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1、肠道菌群与衰老之间的关系综述,病理学论文摘 要： 随着人口老龄化的加剧，衰老逐步成为研究者关注的话题。肠道菌群介入机体正常的生理经过，在维护机体健康方面发挥重要作用。与年轻人相比，老年人肠道菌群的构造和多样性均发生改变，而这些改变将会导致很多疾病。当前为止，肠道菌群与衰老关系的详细机制仍不清楚，需要进一步的探寻求索。很多研究发现肠道菌群与神经退行性疾病、2型糖尿病和衰弱等的发生发展密切相关。本文主要对肠道菌群的构造和功能、肠道菌群与衰老相关疾病以及衰弱的关系进行综述，为促进老年人健康提供新的思路。 本文关键词语 : 胃肠道微生物组;衰老;综述; Abstract： With the aggra
2、vation of population aging,aging has gradually become a heated topic among researchers. Intestinal microbiota is involved in the normal physiological process in human body and plays an important role in maintaining body health. Compared with young adults,the structure and persity of intestinal micro
3、biota have changed in the elderly. And these alterations will lead to many diseases. So far,the exact mechanisms of the association between intestinal microbiota and aging are still unclear and should be further explored. Numerous studies have revealed that intestinal microbiota is closely related t
4、o the occurrence and progression of neurodegenerative diseases,type 2 diabetes,frailty and so on. This paper has mainly reviewed the structure and function of intestinal microbiota,the relationship between intestinal microbiota and aging-related diseases and frailty,which will provide new ideas to p
5、romote the health of the elderly. Keyword： Gastrointestinal microbiome; Aging; Review; 衰老是人类生命经过中无法避免的自然规律，与基因、环境等因素相关，表现为机体各组织器官功能衰退。肠道菌群在机体的新陈代谢中发挥重要作用，因而改善菌群构造有助于延缓衰老、抗肿瘤、抵御炎症、预防本身免疫性疾病等。随着衰老地渐进，机体内肠道菌群的种类与数量均发生改变，同时也影响着机体正常的生理功能。随着高通量测序等技术的发展，越来越多的研究发现肠道菌群与阿尔茨海默病、帕金森病、2型糖尿病等一系列年龄相关性疾病存在联络1,2。本文主
6、要围绕肠道菌群的构造和功能、肠道菌群与衰老相关疾病以及衰弱之间的关系展开综述。 1、 人体肠道菌群的构造和功能 人体的肠道菌群非常复杂并且多样，它们通过与人体的消化系统、免疫系统等互相作用在维持机体健康方面起到重要作用。据估计，人体肠道内细菌总数量能够到达10131014个，种类能够到达5001 000种3。华而不实拟杆菌门和厚壁菌门在肠道菌群中的比例最高，占细菌总数量的90%以上4。这些肠道菌群的组成与机体的饮食习惯和环境因素等均有密切关系，并且在机体内部保持相对平衡状态，共同介入维持机体稳态。 随着对肠道菌群的深切进入研究，其作用遭到研究者的重视，并被看作是人体内介入多种功能的重要 器官
7、。研究表示清楚，肠道菌群能够影响人体糖脂代谢，帮助人体储存能量并保持能量平衡;肠道菌群通过调节宿主的免疫功能等机制保卫人体免受外源性病原体入侵及定植;肠道菌群发挥对肠壁的营养作用并且调节结肠上皮细胞的增殖分化;肠道菌群通过 微生物群-肠-脑轴 与大脑进行双向信息沟通并影响中枢神经系统的功能等5。 在成年时期，机体的肠道菌群构造保持相对稳定;而在年龄增长的经过中，机体的肠道菌群由于遭到各种内在因素以及外在因素的影响而发生种类与数量的变化。内在因素包括机体由于衰老或本身疾病导致的胃肠道构造和功能改变等;外在因素包括饮食习惯、药物使用、生活环境等。华而不实，抗菌药物的使用能够使机体的肠道菌群产生明显
8、的改变。因而，在各种因素的共同作用之下，肠道菌群的改变并不是单一的，在不同研究中发现的老年人肠道菌群变化情况不尽一样。 一般来讲，与年轻人相比，老年人群肠道中肠杆菌、肠球菌的数量显着增加，而双歧杆菌的数量减少，厚壁菌门/拟杆菌的比值也明显下降6。总之，老年人肠道菌群的多样性和稳定性均有下降，其构造的改变可能打破原有的菌群平衡，进而导致各类疾病的发生发展。 2、 人体肠道菌群与衰老相关疾病 2.1、 肠道菌群与神经退行性疾病 阿尔茨海默病(AD)是最常见且与年龄相关的神经退行性疾病，临床上主要表现为进行性认知功能下降和行为损害，是当前最常见的痴呆原因。 -淀粉样蛋白(A )沉积构成老年斑和Tau
9、蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结是AD的两大主要病理特征。但是，AD发生发展的详细机制至今尚不明确，仍然处于探寻求索阶段。有研究者将APP转基因小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序，结果发现与野生型小鼠相比，肠道菌群发生显着的改变7。当前也有研究发现AD患者的肠道菌群与健康对照组比拟，其组成构造发生了变化。2021年的一项研究通过分析AD患者与非痴呆对照组的粪便样本，发现AD患者肠道菌群的微生物多样性下降，组成构造也发生变化，包括厚壁菌门的数量下降、拟杆菌门的数量增加和双歧杆菌属的数量下降等;同时，AD患者肠道菌群的相对丰度与脑脊液中的AD生物标志物存在相关性，如A 42/A 40等8。 近年
10、来，越来越多的研究者开场关注 微生物群-肠-脑轴 在促进AD发病中的作用及机制，那么肠道菌群和大脑是怎样沟通的呢?研究发现迷走神经作为 微生物群-肠-脑轴 的重要组成部分，主要是通过调节胆碱能神经系统和下丘脑-垂体轴来调节外周免疫系统的抗炎功能9。迷走神经能够接收来自肠道菌群的信息，将其传递到中枢神经系统并引起相应的反响9。还有研究指出机体中的肠道菌群失调能够导致促炎细胞因子的分泌增加，而这些产物能够经过循环到达中枢神经系统进而促进神经炎性反响，包括白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子 (TNF- )等10。同时，促炎细胞因子能够加强淀粉样前体蛋白(APP)的表示出，进而增加大脑海马中A 的
11、沉积，加重病情10。这些均提示调节AD患者的肠道菌群或将有助于改变该疾病进程。Kim等11通过将健康小鼠的粪便菌群移植到ADLPAPT转基因小鼠中来探寻求索肠道菌群与AD发病机制之间的关系，华而不实ADLPAPT小鼠伴有A 沉积、神经纤维缠结、反响性胶质细胞增生以及记忆缺陷。研究11结果发现，ADLPAPT小鼠与野生型小鼠的肠道菌群构造不同;粪菌移植减少ADLPAPT转基因小鼠脑中的A 沉积和神经纤维缠结，抑制胶质细胞增生并且改善其认知功能;肠道菌群能够介导肠道和全身免疫异常，促进AD的发生发展。因而调节肠道菌群或将成为治疗AD的新策略。 帕金森病(PD)也是一种中老年人常见的神经退行性疾病。
12、其主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性和缺失伴 -突触核蛋白( -syn)在神经元的累积。一般来讲，PD患者经常出现便秘、消化不良等胃肠道异常感觉和状态，而这些非运动异常感觉和状态往往早于运动延迟缓慢异常感觉和状态，因而PD假讲以为其在胃肠道的发病可能早于中脑黑质以及全身其他部位。PD与肠道菌群的关系引起研究人员的广泛关注。 2021年的一项研究发现PD患者的粪便样本中布劳特氏菌属、粪球菌属和罗氏菌属等较健康对照组明显减少，而这些菌属均能产生具有抗炎作用的丁酸;另一方面，PD患者的结肠黏膜样本中罗尔斯顿菌属较健康对照组明显增加，而增加的这一菌属被以为具有促炎作用12。因而PD患者肠
13、道菌群的变化不利于维持肠道的稳定，容易出现炎症。Unger等13的研究发现PD患者肠道粪便样本中的短链脂肪酸(SCFAs)含量明显减少。SCFAs由未经消化的食物经肠道细菌发酵后产生，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。作为肠道菌群的代谢产物，SCFAs有助于调节肠神经系统，加强肠道蠕动。而肠道SCFAs的减少或许能够解释PD患者容易出现便秘等胃肠道动力障碍异常感觉和状态。 有研究证明 -syn的聚集在PD多巴胺能神经元变性中起关键作用。肠道由于遭到病原体感染或环境毒素影响出现内部菌群失调，这将导致肠道屏障的通透性增加并促进细菌内毒素进入体循环，并进一步促使过量表示出和错误折叠的 -syn构成路
14、易小体14。接着，来自肠神经系统的路易小体通过迷走神经到达中枢神经系统并最终累及黑质，最后出现PD典型的运动异常感觉和状态14,15。由于 -syn能够通过迷走神经在肠道与大脑之间传播，因而改善肠道菌群的治疗措施为缓解PD患者运动及非运动异常感觉和状态提供了新的思路。 2.2 、肠道菌群与2型糖尿病 大量研究证据表示清楚肠道菌群与老年人的代谢性疾病有关，包括糖尿病、肥胖症等。2型糖尿病患者的肠道菌群构造与生物多样性发生改变。2型糖尿病的发病机制包括 细胞功能障碍和胰岛素抵抗等，而机体肠道菌群改变可能是糖尿病发生发展经过的重要影响因素16。如今已经有一些研究证明肠道菌群产生的代谢产物能够影响机体
15、的葡萄糖代谢。 肠道菌群的代谢产物包括SCFAs、支链氨基酸和胆汁酸等。SCFAs是机体结肠细胞的主要能量来源，能够抑制肠道炎性反响和氧化应激。Zhao等17的研究提出SCFAs的产生缺乏与2型糖尿病相关，而高膳食纤维饮食能够增加机体肠道丁酸盐和乙酸盐等SCFAs来改善葡萄糖耐量，降低糖化血红蛋白，缓解糖尿病患者的病情。伴随着衰老的经过，老年人群由于肠道菌群构造的改变而引起肠道内SCFAs的水平下降，进而影响机体维持血糖平衡。 支链氨基酸(BCAAs)属于必需氨基酸，但是BCAAs水平升高与胰岛素抵抗有关。Ruiz-Canela等18通过试验证明血浆BCAAs升高与较高的2型糖尿病风险相关，而
16、地中海饮食可显着降低血浆BCAAs水平并有助于降低2型糖尿病的发病率。 胆汁酸由肝细胞合成并经胆道排入肠道，具有加强肠道屏障的作用。机体肠道菌群能够产生多种酶介入胆汁酸的转化与代谢。肠道菌群失调将导致结合型胆汁酸转换为游离型胆汁酸的经过受阻，使机体内的游离胆汁酸水平下降，进而进一步加剧肠道菌群紊乱。由于胆汁酸能够结合和激活肠道和肝脏中的法尼醇X受体(FXR)等核受体来调节能量代谢，因而通过改善肠道菌群构造来调节胆汁酸的合成有助于控制机体血糖19。 3 、肠道菌群与衰弱 衰弱是临床中常见的老年综合征之一，表现为机体多器官系统生理储备功能的减退20。研究发现老年衰弱患者的肠道菌群构造发生了一些改变
17、。一般来讲，衰弱能够引起肠道菌群多样性下降，尤其是产丁酸盐细菌明显减少21。2005年，一项荷兰的研究发如今衰弱评分高的志愿者粪便样本中，乳酸杆菌、拟杆菌/普氏菌和娇嫩梭菌群均明显减少，而肠杆菌反而增加22。华而不实，乳酸杆菌介入机体免疫功能，不仅能够促进食物和矿物质的消化吸收，还有助于抑制有害细菌生长;拟杆菌是肠道的优势菌群，其介入机体的多糖代谢，但是有些是时机致病菌;娇嫩梭菌群通过碳水化合物发酵能够产生具有抗炎作用的丁酸盐;而肠杆菌是一种潜在的致病菌，当机体的抵抗力下降时，可能引起本身感染22。2021年的一项研究通过16S rRNA测序发如今衰弱患者中，肠道菌群的生物多样性下降，且细长真
18、杆菌和延迟缓慢埃格特菌更为多见，而娇嫩梭菌群更为少见23。这提示细长真杆菌和延迟缓慢埃格特菌可能是衰弱的危险因素。因而，调节肠道菌群或许能够起到保卫作用。近期，Ghosh等24的一项研究纳入来自5个欧洲国家的612名老年人，结果发现为期1年的地中海饮食干涉能够增加老年人肠道有益菌的种类，进而不仅有助于缓解衰弱和改善认知功能，同时也利于降低炎性标志物水平，包括C反响蛋白和白细胞介素17。 当前，很多研究者致力于探寻求索肠道菌群在衰弱中的作用机制。机体在衰老的经过中伴随着肠道通透性的增加，这导致血液循环中的脂多糖增加，进而进一步引起慢性炎性反响并且释放促炎细胞因子。健康人群的肠道菌群能够通过产生S
19、CFAs和胆汁酸来提高胰岛素敏感性和预防胰岛素抵抗21。而衰老机体中肠道菌群的改变使SCFAs产生减少，进而促进胰岛素抵抗;同时，SCFAs的减少导致肌肉内脂肪酸沉积增加，使肌肉质量下降，这进一步促进胰岛素抵抗21。以上经过均可导致衰弱发展。总的来讲，关于肠道菌群与衰弱关系的研究仍有限，详细机制仍待进一步探寻求索。 4、 小结 肠道菌群是人体内最大的微生物群，与机体的健康息息相关。随着人口老龄化程度不断加深，维护及促进老年人身体健康是全社会共同面临的问题，而肠道菌群与衰老的关系逐步遭到关注。当前研究发现，肠道菌群在衰老机体中的生物多样性降低并且其种类及数量均发生变化，这些菌群构造改变与神经退行
20、性疾病、2型糖尿病等衰老相关疾病存在密切联络。同时通过饮食或者补充肠道益生菌等方式方法调节机体的肠道菌群有助于预防和治疗衰老相关疾病。总之，肠道菌群与衰老之间的关系还是当下研究的热门方向，这对于人们研究衰老相关疾病有重要意义并且有助于提供新的治疗方向。 以下为参考文献 1 BORSOM E M,LEE K,COPE E K. Do the bugs in your gut eat your memories? Relationship between gut microbiota and Alzheimer s diseaseJ. Brain Sci,2020, 10(11):814. 2 L
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