《合成设计概论》PPT课件.ppt

《《合成设计概论》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《合成设计概论》PPT课件.ppt（59页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、药物合成设计教学组药物合成设计教学组 向全体学员问好向全体学员问好!1/31/20231药物合成设计药物合成设计The Design of Drug Synthesis1/31/20232 开课前摸底调查开课前摸底调查非常希望将来能从事药物合成研究（非常希望将来能从事药物合成研究（12%）因高深难学不敢从事药物合成研究（因高深难学不敢从事药物合成研究（38%）因没有兴趣不想从事药物合成研究（因没有兴趣不想从事药物合成研究（50%）2001级级 2003.121/31/20233AB你知道如何合成下列两个化合物吗你知道如何合成下列两个化合物吗?1/31/20234药物合成设计药物合成设计最富有挑

2、战性与创新性最富有挑战性与创新性挑战性：化学反应理论高深莫测挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、知识面要广、思维要敏捷、经验要丰富、富有创造性。经验要丰富、富有创造性。创新性：化合物的创新、合成路线创新创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新化学反应创新、工艺条件创新 1/31/20235有机合成设计基础：有机合成反应有机合成设计基础：有机合成反应有机合成反应分为：有机合成反应分为：classical organi

3、c reaction（500多个）多个）经典有机合成反应经典有机合成反应是理论基础是理论基础special organic reaction 特殊反应特殊反应靠实践积累靠实践积累 ChemInform Reaction Library 收集收集105万个反应，常用万个反应，常用4000多多1/31/20236学习的目标要求学习的目标要求 学会运用已有的知识学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线目标化合物的最佳合成路线1/31/20237药物合成设计（药物合成设计（16学时）学时）合成设计概论合

4、成设计概论目标分子考察目标分子考察反合成分析反合成分析反合成分析常用术语反合成分析常用术语一基团切断合成设计一基团切断合成设计二基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计选择性控制合成设计合成路线评价合成路线评价综合练习综合练习1/31/20238 第一节第一节 合成设计概论合成设计概论 合成设计的发展史合成设计的发展史 合成设计主要任务合成设计主要任务 合成设计的出发点合成设计的出发点 合成设计关键技术合成设计关键技术 合成设计四大步骤合成设计四大步骤1/31/20239

5、合成设计发展史合成设计发展史18281828年以前生命力学说年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年年经经典典合合成成时时期期1917 1972年年合合成成艺艺术术时时期期1972 以以后后进进入入科科学学设设计计时时期期1/31/202310经典合成时期经典合成时期1828年年Wohler偶然使氰铵酸转化成偶然使氰铵酸转化成尿素尿素 打破了打破了“生命力生命力”学说学说 开创了人工合成新纪元开创了人工合成新纪元1859年年Kekule建立了化学建立了化学结构理论结构理论 奠定了人工合成的理论基础奠定了人工合成的理论基础1/31/20231119

6、02年年Willstatter合成天然产物合成天然产物托品醇托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑天然产物人工合成第一个里程碑托托品品经经典典合合成成法法（20步步反反应应）1/31/2023121917年年Robinson发明了发明了托品酮合成法托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破合成反应与技术研究的突破托托品品三三步步合合成成法法合成艺术时期合成艺术时期1/31/202313 1951年年Robinson设计合成了设计合成了甾体甾体多环分子多环分子1/31/202314 1962年年Woodward领导领导100多位化学家合成出多位化学家合成出VB12Woodward将有机合成艺术最完美地

7、展现在世人面前将有机合成艺术最完美地展现在世人面前*1/31/202315著名的化学家著名的化学家Woodward说说1/31/202316科学设计时期科学设计时期 1972年年Corey创造了创造了反合成分析法反合成分析法 综合运用综合运用:各类合成反应各类合成反应 合成设计原则合成设计原则 合成设计策略合成设计策略 CAD设计技术设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计进行复杂反应的创造性合成设计1/31/202317从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体1/31/202318170多年的发展形成了相互促进的三大领域多年的发展形成了相互促

8、进的三大领域1/31/202319现现阶阶段段有有机机合合成成的的发发展展趋趋势势高高 选选 择择 性性 合合 成成 反反 应应 高高 难难 度度 化化 合合 物物 合合 成成高高 生生 物物 活活 性性 化化 合合 物物现现阶阶段段有有机机合合成成几几大大新新技技术术手手 性性 合合 成成 技技 术术仿仿 生生 合合 成成 技技 术术组组 合合 化化 学学 技技 术术C C A A D D设设计计技技术术反反 向向 合合 成成 分分 析析纵纵 向向 合合 成成 分分 析析1/31/2023201987年年Kishi等合成出含等合成出含64个手性碳的个手性碳的海葵毒素海葵毒素1/31/2023

9、212000年年Schreiber等等合成的合成的FK1012基因开关研究基因开关研究1/31/202322纵向合成分析Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic AnalysisTarget-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis由目标化合物找出起始化合物由目标化合物找出起始化合物 计算机辅助合成设计技术计算机辅助合成设计技术Diversity-oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis由基本构件分子衍

10、生出多样化分子由基本构件分子衍生出多样化分子 组合化学技术、固相合成技术组合化学技术、固相合成技术1/31/202323Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic RnalysisCope rearrangements1/31/202324Cope rearrangements1/31/202325Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(1)1/31/202326Diversity-oriented organic synthesis and F

11、orward Synthetic Analysis(2)1/31/202327Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a)1/31/202328Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)1/31/202329Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c)1/31/202330著名的化学家著名的化学家Woo

12、dward说说 Synthesis must always be carried out by plan，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available.1/31/202331合成设计主要任务合成设计主要任务探探索索合合成成路路线线设设计计的的理理论论与与策策略略 研研 究究 合合 成成 设设

13、 计计 的的 技技 术术 手手 段段寻寻 找找 化化 合合 物物 合合 成成 的的 最最 佳佳 路路 线线1/31/202332合成设计三种出发点合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用廉价富足原料的应用天然产物的开发利用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法模仿文献合成设计法(专著、综述、专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）反合成分析设计法

14、（重点讲述）1/31/202333利用利用:结构特征相似性结构特征相似性 反应特征可行性反应特征可行性1/31/2023341/31/202335合成设计关键技术合成设计关键技术分分 子子 骨骨 架架 巧巧 妙妙 构构 建建官官 能能 团团 的的 合合 理理 配配 置置反反 应应 选选 择择 性性 的的 控控 制制1/31/202336合成设计四大步骤合成设计四大步骤第一步第一步 目标分子考察目标分子考察：结构特征和理化性质：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）（战地侦察）第二步第二步 反合成分析：反合成分析：设计各种路线设计各种路线,寻找可得原

15、料寻找可得原料,构建合成树构建合成树（战略设计）（战略设计）第三步第三步 反应选择性控制反应选择性控制：选择性活化与保护、：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）（战术方案）第四步第四步 合成路线评价合成路线评价：确定最佳合成路线：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控反应条件易控1/31/202337目标分子考察目标分子考察 结结 构构 对对 称称 性性 分分 析析 重重 复复 结结 构构 的的 分分 析析 特特 殊殊 的的 结结 构构 类类 型型 优优 先先 转转 化化 的的

16、结结 构构 分分 子子 化化 学学 反反 应应 性性 类类 似似 物物 合合 成成 借借 鉴鉴 仿仿 生生 物物 合合 成成 借借 鉴鉴下下节节讲讲述述内内容容1/31/202338第二节第二节 目标分子考察目标分子考察 结结 构构 对对 称称 性性 分分 析析 重重 复复 结结 构构 的的 分分 析析 特特 殊殊 的的 结结 构构 类类 型型 优优 先先 转转 化化 的的 结结 构构 分分 子子 化化 学学 反反 应应 性性 类类 似似 物物 合合 成成 借借 鉴鉴 仿仿 生生 物物 合合 成成 借借 鉴鉴1/31/202339结构对称性分析结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称切割可

17、大大简化合成路线对称汇聚合成设计对称汇聚合成设计(自反性合成设计自反性合成设计)具自反性具自反性(reflexivity)1/31/202340对称中心双向合成设计对称中心双向合成设计1/31/202341中心对称中心对称1/31/202342 潜在对称性的发掘潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸地衣酸1/31/202343试找出下面两个化合物的自反性合成子试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题练习题1/31/2023441/31/2023452)分子转化形成对称性的结构分子转化形成对称性的结构番番 荔荔 枝枝 内内 酯酯(+)-pa

18、rviflorin1/31/202346重复结构的分析重复结构的分析两个结构相同的单元两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构开环的表红霉素结构1/31/202347肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法特殊的结构类型特殊的结构类型1/31/202348优先转化的结构优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团不稳定结构先切割、先转化官能团影响反

19、应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化CX键的切割优先于键的切割优先于CC键键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割优先切割CC键的多分叉点键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键1/31/202349目标分子稳定性分析目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子的化学反应性分子的化学反应性烯醇醚结构烯醇醚结构1/31/202350分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构过氧桥结构1/31/202351降解产物可反性分析降解产物可反性分析利用降解物的可

20、返性进行反合成设计利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团过氧桥基团降解为稳定的酮降解为稳定的酮1/31/2023521/31/202353条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线借鉴：合成反应、合成策略、合成路线类似物合成借鉴类似物合成借鉴1/31/202354借鉴仿生合成反应进行合成设计借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法个环的甾体合成法仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴1/31/202355以目标分子生物合成前体物为原料以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计青蒿素的仿生合成设计1/31/202356练习题练习题1/31/202357下节讲述内容下节讲述内容反合成分析反合成分析反反合合成成分分析析常常用用术术语语一一基基团团切切断断合合成成设设计计1/31/202358谢谢 谢谢1/31/202359