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1、介入术后抗血小板治疗介入术后抗血小板治疗一抗血小板药物作用机制和阿一抗血小板药物作用机制和阿司匹林抵抗司匹林抵抗不同的抗血小板药物作用机制不同的抗血小板药物作用机制 胶原胶原凝血酶凝血酶TXA2阿司匹林阿司匹林ADPADP(纤维蛋白原受体）纤维蛋白原受体）氯吡格雷氯吡格雷TXA2ADP双嘧达莫双嘧达莫磷酸二酯酶磷酸二酯酶ADPGp IIb/IIIa激活激活COXCOX盐酸噻氯匹定盐酸噻氯匹定ADP=adenosine diphosphate,TXA2=thromboxane A2,COX=cyclooxygenase.Schafer AI.Am J Med.1996;101:199209.Ca
2、tegory%ORAcute MIAcute stroke Prior MI Prior stroke/TIAOther high riskCoronary artery disease(unstable angina,heart failure)Peripheral arterial disease(intermittent claudication)22 2%High risk of embolism(atrial fibrillation)Other(diabetes mellitus)All trials1.00.50.01.52.0Control BetterAntiplatelet
3、 BetterAntithrombotic Trialists Collaboration(ATC):Efficacy of Antiplatelet Therapy on Vascular Events*Vascular events=MI,stroke,or vascular death.OR,odds reduction;MI,myocardial infarction;TIA,tranient ischemic attack.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.(with permission)Aspiri
4、n Resistance:More Than Just a Laboratory Curiosity?Bhatt DL.J Am CollCardiol.2004;43:1127-1129.Genetic PolymorphismsCOX-1 GP IIIa receptor Collagen receptor vWF receptor Cellular FactorsInsufficient suppression of COX-1Overexpression of COX-2 mRNAErythrocyte-induced platelet activation Increased nor
5、epinephrine Generation of 8-iso-PGF2 Clinical FactorsFailure to prescribe Noncompliance Nonabsorption Interaction with ibuprofenInteraction with naproxen Aspirin Resistance Aspirin Resistance and the Risk ofCardiovacular Events in High Risk Patients5529 pts from HOPE study with baseline urine sample
6、sCase(n=488)Pts with CV events after randomizationControls(n=488)Pts without CV events after randomizationUrinary 11-dehydro Thromboxane B2(ng/mmol creatinine)33.81.01.31.41.8MI,stroke or CV death(P=.01)Odd RatioHypothesis:Incomplete inhibition of thromboxane B2 increases risk of cardiovascular even
7、tAdapted from Eikelboom JW,et al.Circulation.2002;105:1650-1655.VerifyNowASA,ASA/clopidogrel(n=464),26.9%ASA resistantAspirin-resistantAspirin-sensitiven=125P=0.007n=339CV DeathMICVA/TIAHospUA Cumulative incidence of composite end point(%)Follow-up time(days)ASA Response and Long-Term CV Events 二、氯吡
8、格雷的早期和长期应用二、氯吡格雷的早期和长期应用什么时间用？用多长时间？什么时间用？用多长时间？CLARITY 急救亚组研究:住院前氯吡格雷对比安慰剂(加溶栓治疗)ECG显示显示ST段恢复的患者段恢复的患者(%)在救护车上给予氯吡格雷的患者伴在救护车上给予氯吡格雷的患者伴STST段恢复段恢复Verheugt F et al.J Thromb Thrombolysis 2006;Dec 6 epubp=0.02 p=0.05给予负荷剂量后的时间给予负荷剂量后的时间3,491名名 76岁的岁的 STEMI患者，接受患者，接受溶栓溶栓治疗，治疗，随机分组接受随机分组接受氯吡格雷氯吡格雷或或安慰剂，安
9、慰剂，在救护车或入院时给药在救护车或入院时给药STEMI,ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死;ECG,心电图心电图47.23763.2 52.790分钟分钟180分钟分钟试验试验试验试验 PCIPCI后至后至后至后至3030天的心血管死亡或心梗天的心血管死亡或心梗天的心血管死亡或心梗天的心血管死亡或心梗Sabatine,et al.JAMA.2005;294:1224-1232PCI 预处理预处理(300 mg(300 mg负荷量负荷量)事件事件1.01.00.250.252.02.00.50.5预处理更优预处理更优预处理更优预处理更优不预处理更优不预处理更优不预处理更优不预处理更优OR(9
10、5%CI)OR(95%CI)PCI-CUREPCI-CLARITYCREDO合计合计p=0.0025PCIPCI前前3-243-24小时氯吡格雷小时氯吡格雷 300mg300mg预处理给予负预处理给予负荷剂量的时间越早，受益越大荷剂量的时间越早，受益越大UTVR:紧急目标血管血运重建Steinhubl S,et al.JAMA,2002 288 2411 2420,JACC 2006;47:939-943氯吡格雷预处理对氯吡格雷预处理对PCI显著有益显著有益4,160名计划行 PCI的患者接受氯吡格雷 300 mgPCI前氯吡格雷预处理的益处前氯吡格雷预处理的益处引自:Szuk T et al
11、.Am Heart J 2007;153:289295.ARR,绝地风险绝地风险降低降低;TVR,目标血管血运重建目标血管血运重建;PCI,经经皮冠脉介入术皮冠脉介入术;CI,可信区可信区间间;MI,心肌梗死心肌梗死ARR:1.97(95%CI,0.813.13)p=0.02重大不良事件发生的时间重大不良事件发生的时间(天天)负荷量预处理负荷量预处理p=0.001植入支架后给予负荷量植入支架后给予负荷量0.050.040.030.020.010.00051015202530死亡、心梗或反复死亡、心梗或反复TVR的累积风险的累积风险早期使用氯吡格雷表现为使早期使用氯吡格雷表现为使STRSTR增多
12、增多血管造影前接受治疗的患者血管造影前接受治疗的患者(%)Spontaneous STRp=0.045p=94p=0.33p=0.96p=0.70206名因名因STEMI入院的连续患者，在入院的连续患者，在 PCI前，前，18%的患者的患者ST段自动恢复段自动恢复(STR)Jabaren M et al.Am J Cardiol 2006;98:14351438PCI术前早期使用氯吡格雷术前早期使用氯吡格雷PCI,经皮冠脉介入术经皮冠脉介入术;STEMI,ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死氯吡格雷可降低氯吡格雷可降低NSTEMI患者患者1年年严重心脑血管不良事件发生率严重心脑血管不良事件发生
13、率1年事件率年事件率(%)p0.001*MACCE=重大心脑血管不良事件(死亡、非致命性再梗、脑卒中)Zeymer U et al:私人沟通20.88.5228.19.45.81.915.6051015202530死亡死亡再梗再梗脑卒中脑卒中MACCE阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷NSTEMI后给予氯吡格雷后给予氯吡格雷ACOS登记研究登记研究ACOS Registry-Antiplatelet Therapy and 1-Year Mortality in ST-elevation MIMortality(%)ASA aloneASA+Clopidogrel*P0.000
14、1 vsASA alone.Zeymeret al.EurHeart J.2006 October 16;Epubahead of print.Steinhubl SR,Berger PB,Tift Mann III J,et al.JAMA,November 20,2002-Vol 288,No 19:2411-2420.27%RRRp=0.02 ClopidogrelMI,Stroke or death(%)Months of Follow-up0369128.5%11.5%051015CREDO:Long-Term(1 Year)Benefits of Clopidogrel in PC
15、I Patients Placebo荟萃分析表明：荟萃分析表明：DES与与BMS相比，迟发性血栓有升高的趋势相比，迟发性血栓有升高的趋势1212个月后：个月后：5 5比比0 01212个月后：个月后：9 9比比2 2手术开始后的时间（月）手术开始后的时间（月）手术开始后的时间（月）手术开始后的时间（月）Stone et al,N Engl J Med 2007;56:998-1008,Feb 13 2007,epub迟发性支架内血栓迟发性支架内血栓风险比风险比P P 提前终止抗血小板治疗提前终止抗血小板治疗57.1357.130.0011212个月个月(n=252):DES+氯吡格雷氯吡格雷1
16、212个月个月(n=276)0%-3.5%P=0.0043.5%DES术后氯吡格雷治疗长期疗效 Duke Registry*Endpoint (%)校正的死亡和心梗发生率（校正的死亡和心梗发生率（2年年）Difference=-4.1 3.5P=.02Difference=-0.5 2.7P=.70Eisenstein EL,et al.JAMA.2007;297(2):159-168*DES=1501*DES=1501例例例例,BMS=3165,BMS=3165例例例例无论置入何种支架，氯吡格雷应用越久，获益越多 J Am Coll Cardiol 2008;51:22207 未来双联抗血小
17、板治疗更长的疗程？Dual Antiplatelet Therapy Trial(DAPT):30个月个月vs 12个月双重抗血小板在支架患者中的疗效个月双重抗血小板在支架患者中的疗效8个厂家出资个厂家出资10亿美元，入组亿美元，入组2万例患者万例患者FDA Townhall Meeting,TCT Oct 15,2008开放开放DAPT治疗治疗DAPT研究设计双盲安慰剂随机对照双盲安慰剂随机对照(RCT):12个月时明确符合入组条件个月时明确符合入组条件12个月和个月和30个月个月DAPT组的患者组的患者联合主要终点：支架血栓和联合主要终点：支架血栓和MACCE；次要终；次要终点：严重出血点
18、：严重出血33个月的随访包括个月的随访包括3个月个月“反弹期反弹期”BMS组组12个月个月vs30个月同期进行个月同期进行研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）DES n=15,245BMS n=5,400RDES n=12,196BMS n=4,320 30 个月个月 DAPT 组组观察期观察期12个月个月 DAPT 组组观察期观察期初步阶段：入组初步阶段：入组随机化：所有符合随机化：所有符合入组条件的患者入组条件的患者0 月月6个个 月月12个个 月月15个个 月月30个个 月月治疗结束治疗结
19、束随访结束随访结束33个个 月月有有MACCE*或严重出血的或严重出血的患者随访至患者随访至12 个月，但个月，但是不符是不符12个月时入组的入个月时入组的入组条件组条件MACCE*:Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 严重心脑血管不良反应FDA Townhall Meeting,TCT Oct 15,2008三、氯吡格雷负荷量及相关问题三、氯吡格雷负荷量及相关问题用什么样的剂量及三联抗血小板用什么样的剂量及三联抗血小板Relation of Platelet Inhibition to Periprocedural Necrosis
20、 and MACE DUAL RESISTANCE Study (N=150)%Patients with CK-MB Elevation Myocardiol infarct Platelet Inhibition Major Adverse Cardiac Events Lev et al.J Am Coll Cardiol.2006.Chen et al.J Am Coll Cardiol.2004.ASAresistantASAsensitiveClopidogrel resistantClopidogrel sensitiveDualresistantDualsensitiveRel
21、ation of Platelet Inhibition to Periprocedural Necrosis and MACE ASPIRIN Myonecrosis Study (n=151)%Patients with CK-MB and troponin I elevation Magnitude of CK-MB elevation Myocardiol infarct Platelet Inhibition Major Adverse Cardiac Events P=0.006P=0.012Lev et al.J Am Coll Cardiol.2006.Chen et al.J
22、 Am Coll Cardiol.2004.ISAR-CHOICE(300,600,900mg)von Beckerath et al.Circulation.2005.ALBION:ALBION:氯吡格雷氯吡格雷 600 Mg 600 Mg 可以更迅速地抑制可以更迅速地抑制血小板聚集血小板聚集抑制血小板聚集(%)更高剂量的负荷量伴更快速的抑制更高剂量的负荷量伴更快速的抑制103名非ST段抬高的ACS患者随机分配接受300、600或900 mg 氯吡格雷0Montalescot et al.JACC 2006;48:931-805010203040123456时间(小时)5 mol/L ADP
23、*p0.05 与300 mg相比900 mg600 mg300 mg600 mg300 mg*900 mg*ARMYDA-2 TrialPrimary Endpoint:death,MI,or TVR at 30 days4%0%2%4%6%8%10%12%14%High DoseStandard Dose12%Clopidogrel Loading Dose 600 mgPre-PCIClopidogrel Loading Dose 300 mgPre-PCI255 patients with stable CAD or NSTEMI prior to PCI 13%GP IIb/IIIa
24、inhibitors20%DESRandomized 4-8 hrs Pre-PCIp=0.041Circulation 2005;111:2099-2106600mg600mg的的氯吡格雷氯吡格雷负荷剂量可降低后续事负荷剂量可降低后续事件的发生率件的发生率292名接受300或600 mg 氯吡格雷负荷剂量的支架植入的NSTE ACS连续患者ST=支架血栓形成Cuisset et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:133945无心血管事件生存(%)100809095p0.03 g/L)20151050051015202530Days After Randomizatio
25、nPlacebo Group(N=1010)Abciximab Group(N=1012)Troponin 0.03 g/LLog-Rank p=0.02Troponin 0.03 g/LLog-Rank p=0.98JAMA 2006;295:1531-38%024681012Follow-up duration(months)%No.at riskLog-Rank,P=0.01920123450.8%0.1%Triple group 965 957 953Dual group 965 948 942The DECREASE RegistryCumulative incidence of s
26、tent thrombosisDual antiplatelet therapy(n=965)Triple antiplatelet therapy(n=965)024681012Follow-up duration(months)%No.at riskLog-Rank,P=0.07440123452.6%1.4%Triple group 965 955 950Dual group 965 948 940Cumulative incidence of Death or MIDual antiplatelet therapy(n=965)Triple antiplatelet therapy(n
27、=965)研究设计氯吡格雷氯吡格雷高剂量组高剂量组氯吡格雷 600 mg负荷剂量第1天，接第2-7天150 mg;第8-30天75 mg氯吡格雷氯吡格雷标准剂量组标准剂量组氯吡格雷 300 mg(+安慰剂)第1天，接第2-7天75 mg(+安慰剂);第8-30天75 mg随机分组随机分组随机分组随机分组ASA 低剂量组低剂量组第1天至少 300 mg;D2-D30 75100 mgASA 高剂量组高剂量组第1天至少 300 mg;D2-D30 300 mg325 mgASA高剂量组高剂量组第1天至少 300 mg;D2-D30 300 mg325 mgASA低剂量组低剂量组第1天至少 300
28、mg;D2-D30 75100 mg计划早期介入治疗的 UA/NSTEMI患者，即有意在24小时内尽早行PCI的患者随机分组随机分组PCI:经皮冠脉介入术UA/NSTEMI:不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗CURRENT四、新型抗血小板药物的研究四、新型抗血小板药物的研究JUMBO-TIMI 26 three doses of prasugrel vs clopidogrel in elective or urgent PCI(safety evaluation)Circulation 2005;11:3366-731.71.2%7.29.4%Significant non-CABGBleed
29、ing at 30daysP=0.77MACE at 30 daysHR 0.76P=0.26PRINCIPLE TIMI 44(Planned Elective PCI)PRIMARY EP Acute Phase:IPA 20 uM ADPPrasugrel 60 mgP0.0001 for eachIPA(%;20 m mM ADP)HoursCirculation 2007;116:2923-32Prasugrel 10 mgPrasugrel 10 mgDifference Between Treatments:14.9 95%CI 10.6 19.3,P0.0001 IPA(%;2
30、0 m mM ADP)DaysCirculation 2007;116:2923-32PRINCIPLE TIMI 44PRIMARY EP Chronic Phase:IPA 20 uM ADPDays Primary Endpoint(%)1000 30 155PrasugrelClopidogrel60 90180270360450HR 0.77HR 0.77P=0.0001P=0.0001HR 0.80HR 0.80P=0.0003P=0.000312.112.1(781)(781)9.99.9(643)(643)HR 0.81HR 0.81(0.73-0.90)(0.73-0.90)
31、P=0.0004P=0.0004NNT=46NNT=46ITT=13,608 LTFU=14(0.1%)ITT=13,608 LTFU=14(0.1%)TRITON TIMI-38ACS(STEMI or UA NSTEMI)&Planned PCI Primary Endpoint:CV Death,MI,StrokeN Engl J Med 2007;357:2001-15ARD 0.6HR 1.32P=0.03NNH=167ARD 0.5HR 1.52P=0.01ARD 0.2P=0.23ARD 0.3P=0.002ARD 0%P=0.74TRITON TIMI-38 Bleeding
32、EventsSafety Cohort(n=13,457)ICH in Pts wPrior Stroke/TIA(N=518)Clop 0(0)%Pras 6(2.3)%(P=0.02)N Engl J Med 2007;357:2001-15Days Endpoint(%)1000 30 155PrasugrelClopidogrel60 9018027036045012.112.19.99.9TRITON TIMI 38Balance of Efficacy and SafetyCV Death/MI/Stroke2.42.41.81.8TIMI MajorNonCABG Bleeds
33、138 eventsHR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004NNT=46 35 eventsHR 1.32(1.03-1.68)P=0.03NNH=167N Engl J Med 2007;357:2001-15Optimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of patients may help improve the benefit:risk balanceSafetySignificantincrease inserious bleeding(32%increase)Avoid in ptswith pr
34、iorCVA/TIAEfficaency1.A significant reduction in:CV Death/MI/Stroke 19%Stent Thrombosis 52%uTVR 34%MI 24%2.An early and sustained benefit3.Across ACS spectrumNet clinical benefit significant favored Prasugrel TRITON TIMI-38 Higher IPA to Support PCIPrasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD
35、/75 mg LDN Engl J Med 2007;357:2001-152007年年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III所有患者立即给予所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用应维持使用12个月个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用可采用600mg负荷剂量以更快负荷剂量以更快达到抑制血小板功能达到抑制血小板功能BAA20072007年年AHA/ACC NSTE-ACS AHA/ACC NSTE-ACS 指南对指南对氯吡格雷氯吡格雷的的推荐推
36、荐BAA如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至至少持续少持续1个月，最好持续个月，最好持续1年年AI IIa IIb III20072007年国际权威指南推荐对所有年国际权威指南推荐对所有年国际权威指南推荐对所有年国际权威指
37、南推荐对所有ACSACS患者都应患者都应患者都应患者都应从急性期到长期持续使用氯吡格雷从急性期到长期持续使用氯吡格雷从急性期到长期持续使用氯吡格雷从急性期到长期持续使用氯吡格雷20092009年中国年中国PCIPCI治疗指南治疗指南阿司匹林推荐阿司匹林推荐I I IIa IIa IIb IIb IIIIII术前已经接受长期术前已经接受长期ASA治疗：治疗：PCI前服用前服用100300mg以往未服用以往未服用ASA：PCI术前至少术前至少2h，最好，最好24h前前给予给予300mgPCI术后，对于无术后，对于无ASA过敏或高出血风险的患者，口过敏或高出血风险的患者，口服服100300mg/d，
38、BMS至少服用至少服用1个月，雷帕霉素洗个月，雷帕霉素洗脱支架服用脱支架服用3个月，紫杉醇洗脱支架服用个月，紫杉醇洗脱支架服用6个月，之后个月，之后改为改为100mg/d长期服用长期服用对于担心出血风险者，可在支架术后的初始阶段给予对于担心出血风险者，可在支架术后的初始阶段给予75100mg/d低剂量低剂量ASA治疗治疗BACC20092009年中国年中国PCIPCI治疗指南治疗指南氯吡格雷氯吡格雷PCIPCI术前推荐术前推荐I I IIa IIa IIb IIb IIIIIIPCIPCI术前应当给予术前应当给予负荷剂量负荷剂量氯吡格雷氯吡格雷术前术前6h6h或更早服用者，通常给予或更早服用者
39、，通常给予300mg300mg负荷剂量负荷剂量急性心肌梗死行急诊急性心肌梗死行急诊PCIPCI或术前或术前6h6h以内服用者，以内服用者，为更快达到高水平的血小板抑制，可给予为更快达到高水平的血小板抑制，可给予600mg600mg负荷剂量负荷剂量对溶栓治疗对溶栓治疗1224h1224h内行内行PCIPCI者，可口服者，可口服300mg300mg负负荷剂量的氯吡格雷荷剂量的氯吡格雷CABC20092009年中国年中国PCIPCI治疗指南治疗指南氯吡格雷氯吡格雷PCIPCI术后推荐术后推荐I I IIa IIa IIb IIb IIIIII置入置入DESDES的患者，如无高出血风险，的患者，如无高
40、出血风险，PCIPCI术后服用氯术后服用氯吡格雷吡格雷75 mg/d75 mg/d至少至少1212个月。个月。接受接受BMSBMS的患者，氯吡的患者，氯吡格雷格雷75 mg/d75 mg/d至少至少1 1个月，最好个月，最好1212个月个月（如患者出血（如患者出血风险增高，最少应用风险增高，最少应用2 2周）周）置入置入DESDES的患者，可考虑将氯吡格雷服用时间的患者，可考虑将氯吡格雷服用时间延至延至1 1年以上年以上对阿司匹林禁忌的患者，应在对阿司匹林禁忌的患者，应在PCIPCI术前至少术前至少6h6h给予给予300 mg300 mg负荷剂量的氯吡格雷和（或）负荷剂量的氯吡格雷和（或）PCIPCI时加用血时加用血小板糖蛋白小板糖蛋白b/b/a a受体拮抗剂受体拮抗剂CBC