《原发性肌张力障碍遗传学机制及其诊断方法,医学遗传学论文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《原发性肌张力障碍遗传学机制及其诊断方法,医学遗传学论文.docx（24页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、原发性肌张力障碍遗传学机制及其诊断方法,医学遗传学论文摘 要： 肌张力障碍是一种以持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和/或姿势为基本特征的运动障碍，具有重复性、形式化的特点，可被随意动作诱发或加重。遗传性因素所致的肌张力障碍即原发性肌张力障碍，当前共有28种已经知道表型。遗传学技术的发展极大地推进了遗传学机制的发现。尽管如此，仍有很多患者具有不同于这些表型的遗传学特点和临床特征。原发性肌张力障碍的诊断极具挑战性，需结合临床表现、影像学检查、肌电图、基因检测和其他临床检查综合判定。该文对原发性肌张力障碍的遗传学进展及诊断策略作一综述，旨在为临床实践及科学研究提供帮助。 本文关键词语： 原发性肌
2、张力障碍; 遗传学; 诊断; Abstract： Dystonia is one kind of dyskinesia characterized by abnormal movement and/or posture caused by persistent or intermittent muscle contraction. It also has distinguished features of repeatability and modeling, and can be induced or aggravated by random movements. Dystonia caus
3、ed by hereditary factors is named as primary dystonia. Currently, 28 phenotypes have already been found in primary dystonia. Development of genetic technology has largely promoted the discovery of genetic mechanisms. Even so, many patients still have different genetic and clinical features from thes
4、e phenotypes. Diagnosis of primary dystonia is quite challenging. Clinical manifestations, imaging examinations, electromyography, gene testing and other examinations should be taken into account for systematic diagnosis. This article reviews the genetic progress and diagnostic strategies of primary
5、 dystonia, aimed at providing help for further clinical practice and scientific research. Keyword： primary dystonia; genetics; diagnosis;、 肌张力障碍dystonia,DYT是一种以持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和/或姿势为基本特征的运动障碍，具有重复性、形式化的特点，可被随意动作诱发或加重1。根据有无遗传性病因，肌张力障碍可分为原发性和获得性。原发性肌张力障碍表型诸多，当前主要可分为28种表型DYT1DYT21、DYT23DYT29；其发病机制仍在探
6、寻求索中，而遗传学技术的快速发展不断揭示出各种肌张力障碍潜在的基因学异常。该类疾病的诊断尚无统一标准，不仅需考虑临床表现、影像学检查、肌电图和其他临床检查，遗传学特征也是重要的诊断及分型根据。本文详述原发性肌张力障碍的遗传学进展及诊断策略，以期为临床实践及科学研究提供新思路。 1 、遗传学进展 当前已有21种表型的相关遗传学位点被相继报道，但仍有7种表型尚未发现相关致病基因。除此之外，部分患者的表型及遗传学特点无法归类于上述28种表型之中。下文将对各型遗传学机制及其他相关基因进行总结。 1.1、 单纯性肌张力障碍 1.1.1、 DYT1 致病基因TOR1A(torsion-1A编码的蛋白介入细
7、胞脂质代谢、小脑突触连接的成熟及内质网应激。该蛋白C末端302/303位氨基酸位点缺失突变，导致ATP酶活性下调，进而影响上述生理经过2,3。 1.1.2、 DYT2 DYT2主要致病基因HPCA(hippocalcin编码的海马钙结合蛋白属于神经元特异性钙结合蛋白家族成员，在脑部及视网膜具有钙离子感受器的功能。该基因突变致突触后抑制电位无法正常构成而致病4。 除此之外，Tuschl等5报道了SLC39A14(solute carrier family39,member 14基因突变病例，表现为DYT2伴高锰血症hypermanganesemia with dystonia-2,HMNDYT2
8、。该基因编码二价金属离子转运蛋白，介入锰的摄取与排泄。 1.1.3 、DYT4 致病基因TUBB4A(tubulin -4A编码的蛋白属于脑特异性 -微管家族，主要表示出于小脑、壳核及大脑白质。该基因突变可能导致微管网络紊乱、神经元及少突胶质细胞发育停滞，进而引起发病6。 1.1.4 、DYT6 致病基因THAP1(THAP domain-containing protein 1编码的转录因子能调控本身表示出，以及抑制TOR1A的表示出，突变可干扰该抑制作用而致病。THAP1也介入其他神经元基因的转录调控经过3,7。 1.1.5 、DYT23 DYT23主要致病基因CACNA1B(voltag
9、edependent N-type calcium channel subunit -1B编码N型电压依靠钙离子通道 -1B亚基，调控流入神经细胞内的钙电流以影响细胞膜兴奋性和抑制性突触递质的释放8。除此之外，CIZ1(CIP1-interacting zinc finger protein基因突变可以致DYT23表型。CIZ1编码锌指蛋白1，与细胞周期蛋白依靠性激酶抑制剂p21存在互相作用，通过调控p21细胞内定位来促进DNA复制9。 1.1.6 、DYT24 致病基因ANO3(anoctamin-3编码的蛋白属于钙激活氯离子通道蛋白家族，在壳核中高度表示出，突变可致内质网钙信号降低10,1
10、1。 1.1.7、 DYT25 致病基因GNAL(guanine nucleotide-binding protein， -activating activity polypeptide,olfactory type编码Golf蛋白 亚基。Golf蛋白富集于纹状体，与DRD1(dopamine receptor 1结合后， 亚基与 、 亚基解离，后两者与GRK(G protein-coupled receptor kinase结合引起下游效应器分子活动。GNAL基因突变可致 亚基与 亚基结合力下降，Golf蛋白不稳定性增加，同时与多巴胺结合的DRD1对Golf蛋白的冲动效应相应减弱12。 1.
11、1.8、 DYT27 致病基因COL6A3(collagen type -3chain编码型胶原 3链，对维持细胞外基质的构造功能有重要作用。该基因突变可致异常的小脑-丘脑-皮质神经环路，或与轴突发育缺陷相关13,14。 1.1.9 、DYT28 致病基因KMT2B(lysine-specific methyltransferase2B编码酪氨酸特异性甲基转移酶2B，对基因激活相关的表观遗传修饰特别关键。该基因突变影响组蛋白修饰和染色质状态，进而影响肌张力障碍相关基因的表示出15,16。 1.1.10、其他相关基因 ATM(ataxia telangiectasia mutated gene基
12、因编码的蛋白属于磷脂酰肌醇3-激酶，介入DNA修复及细胞周期的调控。Necpal等17报道了1例携带ATM基因突变的不伴共济失调的节段性肌张力障碍患者，该患者12岁起病，以颅颈部及喉部受累为主；提示ATM与单纯性肌张力障碍存在一定相关性。 Mahajan等18报道了1例TPK1(thiamin kinase基因突变的儿童期起病的单纯性全身性肌张力障碍患者。TPK1编码硫铵素焦磷酸激酶，能催化硫胺素转化为硫胺素焦磷酸酯，后者是介入多种糖代谢及能量代谢的活性因子。 1.2 、联合性肌张力障碍 1.2.1 、肌张力障碍叠加帕金森异常感觉和状态 (1)DYT3 DYT3的致病基因TAF1(TATA b
13、ox-binding protein-associated factor 1编码的TFD(transcription factorD与TATA盒结合，构成DNA结合蛋白复合体，同RNA酶-9介入转录起始经过。神经元特异性TAF1缺失或为其致病机制19。 (2)DYT5、DYT14、SPR基因突变DYT5和DYT14肌张力障碍，以及SPR(sepiapterin reductase基因突变引起的肌张力障碍均因体内多巴胺合成受影响而致病20。DYT5致病基因GCH1(GTP cyclohydrolase 1编码GTP环水化酶1，是四氢生物蝶呤合成途径中合成多巴胺的限速酶。DYT14的致病基因TH(
14、tyrosine hydroxylase编码酪氨酸羟化酶，是酪氨酸转变为左旋多巴的关键酶。SPR基因编码蛋白则介入四氢生物蝶呤的合成经过。 (3)DYT12致病基因ATP1A3(sodium/potassiumtransporting ATPase subunit -3编码Na+-K+-ATP酶 3亚基，在大脑不同部位神经元特异性表示出；突变通过影响蛋白活性或稳定性而致病21。正常情况下，该酶可通过消耗ATP以维持细胞内外钠钾离子浓度，维持静息电位。钠钙交换体则将钠离子转运至细胞内，将钙离子运至细胞外，维持细胞内钙浓度。当该酶功能受损，细胞内钠离子堆积，钠钙交换体反向转运，细胞内钙离子超载而致
15、病22。 (4)DYT16 DYT16患者多因存在PRKRA(interferon-inducible double-stranded RNA-dependent protein kinase activator A纯合突变c.665C T/p.Pro222Leu而发病23。PRKRA编码蛋白激活因子PACT(PKR-activating protein。在内质网应激或氧化应激时，PACT可致PKR(double-stranded RNA-activated protein kinase磷酸化，激活eIF2a(eukaryotic translation initiation factor 2
16、A，后者对下调蛋白质合成有重要作用。PRKRA基因突变可影响内质网应激和氧化应激，还可导致多巴胺信号转导通路、转录调控的异常3。 (5其他相关基因Bris等24报道了1例NDUFS4(NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 4基因突变的进展型多灶性肌张力障碍伴帕金森病的患者：12岁起病，初发为头部震颤及上肢肌挛缩，逐步累及肩部、面部、喉部、呼吸肌等，伴显着的帕金森样异常感觉和状态。NDUFS4编码NADH氧化复原酶Fe-S蛋白4。该酶介入催化线粒体呼吸链，将电子从NADH传递至电子受体，对ATP的生成至关重要。 Rauschendorf等25曾报
17、道2例SYNJ1(synaptojanin 1基因突变的患者：初发为难治性癫痫，随后出现进展性全身性肌张力障碍伴舌部、头部和四肢的严重动作性震颤，多巴治疗有效；单光子发射计算机断层成像术single photon emission computed tomography,SPECT提示突触前多巴胺转运蛋白表示出量下降，脑脊液检查则提示多巴胺合成缺陷。SYNJ1编码的突触小泡磷酸酶-1是一种聚磷酸肌醇磷酸酶，在被膜小窝和突触囊泡动力学中发挥作用，提示突触前囊泡功能缺陷所致的多巴胺合成障碍或为致病机制。 PSEN1(presenilin 1基因突变可致常染色体显性遗传的阿尔茨海默病，但该基因同样与
18、早发型肌张力障碍叠加帕金森病伴认知障碍相关。Carecchio等26报道了一个相关病例，并在神经病理上证实了黑质介入了发病。PSEN1编码早老素-1，是 -分泌酶的催化部分，后者主导淀粉样蛋白前体和NOTCH受体蛋白的水解。 1.2.2、 肌张力障碍叠加肌阵挛 (1)DYT11 SGCE(epsilon-sarcoglycan基因是DYT11主要的致病基因。携带来自父系的致病突变者发病，携带母系遗传的一样突变者往往无异常感觉和状态，或与SGCE基因母系印记有关。SGCE在不同部位表示出不同剪切本，编码蛋白介入构成肌营养不良蛋白复合体。小脑特异性表示出剪切本功能异常与该型有关27。 (2)DYT
19、26致病基因KCTD17(potassium channel tetramerization domain-containing protein 17编码钾离子通道四聚体构造域蛋白17。功能实验提示，在应激状态下患者的成纤维细胞质内钙信号转导受阻，内质网钙储存显着减少，或与疾病的发生相关28。 (3其他相关基因Geiger等29报道了1例携带TUBB2B(tubulin beta-B基因突变的肌阵挛-肌张力障碍患者：起病于16岁，磁共振成像MRI提示其脑部构造出现多重变异。TUBB2B编码的蛋白属于微管蛋白，突变或许通过影响细胞迁移而致病。 Balicza等30曾报道一家系，华而不实父亲和女儿
20、均表现为伴运动发育延迟缓慢、舞蹈病及垂体功能异常的肌阵挛-肌张力障碍，MRI提示空蝶鞍；NKX2-1(NK2 homeobox 1为致病基因，其编码的转录因子对甲状腺、基底节、海马等前脑区域及肺的早期发育有重要的作用。 1.2.3、 发作性肌张力障碍叠加其他运动障碍 (1)DYT8致病基因MR1(myofibrillogenesis regulator 1编码的蛋白介入神经突触调节，可按剪切位点分为3种亚型：MR-1L、MR-1M和MR-1S。MR-1L特异性表示出于中枢神经系统，MR-1M和MR-1S则广泛表示出于人体各组织。突变多位于MR-1L和MR-1S的N末端，因多巴胺能信号转导受干扰
21、而致病31。 (2)DYT9、DYT18致病基因SLC2A1(solute carrier family 2,facilitated glucose transporter member 1编码的蛋白为血管内皮细胞表示出的葡萄糖转运蛋白，在中枢神经系统葡萄糖转运中发挥重要作用。突变可致血-脑屏障葡萄糖转运障碍，引起中枢神经系统能量代谢异常，引发癫痫性脑病32。 (3)DYT10 PRRT2(proline-rich transmembrane protein 2是DYT10主要致病基因。PRRT2在中枢神经系统高表示出，与SNAP25(synaptosomal-associated prote
22、in25存在互相作用。SNAP25为可溶性SNARE(soluble NSF-attachment protein receptor突触前蛋白，在基底节高表示出，介入SNARE复合体的构成及神经突触囊泡的胞吐，在兴奋的神经元中负向调控电压门控性钙通道。该基因突变可能引发神经元兴奋性增高而致病33。 (4其他相关基因ECHS1基因编码短链烯酰辅酶水合酶，催化线粒体脂肪酸 -氧化的第二步，同时也介入异亮氨酸及缬氨酸代谢经过，其突变可能通过影响线粒体代谢而致病。该型表现与发作性过度运动诱发性肌张力障碍类似，头颅MRI中苍白球高信号是其特征性表现34,35。 1.3 、复杂性肌张力障碍 1.3.1 、
23、DYT29 DYT29呈常染色体隐性遗传，儿童期起病，主要表现为伴视神经萎缩和基底神经节异常的肌张力障碍。其疾病特征与线粒体遗传疾病类似，主要影响视神经、基底节等高能量需求和高氧化应激敏感度的部位，但患者认知功能相对保存，线粒体生物学标志物无明显异常。MECR(enoyl-acyl-carrier-proteinreductase,mitochondrial为其致病基因，编码线粒体反式-2-烯酰辅酶A复原酶，介入线粒体脂肪酸合成的最后一步，对线粒体呼吸链也有重要作用36。 1.3.2、 其他相关基因 Ortega-Suero等37曾报道1例OPA1(optic atropnhy 1 prote
24、in基因突变的患者：40岁起病，初发为视神经萎缩相关表现，随后出现头颈部肌张力障碍。OPA1基因与线粒体的稳定性和能量代谢密切相关，突变则会影响眼、肌肉、神经等高能量需求的部位。 Rossi等38报道了1例POLG(polymerse DNA gamma基因突变的患者：青少年起病，表现为合并全身性肌张力障碍的进行性眼外肌麻木。POLG编码线粒体DNA多聚酶 ，突变的POLG表示出的蛋白是该酶的竞争性抑制剂，可致线粒体DNA的点突变和/或缺失或致其拷贝数减少。 Radha Rama Devi等39报道了2例SERAC1(serine active site-containing protein
25、1基因突变的患者：表现为进展型全身性肌张力障碍伴智力障碍、甲基丙二酸血症，MRI提示Leigh样病变。SERAC1编码蛋白主要介入磷脂酰甘油的重构，对线粒体功能和细胞内胆固醇运输至关重要。 1.4 、小结 原发性肌张力障碍具有极大的遗传异质性，当前已经知道的各表型遗传学及临床特征可见表1。除此之外，仍有部分表型的遗传学病因尚无定论，对这些空白领域的探寻求索将有助于进一步了解该病的发病机制。 表1 原发性肌张力障碍的遗传学及临床特征 Note:(1)MIM number is a numerical assignment for inherited diseases,genes and func
26、tional segments of DNA,as listed in the comprehensive catalog Mendelian Inheritance in Man. - indicates that no corresponding pathogenic gene has been found.AD autosomal dominant inheritance.AR autosomal recessive inheritance.XL X-linked inheritance. 2、 诊断策略 原发性肌张力障碍种类繁多，诊断极具挑战性，临床实践中可采用下面思路予以诊断44。
27、2.1、 明确能否为肌张力障碍 肌张力障碍的诊断以临床为主。其运动异常感觉和状态表现各异，但具有异常姿势、异常运动、感觉诡计、镜像现象及泛化现象等共同特征45。除此之外，肌电图可直观展示肌肉活动特点，影像学检查有助于排除继发性或异常感觉和状态性肌张力障碍，遗传学技术则可为诊断分型提供新根据。肌张力障碍常与其他运动功能亢进疾病相混淆；但其异常运动具有持续性、重复性及形式化，因此可与肌阵挛的单一电击样的抽动收缩，舞蹈症快速、非持续的不自主动作，震颤节律性、震荡性的不自主运动相鉴别。 2.2 、明确能否存在继发性因素 常见的继发性因素包括各类获得性脑损伤，以脑瘫最为常见。多巴胺阻滞剂可引发急性肌张力
28、障碍，而迟发的药物性肌张力障碍则发生在服用各类神经松弛剂数天到数年后。除此之外，精神因素也是引发此病的继发性因素之一46。 2.3、 明确能否存在其他运动障碍表现 若无其他运动障碍表现，则支持单纯性肌张力障碍分类。若有其他运动障碍表现，则应：(1)确定主要运动障碍表现。(2)判定患者能否存在其他非运动异常感觉和状态。(3)判定患者能否存在其他神经系统异常及能否存在其他系统受累。(4)分析患者病情进展发病年龄、起病速度和受累部位发展顺序。(5)关注其他辅助检查。若患者的疾病特征与已经知道表型均不符，可考虑行全基因组测序，探究能否存在新基因突变。 2.4、 小结 当前，原发性肌张力障碍的诊断仍主要
29、依靠于临床手段，分子遗传学技术则可在对患者临床分析的基础上，对疾病进行快速诊断分型。根据上述诊断流程图1进行全面的判定，将对治疗、预后、遗传咨询具有重要的参考价值。 图1 原发性肌张力障碍的诊断流程图 Fig 1 Diagnosis flow chart of primary dystonia Note:As no corresponding pathogenic gene has been found for DYT7,DYT13,DYT15,DYT17,DYT19,DYT20,and DYT21,they cannot be diagnosed definitely by genetic
30、test.DYT-SPR means dystonia with SPR gene mutation.DYT-ECHS1 means dystonia with ECHS1 gene mutation. 3 、结束语 肌张力障碍是一类神经系统常见疾病；华而不实，遗传因素所致的肌张力障碍被称为原发性肌张力障碍，其诊断极具挑战性。随着分子遗传学技术的快速发展，我们对其遗传学机制的认识不断加深，极大地提高了对该类疾病的诊断、治疗水平；但其详细致病机制、诊治方式方法等仍存在很多问题，有待进一步探寻求索和解决。 以下为参考文献 1Albanese A,Bhatia K,Bressman SB,et al
31、.Phenomenology and classification of dystonia:a consensus updateJ.Mov Disord,2020,28(7):863-873. 2Goodchild RE,Buchwalter AL,Naismith TV,et al.Access of torsin A to the inner nuclear membrane is activity dependent and regulated in the endoplasmic reticulumJ.J Cell Sci,2021,128(15):2854-2865. 3Bragg
32、DC,Armata IA,Nery FC,et al.Molecular pathways in dystoniaJ.Neurobiol Dis,2018,42(2):136-147. 4Charlesworth G,Angelova PR,Bartolome-Robledo F,et al.Mutations in HPCAcause autosomal-recessive primary isolated dystoniaJ.Am J Hum Genet,2021,96(4):657-665. 5Tuschl K,Meyer E,Valdivia LE,et al.Mutations in
33、 SLC39A14 disrupt manganese homeostasis and cause childhood-onset parkinsonism-dystoniaJ.Nat Commun,2021,7:11601. 6Watanabe N,Itakaoka M,Seki Y,et al.Dystonia-4(DYT4)-associated TUBB4Amutants exhibit disorganized microtubule networks and inhibit neuronal process growthJ.Biochem Biophys Res Commun,20
34、21,495(1):346-352. 7Dauer W.Inherited isolated dystonia:clinical genetics and gene functionJ.Neurotherapeutics,2020,11(4):807-816. 8Groen JL,Andrade A,Ritz K,et al.CACNA1B mutation is linked to unique myoclonus-dystonia syndromeJ.Hum Mol Genet,2021,24(4):987-993. 9Xiao J,Uitti RJ,Zhao Y,et al.Mutati
35、ons in CIZ1 cause adult onset primary cervical dystoniaJ.Ann Neurol,2020,71(4):458-469. 10Zech M,Boesch S,Jochim A,et al.Clinical exome sequencing in early-onset generalized dystonia and large-scale resequencing follow-upJ.Mov Disord,2021,32(4):549-559. 11Charlesworth G,Plagnol V,Holmstrom KM,et al.
36、Mutations in ANO3 cause dominant craniocervical dystonia:ion channel implicated in pathogenesisJ.Am J Hum Genet,2020,91(6):1041-1050. 12Masuho I,Fang M,Geng C,et al.Homozygous GNAL mutation associated with familial childhood-onset generalized dystoniaJ.Neurol Genet,2021,2(3):e78. 13Jochim A,Zech M,G
37、ora-Stahlberg G,et al.The clinical phenotype of earlyonset isolated dystonia caused by recessive COL6A3 mutations(DYT27)J.Mov Disord,2021,31(5):747-750. 14Jochim A,Li Y,Zech M,et al.Microstructural white matter abnormalities in patients with COL6A3 mutations(DYT27 dystonia)J.Parkinsonism Relat Disor
38、d,2021,46:74-78. 15Zech M,Boesch S,Maier EM,et al.Haploinsufficiency of KMT2B,encoding the lysine-specific histone methyltransferase 2B,results in early-onset generalized dystoniaJ.Am J Hum Genet,2021,99(6):1377-1387. 16Meyer E,Carss KJ,Rankin J,et al.Mutations in the histone methyltransferase gene
39、KMT2B cause complex early-onset dystoniaJ.Nat Genet,2021,49(2):223-237. 17Necpal J,Zech M,Skorvanek M,et al.Ataxia telangiectasia gene mutation in isolated segmental dystonia without ataxia and telangiectasiaJ.Mov Disord Clin Pract,2021,5(1):89-91. 18Mahajan A,Sidiropoulos C.TPK1 mutation induced ch
40、ildhood onset idiopathic generalized dystonia:report of a rare mutation and effect of deep brain stimulationJ.J Neurol Sci,2021,376:42-43. 19Makino S,Kaji R,Ando S,et al.Reduced neuron-specific expression of the TAF1 gene is associated with X-linked dystonia-parkinsonismJ.Am J Hum Genet,2007,80(3):3
41、93-406. 20Tadic V,Kasten M,Bruggemann N,et al.Dopa-responsive dystonia revisited:diagnostic delay,residual signs,and nonmotor signsJ.Arch Neurol,2020,69(12):1558-1562. 21Rosewich H,Thiele H,Ohlenbusch A,et al.Heterozygous de-novo mutations in ATP1A3 in patients with alternating hemiplegia of childho
42、od:a whole-exome sequencing gene-identification studyJ.Lancet Neurol,2020,11(9):764-773. 22Heinzen EL,Arzimanoglou A,Brashear A,et al.Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutationsJ.Lancet Neurol,2020,13(5):503-514. 23Quadri M,Olgiati S,Sensi M,et al.PRKRA mutation causing early-onset general
43、ized dystonia-parkinsonism(DYT16)in an Italian familyJ.Mov Disord,2021,31(5):765-767. 24Bris C,Rouaud T,Desquiret-Dumas V,et al.Novel NDUFS4 gene mutation in an atypical late-onset mitochondrial form of multifocal dystoniaJ.Neurol Genet,2021,3(6):e205. 25Rauschendorf MA,Jost M,Stock F,et al.Novel co
44、mpound heterozygous synaptojanin-1 mutation causes L-dopa-responsive dystonia-parkinsonism syndromeJ.Mov Disord,2021,32(3):478-480. 26Carecchio M,Picillo M,Valletta L,et al.Rare causes of early-onset dystoniaparkinsonism with cognitive impairment:a de novo PSEN-1 mutationJ.Neurogenetics,2021,18(3):1
45、75-178. 27Rachad L,El Kadmiri N,Slassi I,et al.Genetic aspects of myoclonus-dystonia syndrome(MDS)J.Mol Neurobiol,2021,54(2):939-942. 28Mencacci NE,Rubio-Agusti I,Zdebik A,et al.A missense mutation in KCTD17 causes autosomal dominant myoclonus-dystoniaJ.Am J Hum Genet,2021,96(6):938-947. 29Geiger JT
46、,Schindler AB,Blauwendraat C,et al.TUBB2B mutation in an adult patient with myoclonus-dystoniaJ.Case Rep Neurol,2021,9(2):216-221. 30Balicza P,Grosz Z,Molnar V,et al.NKX2-1 new mutation associated with myoclonus,dystonia,and pituitary involvementJ.Front Genet,2021,9:335. 31Gardiner AR,Jaffer F,Dale
47、RC,et al.The clinical and genetic heterogeneity of paroxysmal dyskinesiasJ.Brain,2021,138(Pt 12):3567-3580. 32Meneret A,Roze E.Paroxysmal movement disorders:an updateJ.Rev Neurol(Paris),2021,172(8-9):433-445. 33Corradini I,Donzelli A,Antonucci F,et al.Epileptiform activity and cognitive deficits in
48、SNAP-25+/-mice are normalized by antiepileptic drugsJ.Cereb Cortex,2020,24(2):364-376. 34Mahajan A,Constantinou J,Sidiropoulos C.ECHS1 deficiency-associated paroxysmal exercise-induced dyskinesias:case presentation and initial benefit of interventionJ.J Neurol,2021,264(1):185-187. 35Olgiati S,Skorvanek M,Quadri M,et al.Paro