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1、第四节通路第四节通路本讲稿第一页，共十三页第四节第四节 RasRafMAPK通路通路 （膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径）（膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径）（膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径）（膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径）本讲稿第二页，共十三页（细胞外信号）（细胞外信号）EGF、PDF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS Pras-GTP Praf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)本讲稿第三页，共十三页一、RasR
2、afMAPK 途径 Ras通路：通路：催化型受体与配基结合后发生自身磷酸化，催化型受体与配基结合后发生自身磷酸化，并通过中介分子并通过中介分子Grb2和和SOS激活激活Ras蛋白。蛋白。Ras蛋白：蛋白：单链多肽，原癌基因单链多肽，原癌基因ras编码，编码，Mw21kd，作用，作用类似于类似于G蛋白，又名蛋白，又名P21蛋白，小蛋白，小G蛋白蛋白 RasGTP-活性状态活性状态 RasGDP-无活性状态无活性状态 本身无调节活性结构。本身无调节活性结构。本讲稿第四页，共十三页 GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GAP)增加增加Ras蛋白蛋白GTPase活性活性(负调节负调节)鸟苷酸释放蛋白鸟苷酸释放
3、蛋白GNRP(或或GEF)促进促进Ras蛋白结合蛋白结合GTP，(激激活活)（为主要调节蛋白为主要调节蛋白）SOS：son of sevenlessSOSSOS来历：果蝇复眼发育本讲稿第五页，共十三页Pr相互作用结构域 缩写存在分子类型识别模体Src homology 2SH2PK、磷酸酶、衔接蛋白磷酸化Tyr模体Src homology 3SH3衔接蛋白、磷脂酶、pk富含pro模体Pleckstrin homologyPHPK、细胞骨架调节分子等磷脂衍生物Protein tyrosine bindingPTB含磷酸化tyr模体本讲稿第六页，共十三页Grb2（growth factor rec
4、eptor binding protein2)（含含1个个SH2和和2个个SH3）SOS均有均有SH2和和SH3结构域；结构域；静息细胞中，静息细胞中，Grb2的的SH3（C端）与端）与SOS（富含（富含Pro）结合。）结合。质膜受体被配体激活后，质膜受体被配体激活后，TPK活性使受体活性使受体Tyr磷酸化，磷酸化，Grb2N端端SH2结合其，吸引结合其，吸引Grb2SOS复合物复合物向质膜靠近，向质膜靠近，SOS与与Ras靠近，靠近，SOS的核苷酸转移酶活性，使得的核苷酸转移酶活性，使得RasGDP转变为转变为RasGTP，其活化，其活化Raf蛋白；蛋白；本讲稿第七页，共十三页Raf蛋白：具
5、有具有serThr蛋白激酶活性，为下述系统激活因子蛋白激酶活性，为下述系统激活因子 （cRaf1，BRaf，ARaf）保守区域保守区域CR1：锌指结构：锌指结构 CR2：含可被磷酸化的：含可被磷酸化的Ser/Thr CR3：激酶结构域：激酶结构域 Ras使使Raf定位于质膜，激活定位于质膜，激活Raf的激酶活性。的激酶活性。（Raf的的Ser/Thr磷酸化，磷酸化，cRaf1需需Tyr磷酸化）磷酸化）MAPK系统（系统（mitogen-activated protein kinase)：包括包括MAPK（MEK，细胞外信号调节，细胞外信号调节激酶激酶）、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、M
6、APKK激酶（激酶（MAPKKK即即Raf蛋白蛋白），），是一组酶兼底物的蛋白分子。是一组酶兼底物的蛋白分子。MAPKK：双激酶，：双激酶，Ser/Thr及及Tyr磷酸化磷酸化本讲稿第八页，共十三页（细胞外信号）（细胞外信号）EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS Pras-GTP Praf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)本讲稿第九页，共十三页MAPK拥有拥有5个成员的家族。目前认为起着重要作用个成员的家族
7、。目前认为起着重要作用本讲稿第十页，共十三页 引发组装胞内信号复合物（暂时）将信号传递到细胞内部。引发组装胞内信号复合物（暂时）将信号传递到细胞内部。信号蛋白的不同组合形式信号蛋白的不同组合形式，产生，产生不同的细胞应答不同的细胞应答本讲稿第十一页，共十三页受体型RTK多途径作用PLCRTK膜受体膜受体Grb2PSOSPRasGTPcAMPPKAPIP2DAGIP3PKCCAMK 修饰转录因子和调节因子修饰转录因子和调节因子 反式作用因子反式作用因子 顺式作用元件顺式作用元件 原癌基因激活（快速）原癌基因激活（快速）RafPMAPKKKPMAPKKPMAPKPEGF、FDGF等等膜胞浆核核？本讲稿第十二页，共十三页二、二、RasRafRafMAPK通路的调节通路的调节 1.活化的活化的PKA对此途径的负调节作用对此途径的负调节作用 Raf是是PKA的天然底物，其的天然底物，其Ser43被其磷酸化后，被其磷酸化后，降低降低Raf与与RasGTP结合的亲和力。结合的亲和力。2.PKC激活此途径：激活此途径：T、B细胞中，活化细胞中，活化PKC明显增加明显增加RasGTP水平，水平，并激活并激活Raf；成纤维细胞；成纤维细胞，佛波酯无此作用。（所以佛波酯无此作用。（所以机制不明）机制不明）本讲稿第十三页，共十三页