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1、微血管状态调节中HIF-1信号通路的参与研究,病理学论文摘 要： 低氧诱导因子1HIF-1与微循环功能中的血管新生以及炎性反响密切相关。研究表示清楚，HIF-1通过调控下游血红素加氧酶及血管内皮生长因子影响血管生成。另外一方面，HIF-1通过调控白细胞介素8等细胞趋化因子影响血管炎异常感觉和状态态。当前急性心肌梗死及糖尿病中的微循环障碍越来越遭到关注。深切进入了解微循环障碍的分子靶点，对微循环障碍的治疗尤为重要。HIF-1作为低氧状态下的适应性调节因子，通过影响血管新生、细胞凋亡、炎症及氧化应激等多种环节介入微循环功能调节。鉴于HIF-1在微循环障碍中的地位，以HIF-1为靶点的微循环障碍治疗
2、越来越得到关注。 本文关键词语： 微循环障碍; 低氧诱导因子; 血管新生; Abstract： Hypoxia inducible factor-1 HIF-1 is closely related to angiogenesis and inflammation response in the pathological process. Previous studies showed that HIF-1 affects angiogenesis by regulating the expression of heme oxygenase and vascular endothelial g
3、rowth factor. Additionally,HIF-1 affects vascular inflammation by regulating chemokines such as interleukin-8. With the increasing evidences of microvascular dysfunction induced by acute myocardial infarction and diabetes,the microvascluar dysfunction treatment is getting important.A deep insight of
4、 HIF-1 is crucial in therapy of microvascular dysfunction. Keyword： Microvascular dysfunction; Hypoxia inducible factor; Angiogenesis ; 低氧通常通太多种机制促进血管稳态失衡，包括血栓构成、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤、急性心肌梗死以及糖尿病缺血经过中的微循环障碍，与低氧诱导的炎性反响、氧化应激、血管新生和细胞生存密切相关。短期及中等程度的缺氧激活促生长及促增殖转导途径，而长期、持续的缺氧导致内皮细胞死亡1,2,3。在适度低氧状态下，转录因子低氧
5、诱导因子1(HIF-1)作为适应性反响调节因子4。在缺氧及复氧状态下，HIF-1的转录活性及HIF-1 蛋白表示出水平显着增加。在心肌缺血及心肌梗死状态下，HIF-1表示出显着增加。HIF-1通过调节血管新生以及血管功能，并通过将氧化应激转化为糖酵解，改善局部微循环功能5,6。在长期及持续的缺氧状态下，HIF-1信号转导通路的过度激活可能介入内皮细胞死亡7。因而，HIF-1信号通路介入微血管状态的调节，并能够作为微循环功能改善的重要作用靶点。 1、 HIF-1 HIF-1是一种异二聚体，由HIF-1 及HIF-1 两种亚型组成8,9。其活性由HIF-1 的稳定性表示出决定。脯氨酸羟化酶抑制剂和
6、缺氧稳定HIF-1 ，导致细胞核HIF-1 / 活性异二聚体增加10。活化的HIF-1通太多种靶基因介入细胞自噬、能量代谢、离子平衡、血管重塑、细胞增殖以及血管新生11,12,13。HIF-1 的减少降低了细胞能量，低氧诱导的糖酵解，以及血管新生。在低氧诱导的代偿反响中，HIF-1表示出上调促进细胞生存，增加糖酵解酶基因的表示出以及促血管生成因子的合成。而另外一方面，过度活化的HIF-1介入持续低氧诱导的内皮细胞死亡。 2、 HIF-1与血管新生 研究表示清楚，低氧促进人微血管内皮细胞HIF-1 的核聚集，通过增加血管内皮生长因子(VEGF)的合成14及糖酵解代谢促进血管新生15。Tal等16
7、研究发现，C端转录激活构造域的持续激活及HIF-1 分子的稳定性对于其介导的最佳转录活性和血管新生特别重要。Befani和Liakos17也证实，低氧能够促进微血管内皮整合蛋白基因的表示出，进而增加微血管内皮细胞的迁移和毛细血管构造的构成。K tscher等18研究发现，HIF-1 的过表示出提高内皮前体干细胞的血管生成能力。低密度脂蛋白通过阻断HIF-1 /VEGF信号通路进而抑制低氧诱导的血管新生19。 以骨髓间充质干细胞(BMMSC)转染编码突变型HIF-1 的载体(BMMSC-HIF)，干涉缺血再灌注损伤的羊，与对照组相比，在BMMSC-HIF治疗7 d及60 d后，动物心肌中小血管及
8、毛细血管密度显着增加，BMMSC-HIF干涉显着降低缺血再灌注损伤后梗死面积，改善左心室功能20。R os-Navarro等21研究发现，与对照组相比，猪冠状动脉结扎后90 min微循环密度显着降低，表现为梗死区CD+31表示出及微循环密度显着减少。除此之外，微循环栓塞在再灌注1 min后发生。微循环密度减低和微循环栓塞在再灌注1周后到达高峰，于再灌注1个月后恢复。缺血后动物血清HIF-1 显着增加，冠状动脉血清促进体外培养冠状动脉内皮细胞的血管新生，而HIF-1 的阻断降低血清诱导的血管新生。 高糖状态促发的低氧与缺血及微循环障碍密切相关，当前高糖对HIF-1表示出的影响仍不明确，有研究表示
9、清楚，高糖状态降低了HIF-1 的稳定性22，除此之外在高糖状态下，活性氧自由基被激活，是造成HIF-1 表示出及转录减少的重要因素，进而使得低氧状态下HIF-1、VEGF及血红素加氧酶(HO-1)的表示出减少，血管化减少，低氧诱导的血管新生的代偿反响减低23,24。高糖抑制HIF-1的机制牵涉多个方面。氧离子和一氧化氮的互相作用，导致稳态一氧化氮浓度降低，进而降低一氧化氮诱导的HIF-1 聚集和激活。活性氧自由基通过激活脯氨酸羟化酶，增加泛素蛋白酶体活性降解HIF-1 。除此之外，肿瘤坏死因子途径，血管紧张素及胰岛素途径介入高糖状态下活性氧自由基对HIF-1 的抑制。Rho家族中小鸟苷酸三磷
10、酸酶Rac1是细胞内氧化复原状态的关键因素，在低氧诱导的HIF-1 表示出及转录中起重要作用25。Rac1促进HIF-1 的表示出和转录激活，活性氧自由基通过抑制Rac1的表示出进而抑制HIF-1的表示出25。Marfella等26研究表示清楚，糖尿病大鼠HIF-1 及Rac1 mRNA表示出降低与缺血后梗死面积增加密切相关，而这些效应能够被抗氧化剂谷胱甘肽拮抗。当前，高糖状态对于HIF-1 的表示出影响仍有不同的研究结果，在另外一些研究中，高糖能够促进细胞中HIF-1 的表示出以及稳定性27,28。总之，高糖对HIF-1 的影响取决于不同的细胞类型及不同的组织类型。 低氧状态能够触发HIF-
11、1 /VEGF在内的一系列代偿机制。去乙酰化酶(SIRT)是位于HIF-1 上游调控血管新生的因子。缺乏SIRT3表示出的内皮细胞，其低氧诱导的血管新生能力显着降低29。高糖状态下，SIRT1、HIF-1 的表示出降低，减低了低氧触发的代偿反响。Mi等30以低氧/高糖刺激大鼠脑微血管内皮细胞，模拟糖尿病状态下的脑微循环障碍，结果表示清楚，低氧及高糖状态下，脑微血管内皮增殖和迁移显着减少，二肽基肽酶4抑制剂拮抗低氧/高糖状态下被抑制的SIRT1、HIF-1 ，进而通过SIRT1/HIF-1 /VEGF通路发挥改善脑微循环的作用。 3 、HIF-1与炎症及氧化应激 白细胞介素8(IL-8)介导血液
12、中的中性粒细胞黏附、聚集、活化并迁移到炎症部位，介入心血管损伤经过30,31。血清IL-8升高能够预测冠状动脉参与手术后缺血复发，心肌梗死以及心源性死亡等不良心血管事件31,32,33。Ockaili等34研究表示清楚，在体外，脯氨酸羟化酶抑制剂二甲基草酸甘氨酸上调人冠状动脉微血管内皮细胞HIF-1的表示出，进而增加HO-1表示出，降低细胞因子诱导的炎症细胞对人冠状动脉微循环内皮细胞的迁移。在体内，脯氨酸羟化酶抑制剂促进缺血心肌HO-1表示出，降低血清IL-8水平，减轻缺血再灌注损伤兔模型心肌梗死面积。除此之外，HIF-1的活化降低缺血后心肌细胞黏附因子的表示出，减轻缺血再灌注损伤及梗死面积3
13、5。在持续低氧状态下，HIF-1 的活化介导活性氧自由基对心脏微血管内皮的损伤。以siRNA抑制HIF-1 表示出后，低氧诱导的活性氧自由基合成以及心脏微血管内皮凋亡显着降低36。 4、 HIF-1与细胞自噬 适度的细胞自噬促进细胞存活，过度的细胞自噬促进细胞凋亡。如前所述，持续低氧触发细胞死亡，而HIF-1介入细胞死亡信号转导途径。有研究表示清楚，低氧通过诱导细胞过度自噬介入人脐静脉内皮细胞死亡，而低氧诱导的HIF-1的过表示出介入低氧触发的细胞自噬小体构成。以siRNA敲除HIF-1的表示出显着降低自噬小体的构成。除此之外，LC3在自噬小体的聚集和裂解由HIF-1的过表示出而增加，但随着H
14、IF-1的敲除降低。因而表示清楚，在持续低氧状态下，HIF-1的过表示出能够诱导过度的细胞自噬，进而降低细胞活性7,13。 5、 HIF-1相关的微循环障碍治疗 Xiao等37综述了在高糖状态下，以增加被抑制的HIF-1 为靶点的治疗方案。二甲基草酸甘氨酸能够增加糖尿病动物的血管新生。除此之外，去铁胺能够增加糖尿病缺血组织HIF-1 的转录活性以及VEGF表示出。Feng等38发现金属硫蛋白能够降低高糖诱导的活性氧自由基的产生，减轻高糖对心肌HIF-1 蛋白表示出的抑制。 当前，中医药以及植物药在以HIF-1 为靶点的微循环治疗中得到关注。Chen等39研究发现，人参皂苷Rg1通过激活磷脂酰肌
15、醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导通路，进而活化HIF-1 和下游的VEGF，促进血管新生。Wang等40研究表示清楚，芪苈强心能够通过上调HIF-1 /VEGF信号转导途径，增加心脏微血管内皮细胞的增殖以及血管新生能力。Wang等41研究发现，浒苔多糖通过上调HIF-1 降低大鼠心肌梗死面积。Dai等42报道，芪参益气滴丸上调HIF-1 表示出，进而提高大鼠微血管内皮血管新生能力。白藜芦醇增加HIF-1 表示出，进而改善冠状动脉微循环功能43。 除药物干涉外，当前基础研究发现基因治疗在糖尿病动物中的治疗潜能，应用表示出HIF-1 活性的复合物(Ad2/HIF- /VP1
16、6)的腺病毒载体促进糖尿病大鼠侧支循环发育24。一种编码HIF-1 活性形式的腺病毒能够有效阻断高糖对VEGF蛋白表示出的抑制44。Natarajan等45研究发现，以siRNA沉默小鼠脯氨酰-4-羟化酶-2表示出，能够显着增加HIF-1的转录活性，改善小鼠微血管内皮功能，发挥心脏保卫效应。 6、 瞻望 急性缺血与糖尿病状态均与低氧状态诱发的微循环障碍密切相关。HIF-1作为低氧状态下的适应性调节因子，通过影响血管新生、细胞凋亡、炎症及氧化应激等多种环节介入微循环功能调节。将来以HIF-1为靶点的治疗方式值得等待。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突 以下为参考文献 1 Lee S,Chen
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