O2 线粒体内膜线粒体内膜 起点？终点？起点？终点？ 释放释放能量能量ATP 解离解离 呼吸链（电子传递链） 是逐渐提高氧化还原电位的电子载体系列，由一系列可逆地接受和释放电子或H+的化学物质组成，它们存在于线粒体内膜，形成相互关联、有序排列的脂蛋白酶复合物功能体系，也称为电子传递链。 呼吸链电子载体系列. The Electron Transport Chain 功能复合物、和辅酶Q（泛醌、CoQ）及细胞色素C（CytC） 其中、酶复合体既是递氢体又是递电子体，酶复合

11、体只是递电子体。 呼吸链组分按氧化还原电位由低向高的方向排列。 各复合物电子传递方向： NADHFMNFe-SCoQ 琥珀酸FADFe-SCoQ CoQCytb562、Cytb566Fe-SCytc1Cytc CytcGuCytaCyta3O2 Transport of electrons from NADH 呼吸链呼吸链 I（电子传递链（电子传递链 I ） 递氢体递氢体 递电子递电子 Transport of electrons from FADH2 呼吸链呼吸链II（电子传递链（电子传递链II） 琥珀酸琥珀酸 递氢体递氢体 递电子递电子 递电子递电子 氧化磷酸化氧化磷酸化：生成：生成ATP

12、 （化学渗透假说）（化学渗透假说） 2 2 FADH2 19611961年，由英国的生物化学家米切尔（MitchellMitchell）提出氧化磷酸化的化学渗透假说，他因此获得了19781978年诺贝尔化学奖； 化学渗透假说 化学渗透假说 基本思想： 线粒体内膜上的呼吸链有质子泵的作用，利用电子传递过程中释放的能量将H H+ +泵出内膜外，造成内膜内外的一个H H+ +浓度梯度（质子动力势）。当H H+ +顺浓度梯度由外室进入到内室时, 通过ATPATP合成酶的作用，形成ATP分子. ATP合成酶的工作原理是什么？ 1989年，美国生物化学家Boyer提出ATP合成酶 “结合变构机制”和“旋转

13、催化模型”，Walker等先后提供了极具说服力的实验证据， Boyer和Walker也因此而分享了1997年的诺贝尔化学奖。 Paul D. Boyer John E. Walker ATP合成酶的作用机制- “结合变构机制”和 “旋转催化模型” “结合变构机制结合变构机制” 依照依照Boyer的结合变化机制假说，的结合变化机制假说，亚基有三种构象：亚基有三种构象： Loose（L）：）：ADP和和Pi松散结合；松散结合； Tight（T）：）：ADP和和Pi的紧密结合，生成的紧密结合，生成ATP； Open（O）：）：ATP释放，释放，ADP和和Pi进入。进入。 每一个每一个亚基催化合成亚基

14、催化合成1分子分子ATP时，均要顺序经历：时，均要顺序经历： L态态 T态态O态态。 “旋转催化模型”旋转催化模型” 解释结合变构机制中解释结合变构机制中亚基催化位点在亚基转动驱动下的构象变化。 ab2c12，嵌入内膜，具有，嵌入内膜，具有质子（质子（H+）通道。）通道。 ADP+Pi ATP 亚基为什么会旋转？亚基为什么会旋转？ 线粒体的半自主性 自主 不自主 自主的一面： 1）含DNA（mitochodrion DNA，mtDNA）； 双链环状、裸露不与组蛋白结合、一个或多个 全长：全长：16569 bp 16569 bp 3737个基因个基因 2 2种种 编码编码 rRNA(12SrRN

15、A(12S和和16S16S）基因）基因 2222种种 编码编码 tRNAtRNA基因基因 1313种种 编码编码 蛋白质基因蛋白质基因 自主的一面： 2）有自己的蛋白质翻译系统。 3）有自己的遗传密码； 密码子密码子 通用密码通用密码 线粒体密码线粒体密码 AUA 异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 UGA 终止终止 色氨酸色氨酸 AGA，AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 不自主的一面： 1）90%以上线粒体蛋白是由细胞核DNA编码，并在细胞质核糖体上合成后再运送到线粒体中（进口）； 2）mtDNA复制、转录和翻译过程所需的酶等由核DNA编码。 3）线粒体核糖体蛋白也由细胞核DNA编码。 所以，

16、如果没有细胞核遗传系统，mtDNA就不能表达。 线粒体的半自主性 线粒体含遗传物质（mtDNA），有 自己的遗传密码及蛋白质翻译系统。线粒体DNA能够独立地复制、转录和翻译出部分线粒体蛋白，但维持线粒体结构和功能所需的大部分蛋白，以及ATP合成酶的大部分蛋白都是由核基因组编码的。 因而将线粒体称为半自主性细胞器 （semiautomous organelle）。 线粒体蛋白质的运送 过程：过程： 在细胞质核糖体上合成在细胞质核糖体上合成 合成后转移合成后转移 需导肽序列（定位信号）需导肽序列（定位信号）的牵引的牵引 导肽（导肽（leader peptide） 线粒体蛋白质前体肽链线粒体蛋白质前

17、体肽链N端的一段特殊的端的一段特殊的螺旋序螺旋序列。一般约由列。一般约由2080个氨个氨基酸残基组成基酸残基组成 ，能指引线，能指引线粒体蛋白前体运输至线粒粒体蛋白前体运输至线粒体中。体中。 导肽：导肽： 分子伴侣分子伴侣 （Molecular chaperon）：）： 是一类在细胞内是一类在细胞内协助其他蛋白质协助其他蛋白质多肽链进行正确多肽链进行正确折叠、组装、转折叠、组装、转运及降解的蛋白运及降解的蛋白质分子，其中大质分子，其中大部分成员属热休部分成员属热休克蛋白（克蛋白（HSP)家家族。族。 线粒体蛋白质的运送 线粒体增殖方式线粒体增殖方式 分裂分裂 线粒体的生物发生 1 2 增殖：三

18、种形式增殖：三种形式 收缩分离间壁分离出芽分裂收缩分离间壁分离出芽分裂 2 3 线粒体的起源 “内共生假说” 提出：1918年，Porteir 和 1922年，Wallin 观点：线粒体起源于与古老厌氧真核细胞共生的需氧细菌 线粒体的DNA与细菌相似。 线粒体的核糖体与细菌相似。 内外膜在结构和功能上差异大，外膜与真核细胞质膜类似，内膜与细菌质膜类似。 增殖方式同细菌为直接分裂。 “内共生假说”的证据 一、mtDNA突变与疾病 线粒体病：遗传物质DNA异常线粒体功能异常。 线粒体病常常表现为肌病和神经系统疾病，因为心肌、骨骼肌和神经系统是耗能多的器官的组织，依赖氧化磷酸化的程度高。 线粒体与医

19、学 Leber遗传性视神经病 典型的线粒体病。视神经进行性变，急性或亚急性视觉丧失，中心视野丧失，通常在20岁左右发病。 Leber遗传性视神经病 双胞胎患病兄弟双胞胎患病兄弟 视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩 如何诊断线粒体病？ 并发症：肌无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、心脏缺陷、身材矮小、糖尿病 表现三项或多项并发症、累及多器官，就应该怀疑是不是线粒体病患者。 二、线粒体与疾病诊断 1、线粒体与肿瘤 几乎所有的肿瘤细胞均表现为呼吸力减弱，糖的无氧酵解增加，线粒体和内嵴的数目减少并呈泡状。 2 、线粒体对代谢变化的反应 机体组织缺血，胞内氧分压下

20、降等，可立即引起线粒体功能的减弱以至停止 。 二、线粒体与疾病诊断 3、射线和微波照射对线粒体的影响 辐照会使线粒体嵴数目减少或缺失 微波会使线粒体粘连、缺嵴、空化和紊乱。 微波食品也尽微波食品也尽量少吃哦！量少吃哦！ 二、线粒体与疾病诊断 4、药物和毒素对线粒体的影响 甲状腺素、磷化物等可使线粒体发生肿胀而破裂； 氰化物、叠氮钠及CO等毒物可阻断呼吸链，使氧化磷酸化中断，ATP合成受阻，导致机体死亡。 三、线粒体某些组分的治疗作用 用线粒体的一些特殊组分来治疗疾病，已越来越多地受到人们的关注。 例：细胞色素CCO中毒、新生儿窒息、肺功能不全、高山缺氧、心肌炎及心绞痛的急救和辅助用药； 辅酶（NAD）进行性肌肉萎缩、和肝炎； CoQ牙周病、高血压、肌肉萎缩及急性黄胆性肝炎等。 Thank youThank you