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1、分子分型在早期子宫内膜癌临床决策中的指导意义,妇产科论文摘 要： 恶性肿瘤的生存率在过去几十年内逐步提高,因而寻求生殖功能的保卫成为抗肿瘤治疗的重要策略。子宫内膜癌(EC)的发病率逐年增加且呈年轻化趋势,此类患者通常分化良好且为雌激素依靠型,而EC的标准治疗会使得患者生育能力彻底丧失,极大地影响了患者的生活质量。本文通过回首当前已发表的文献,综述了早期EC保存生育功能的诊疗进展,并讨论分子分型在早期EC的临床决策中的指导意义。 本文关键词语： 子宫内膜癌; 保存生育功能; 辅助生殖; 分子分型; 子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是全球第六大最常见的恶性疾病,高收入
2、国家的发病率高于低收入国家,肥胖和缺乏运动可能是两个重要因素1。EC的好发人群为绝经后妇女,中位发病年龄为63岁2。然而,年轻EC患者占比不断增加,肥胖、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、遗传因素等可能是导致这一趋势的原因。由于女性生育年龄的高龄化,国家二胎政策开放等因素,临床上越来越多的患者要求保存生育功能。但是,早期EC的标准治疗(全子宫和双侧附件切除 盆腹腔淋逢迎清扫)3会使得患者生育能力彻底丧失,基于此类患者通常具有良好的组织病理分型及预后4,寻求生育功能的保卫成为一种重要的治疗策略。 1 、治疗前的评估 2020年美国国家综合癌症网络
3、(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)子宫内膜癌诊疗指南3指出早期EC患者保存生育功能必须符合下面5个条件:(1)病理学专家诊断为子宫内膜样腺癌,高分化(G1);(2)影像学(MRI)证实肿瘤局限于子宫内膜;(3)影像学无可疑病灶转移表现;(4)无药物治疗及妊娠禁忌;(5)患者需充分知情早期EC的标准治疗方案。国内的专家共鸣提出,早期EC患者保存生育功能的纳入标准还包括2:患者年龄 雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)均需阳性;CA125正常。准确的组织病理学评估具有重要的预后揣测价值。2021年欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)指南5推荐刮宫术,
4、并且应由至少2位病理专家进行诊断。近年来有研究表示清楚,相较于刮宫术,宫腔镜检查能提高病理诊断的准确性6,7。 2、 治疗方式的选择 当前,首选治疗还是大剂量孕激素,其作用机制可能与拮抗雌激素受体并作用于子宫内膜,促内膜细胞分化、凋亡,抑制肿瘤细胞生长相关。现有的研究大部分为小样本回首性,且患者纳入标准不一,缺乏比拟性,因而没有统一的治疗剂量和疗程。ESGO5建议,醋酸甲羟孕酮(MPA)400600mg/d或醋酸甲地孕酮(MA)160320mg/d,到达完全缓解(complete remission,CR)中位治疗时间约67个月。我们国家专家2则推荐,MPA 250500mg/d或MA 160
5、320mg/d,以为大部分患者在治疗36月可达完全缓解。当前相关文献表示清楚,如治疗超过12个月仍未完全缓解,则完全缓解可能性显着降低,所以一般激素治疗不建议超过12月8。 联合治疗方案包括:左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)+口服孕激素、宫腔镜治疗+口服孕激素等。宫腔镜下电切术可扩大切除范围至病变内膜下的肌层组织,这使MRI评估提示肌层可疑浸润的患者获益9。且有越来越多的研究发现,接受宫腔镜治疗联合口服孕激素的患者显示出更低的复发率9,10。 对于CR后再复发的患者,若仍坚持保存生育功能,一般建议行初次治疗方案。Wang等11对41例CR后复发的患者给予和初次治疗方案一样的重复治疗,华
6、而不实23例复发性早期EC患者中,19例在重复治疗后获得CR,但重复治疗的CR率低于初次治疗。Yamagami等12研究表示清楚,重复治疗的CR率降低,但是对于早期EC(G1)来讲,再次CR后与初次CR后的妊娠率无显着差异。因而,重复初次方案治疗仍可获得满意的治疗效果。 近年来,靶向治疗、免疫治疗在恶性肿瘤中的应用获得令人欣喜的效果。联合PD-1抑制剂治疗在错配修复缺陷(MMR)的多种实体肿瘤显现出满意的客观反响率13。以高通量测序技术为基础,癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)计划初次全面地揭露了子宫内膜癌的分子特征14,华而不实POLE超突变型和微卫星不稳定型(
7、MSI)具有很高的肿瘤突变负荷(TMB),是最有希望在免疫治疗中获益的潜在患者群体。NCT04046185是一项正在进行的临床研究,主要目的是明确PD-1抑制剂联合孕激素在有保存生育功能需求的早期EC患者中的疗效。 3 、治疗安全性的讨论 当前文献表示清楚,口服孕激素对早期EC患者的治疗有效率为70%80%,复发率约为30%。研究表示清楚,最初选择激素治疗的患者与手术患者的生存率并无显着差异15。宫腔镜治疗联合口服孕激素也是临床应用较多的一种治疗方案,部分学者以为在宫腔镜下电切病灶组织,肿瘤细胞会随膨宫液经输卵管逆行而转移扩散。但一项meta分析共纳入了19项研究,包括2944例子宫内膜癌患者
8、,根据术前有无宫腔镜检查进行分组。结果显示,宫腔镜检查组的腹水细胞阳性率明显升高(OR为1.51),然而在亚组分析后发现,对于早期EC患者,两个亚组之间的差异无统计学意义(P=0.10),且对长期预后无影响16。 4、 完全缓解后的妊娠管理 鉴于保守治疗后的高复发率,以及潜在未明致病原因持续性存在,通常建议患者在获得CR后积极备孕。早期EC患者经孕激素治疗可获得高缓解率,但最终成功妊娠的比例并不令人满意17。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)应用可使患者的妊娠结局获益18,19。Kim等20进行的一项回首性研究纳入了22例接受体外受精-胚胎
9、移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的患者,华而不实13例确诊为PCOS,每次胚胎移植的临床妊娠率为26.5%,着床率为16.7%,活产率为14.3%,累计临床妊娠率为50.0%(11/22)。 至于妊娠对于EC复发的影响尚无统一定论,有学者以为妊娠可降低复发率,但不影响最终预后。Ichinose等19挑选了36例保守治疗后获得CR的病例,在CR后希望立即怀孕的26例患者中,最终有16例完成妊娠且成功分娩。通过Kaplan-Meier无复发生存曲线分析发现,16例患者的复发风险较非妊娠活产组显着降低(18.8% vs 70.
10、0%,P 0.05)。 5 、分子分型在EC患者诊治中的意义 5.1、 EC的传统分型及其局限性 EC的传统分型由Bokhman21在1983年提出,雌激素依靠型(型)和非雌激素依靠型(型)。世界卫生组织(WHO)在2020年根据组织病理将EC分为子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌等。 当前评估EC患者复发、转移、预后的风险分层系统(如ESMO风险分层22)依靠于全面的分期手术,且术前术后肿瘤的分级与组织分型可重复性差,准确性缺乏,所以我们有必要建立更为完善的风险分层系统。 5.2、 分子分型的定义及分型方式 分子分型是近年来EC研究的主要进展,2020年NCCN指南初次推荐了EC的
11、分子分型3。整合临床病理和分子特征有望对早期EC患者尽早完成风险分层,进而指导临床决策。 TCGA分型是由Kandoth等14以癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)为基础提出的分子分型,主要包括:(1)POLE超突变型:占5%10%,以DNA聚合酶基因ε外切酶构造域突变(POLE-EDM)为主要特点,预后最好;(2)微卫星不稳定型(MSI):占30%40%,该亚型中大多由于错配修复基因(MLH1)的启动子甲基化,导致DNA碱基错配校正功能异常;(3)低拷贝数型(CNL):占30%,预后仅次于POLE超突变型;(4)高拷贝数型(CNH):约占20%,T
12、P53突变 90%,预后最差。 TCGA分型固然全面准确,但平台要求高且价格昂贵不利于临床推广。Talhouk等23提出了ProMise分型,主要通过检测错配修复蛋白(MSH6、PMS2)表示出、有无POLE突变、有无p53突变3个步骤,将子宫内膜癌归入4个分子亚型:MMR-D型,POLE-EDM,p53野生型,p53突变型。ProMise分型与TCGA分型的各亚型并不是完全逐一对应关系,但两者间表现出近乎一致的生存曲线。 5.3 、分子分型的临床应用进展 Talhouk及Kommoss分别证实了ProMise分型在术前诊断标本与术后子宫切除标本具有高度的一致性24,25,这表示清楚ProMi
13、se分型可在更早的时间点对患者进行风险评估。同时Talhouk等26还将ProMise分型同ESMO推荐的风险分层进行比照,发现ProMise分型判定患者预后的能力更强。除此之外,该研究发现POLE-EDM亚型在ESMO风险系统的分布为:高风险组12(41.4%)、中风险组10(34.5%)、低风险组7(24.1%),这表示清楚部分中高风险患者的治疗极有可能是过度的。Britton等27首先完成了ProMise分型在年轻子宫内膜癌( 50岁)人群中的评估,发现肥胖的p53正常型与POLE-EDM具有最佳的预后。除此之外,有研究表示清楚可联合生物标记对ProMise亚组进一步风险分层,如L1细胞
14、黏附分子(L1-cell adhesion molecule,L1CAM)在MMR-D和p53野生型组过表示出往往预示不良预后28,29。 POLE-EDM是一个强有力的预后因子,在相关研究中该亚型人群表现出最好的预后30,31。在年轻EC患者( 50岁)中,POLE-EDM型占比约13.2%(34/257)27。鉴于在一系列回首性研究中,POLE-EDM型均表现出极佳的预后,提示在该亚型人群中疾病进展的风险较低,有理由相信能够在该分子亚型中挑选出更多合适保守治疗的患者,但是POLE-EDM亚型中却有相当一部分呈现出G3、淋巴脉管浸润(lymph vascular space invasion
15、,LVSI)、肌层浸润(myometrial invasion,MI)等高风险病理特征32,33。因而,怎样将分子分型整合到临床实践,仍需要更多循证医学证据。 5.4 、分子分型与EC保存生育功能的相关性 在接受保存生育功能治疗的患者中,孕激素治疗效果不佳者约占20%30%,即便在获得CR后,约有30%的复发率。除此之外,如今有越来越多的研究发现,保存生育功能治疗在一些超适应证的患者中也获得了令人欣喜的效果34。十分是中分化(G2)并不是绝对禁忌证35,36。分子分型对EC患者的预后预测能力已得到证实,故对于保存生育功能的患者有望起到一个更好的挑选过滤作用。 6 、总 结 综上所述,尽管对年轻
16、EC患者,保存生育功能的治疗非常重要,但是当前临床应用仍然较少,因而限制了保存生育功能治疗方案的探寻求索及发展。且现有研究多为小样本回首性研究,为了确定保存生育功能治疗的最佳选择标准、激素治疗方案、最佳剂量、治疗时间和随访方案,仍需进行大型多中心试验。分子分型有望对EC的精准治疗开拓新的治疗途径。 以下为参考文献 1 Amant F,Mirza MR,Koskas M,et al.Cancer of the corpus uteriJ.Int J Gynaecol Obstet,2021,143(Suppl 2):37-50 2 周蓉,鹿群,刘国莉,等.早期子宫内膜癌保存生育功能治疗专家共鸣J
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