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1、继发性高血压原发性醛固酮增多症本讲稿第一页，共五十二页 继发性高血压(secondary hypertension)又称症状性高血压或明确原因的高血压继发性高血压在高血压人群中占5%-10%，但随着对高血压发病机制研究的深入以及诊断技术的不断提高，这比例正逐渐上升继发性高血压在难治性高血压中所占比例较大，若能及时发现并治愈或纠正原发病，血压可能亦随之恢复正常。本讲稿第二页，共五十二页本讲稿第三页，共五十二页原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症本讲稿第四页，共五十二页原发性醛固酮增多症：因醛固酮自主分泌过多,使机体内潴钠而致血钠、血容量增多,并使肾素分泌受抑制的盐敏感性高血压,故为高醛固酮、低肾
2、素性高血压。临床上可控制或可治愈的一种继发性高血压。继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等引起肾素-血管紧张素，导致继发性醛固酮分泌增多。本讲稿第五页，共五十二页原醛占原发性高血压的 10%难治性高血压患者中,原醛的患病率更高,为17%23%。本讲稿第六页，共五十二页PAPA的病因分型的病因分型主要分为以下五型：醛固酮腺瘤（APA)特发性醛固酮增多症（IHA)原发性肾上腺皮质增生（单侧肾上腺皮质增生PAH）糖皮质激素可抑制性醛固酮增多（GRA)肾上腺皮质癌本讲稿第七页，共五十二页临床表现：高血压 神经肌肉功能障碍 -阵发性肌无力和麻痹 -阵发性手足搐搦及肌肉痉挛 失
3、钾性肾病及肾盂肾炎 心脏表现基础检查：低血钾、高血钠、尿钾高、醛固酮增高、低肾素本讲稿第八页，共五十二页既往认为低血钾是诊断原醛的必备条件新证据显示：仅少部分原醛患者伴低血钾(9%to 37%)多见于严重病例低钾血症敏感性及特异性较低,低钾血症已不能作为筛查原醛的良好指标。因此，血浆醛固酮/肾素活性比值（ARR）作为原醛症最常用的筛查指标,已被广泛应用于临床。本讲稿第九页，共五十二页近年来的研究显示：近年来的研究显示：有些患者血浆醛固酮水平并不高（如严重低血钾可抑制醛固酮的分泌）；而且约一的原发性高血压患者呈现低肾素活性，尤其是在高钠饮食情况下；作为筛查手段，ARR优于血钾、血浆醛固酮浓度或血
4、浆肾素浓度/活性，ARR的应用大大提高了PA的诊出率。故近年来许多研究者推荐使用筛查。本讲稿第十页，共五十二页筛查实验确诊试验分型定位诊断本讲稿第十一页，共五十二页原发性醛固酮增多症的筛查实验原发性醛固酮增多症的筛查实验本讲稿第十二页，共五十二页患病率高醛固酮分泌增多主要在于心血管损害（心肌肥厚、心律失常、心肌纤维化和心力衰竭），血浆肾素受抑制、钠潴留、排钾增多而导致低血钾在同等的血压水平上，PA较原发性高血压有更高的心血管病变的发生率及死亡率 本讲稿第十三页，共五十二页高血压2级以上（SBP160或DBP 100）难治性高血压，服用3种或以上降压药物（其中必须有一种利尿剂）仍未能控制血压在目
5、标水平自发性或利尿药诱发的低血钾肾上腺意外瘤家族史：早发高血压或脑血管意外（40岁）一级亲属患有原醛症本讲稿第十四页，共五十二页单纯血钾或血浆醛固酮水平：敏感性低 单纯血浆肾素水平：特异性低推荐：血浆醛固酮与肾素活性的比值（Aldosterone to renin ratio，ARR）为目前较为可靠的筛选方法，若对结果有怀疑时，可进行重复测定本讲稿第十五页，共五十二页ARR30为阳性，敏感性约94%，特异性70%药物、采血时间、体位、钠钾摄入等多个因素影响ARR值及其敏感性和特异性。所以需在纠正血钾、排除药物干扰因素后进行测定。本讲稿第十六页，共五十二页2受体阻滞剂可明显减少原发性高血压患者的
6、肾素PRA；噻嗪类利尿剂可因引起低血钾而影响醛固酮(PAC)的合成；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)及钙通道阻滞剂(CCB)在一些原醛症患者中可减少醛固酮的合成及改善低钾血症；当立位时肾脏相对缺血，肾素血管紧张素II分泌增加，引起醛固酮水平明显上升；此外,患者的年龄、性别、月经周期、妊娠期、日内日间变化,体位、不同的抽血时间、食物钠、钾摄入量等对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)均有不同的影响。本讲稿第十七页，共五十二页尽量纠正低钾血症鼓励患者自由摄入钠盐，而不是给予限制停用明显影响ARR的药物至少4周:a.安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶 b.排
7、钾利尿剂 c.源于甘草的物质（如，甜甘草糖、咀嚼烟草）停用影响ARR的药物至少2周:a.受体阻滞剂、中枢2受体激动剂（如，可乐定、-甲基多巴）、非甾体抗炎药物 b.ACEI、ARB、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂 3.3.本讲稿第十八页，共五十二页如控制血压需要，可开始应用对ARR影响较小的药物（如，维拉帕米缓释片、肼苯哒嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）口服避孕药、性激素替代治疗、或服用含雌激素的药物可降低肾素浓度，ARR出现假阳性（当测定肾素浓度而不是肾素活性时会出现这种情况）本讲稿第十九页，共五十二页单位：醛固酮：ng/dl;肾素活性：ng/ml.h;切点值：20 到 40(68 to
8、 135)ARR30为阳性，敏感性约94%，特异性70%本讲稿第二十页，共五十二页血标本采集环境1.上午10:00左右采集血标本，患者起床（坐、站立或行走）至少2小时后，坐位休息5-15分钟后取血2.认真仔细取血，防止血液凝固或溶血3.室温运送标本（无需冰浴）至实验室后立即离心，分离血浆，快速冻存，以备测定。本讲稿第二十一页，共五十二页 分析结果时需考虑的因素1.年龄：如患者年龄大于65岁，其肾素活性较青年人低，因此其ARR增高2.取血时间、近期饮食、体位的要求3.用药4.血液采集方式，过程是否顺利5.血钾水平6.血肌酐水平，肾功能不全可导致ARR假阳性本讲稿第二十二页，共五十二页原发性醛固酮
9、增多症原发性醛固酮增多症确诊试验确诊试验本讲稿第二十三页，共五十二页ARR只是一种筛查实验，有出现假阳性的可能，部分ARR增高患者经进一步检查后被排除原醛诊断。因此。对于增高的患者需要进行醛固酮抑制试验予以确诊。本讲稿第二十四页，共五十二页ARR阳性者，可采用一下四种确诊试验证实:口服钠负荷试验、生理盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利抑制试验。正常人经上述试验后血浆肾素一血管紧张素系统受抑制，醛固酮分泌减少，患者醛固酮分泌呈相对自主性，醛固酮分泌不受抑制。口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验由于操作繁琐,准备时间较长,目前在国内开展的较少;生理盐水试验是比较常用的检查方法，对于那些血压
10、难以控制的、心功能不全的及低钾血症的患者不应进行此项检查;卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验。本讲稿第二十五页，共五十二页实验方法：患者维持坐位或站立位至少1小时后，口服卡托普利25-50mg，服药后维持坐位1或2小时 服药前及服药后1或2小时取血测定肾素活性、醛固酮、皮质醇本讲稿第二十六页，共五十二页结果分析：正常：醛固酮被抑制，降低，下降幅度30%原醛患者：醛固酮不被抑制，肾素活性仍处于抑制状态醛固酮腺瘤患者均呈上述表现特发性醛固酮增多症者部分醛固酮可被抑制，降低本讲稿第二十七页，共五十二页实验方法：增加钠盐摄入200mmol/天（6g/d）持续3天，通过24小时尿钠监测同时
11、口服氯化钾缓释片，保持血钾正常收集第3天至第4天24小时尿，测定尿醛固酮本讲稿第二十八页，共五十二页方法：钠盐摄入200mmol/d（6g/d）连续3天,以24h尿钠来证实，同时应用氯化钾缓蚀剂使血钾保持在正常水平，测定3d-4d时的24h尿Ald水平结果解释：尿Ald10g/24h（27.7nmol/d），并排除肾脏疾病后，PA的可能性较小 尿Ald 12g/24h（33.3nmol/d）Mayo Clinic 或 尿Ald 14g/24h（38.8nmol/d）Cleveland Clinic 则PA可能性很大注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做本讲稿第二十九页，共
12、五十二页实验方法：试验开始前卧位，至少1小时4小时内静脉输注0.9%生理盐水2000ml于8:00am-9:30am开始试验实验过程中，患者保持卧位取0小时及4小时后血测定肾素、醛固酮、皮质醇及血钾实验期间监测患者心率、血压本讲稿第三十页，共五十二页结果分析：正常：盐水输注后醛固酮10ng/dL可疑：盐水输注后醛固酮510ng/dL本讲稿第三十一页，共五十二页实验方法：患者口服氟氢可的松：0.1mg，q6h，连服4天。同时口服氯化钾缓释片，使血钾接近4.0mmol/L；口服氯化钠缓释片30mmol，tid，饮食摄入充足的钠盐，使24小时尿钠排泄率大于等于3mmol/Kg体重服用4天后：10:0
13、0am取血测定血醛固酮及肾素活性7：00am及10:00am取血测定皮质醇取血时保持坐位本讲稿第三十二页，共五十二页方法：氟氢可的松0.1mg q6h po共4d，口服KCl缓释片，每天监测4次血钾，使血钾接近4.0mmol/L；钠盐摄入30mmol/L，使尿钠维持在至少3mmol/kg体重，于第4天的上午10:00坐位，取血测PRA及Ald，并测7:00和10:00的血浆皮质醇结果解释：第4天时，若10:00的PRA1ng/ml.h，并在排除ACTH影响后，10:00血浆皮质醇的水平小于7:00，在此前提下，10:00的Ald 6ng/dl，则可确诊PA本讲稿第三十三页，共五十二页结果分析：
14、服药后第4天10:00am：血浆醛固酮6ng/dL 肾素活性1 cm),单侧肾上腺单支增粗,单侧微腺瘤(1 cm),双侧大腺瘤或微腺瘤(或两者同时存在)本讲稿第三十九页，共五十二页醛固酮腺瘤：低密度结节(通常直径 4 cm，偶而直径较小本讲稿第四十页，共五十二页CT的局限性当显示为双侧结节样改变或者正常时，易把小的APA误认为IHA部分微腺瘤可能是局部肾上腺增生，此时不宜行单侧肾上腺切除术大于40岁的人群中，无功能单侧大腺瘤常见，CT无法与APA区分单侧的肾上腺增生区分率较低对于小于1cm的腺瘤检测率较低MRI不优于CT，不推荐本讲稿第四十一页，共五十二页AVS是区分肾上腺单双侧病变最好的方法
15、，为手术做准备方法：采血开始前30分钟，开始静脉输注ACTH的情况下（50g/h），取双侧的肾上腺静脉血，测定Ald及皮质醇，可用皮质醇的结果校正Ald结果：两侧的Ald比值大于1:4，说明一侧Ald分泌增多 小于1:3，说明两侧分泌增多 介于两者之间，单侧或双侧病变敏感性95%，特异性100%本讲稿第四十二页，共五十二页注意：AVS操作较困难，应由有经验的放射科或介入科医生进行操作 AVS为侵入性检查，若PA诊断不明确者不建议做 防止出血及肾上腺梗死 40岁以下以及很明确的单侧肾上腺腺瘤者不行AVS若AVS失败：可重复做一次 用盐皮质激素受体（MR）拮抗剂治疗 参考CT等结果进行手术治疗 其
16、他试验：体位刺激实验，碘化胆固醇显像，18-羟肾上腺皮质甾酮测定本讲稿第四十三页，共五十二页对单侧肾上腺病变 AVS敏感性及特异性(95%and 100%)，CT(78%and 75%).更重要的是,CT 不能准确鉴别双侧病变，导致不恰当的治疗本讲稿第四十四页，共五十二页治疗治疗本讲稿第四十五页，共五十二页单侧PA（APA及UAH）者采用腹腔镜单侧肾上腺切除术，无法手术或不愿手术者，用MR拮抗剂治疗双侧PA者，采用MR拮抗剂治疗，首选螺内酯，依普利酮也可作为一个选择GRA者可采用小剂量的糖皮质激素治疗，纠正血压及血钾异常本讲稿第四十六页，共五十二页术前应积极纠正低血钾和高血压，可用MR拮抗剂术
17、后可立即查血浆Ald和肾素活性，作为早期治疗的反应术后第一天可停止补钾，停止螺内酯治疗，在可能的情况下逐渐减少其他降压药的剂量除非低钾（3.0mmol/L），静脉液体应用生理盐水，逐步加大钠盐的摄入，避免因低醛固酮水平引起的高血钾一般高血压在16个月开始下降，至少3个月后可行氟氢可的松抑制试验看是否治愈本讲稿第四十七页，共五十二页双侧病变者选择MR拮抗剂治疗，螺内酯作为基础，依普利酮作为可选药物双侧病变包括：特发性双侧肾上腺增生（IHA），双侧APA，和GRA有研究报道：IHA经单侧或双侧肾上腺切除后，高血压治愈率仅为19%没有RCT证实药物治疗PA的有效性肾功能不全时（GFR60ml/min
18、.1.73m2），应用MR拮抗剂时，注意高血钾的风险，肾病IV期时，避免使用本讲稿第四十八页，共五十二页螺内酯作为PA药物治疗的首选很多临床研究证实了其在PA中的作用，半数病人但用可获得血压的良好控制剂量：12.525mg qd开始，逐渐加量至100mg/d副作用：抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响 如：男子乳房女性化，50mg/d时，有6.9%发生 150mg/d时，有52%发生加用双克、阿米洛利等可减少其副作用本讲稿第四十九页，共五十二页依普利酮新型选择性MR受体拮抗剂，无抗雄激素样作用在美国和日本用于原发性高血压以及心梗后心衰有螺内酯60%的MR拮抗作用半衰期短，25mg qd或bi
19、d开始目前缺乏大型临床研究的证据若螺内酯的副作用无法耐受时，可选择本药本讲稿第五十页，共五十二页安体舒通起始剂量安体舒通起始剂量 12.5 to 25 mg qd.12.5 to 25 mg qd.逐渐达到最大有效剂量，逐渐达到最大有效剂量，最大量最大量 100 mg/100 mg/天天.依普利酮起始剂量依普利酮起始剂量 25 mg qd 25 mg qd或或bid.bid.如患者患慢性肾脏疾病如患者患慢性肾脏疾病 III III 期期(GFR 60 mL/min/1.73m),(GFR 60 mL/min/1.73m),安体舒通及依普利酮用药要安体舒通及依普利酮用药要慎重，因有高钾血症的风险。慎重，因有高钾血症的风险。IV IV期期 患者应避免应用患者应避免应用本讲稿第五十一页，共五十二页本讲稿第五十二页，共五十二页