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1、第四节输液本讲稿第一页，共十二页2二、输液的质量要求二、输液的质量要求大体积注射液的质量要求与与小体积注射液基本上是一致的，但由大体积注射液的质量要求与与小体积注射液基本上是一致的，但由于其经常大体积应用，于其经常大体积应用，因此对无菌、无热原及澄明度等质量要求因此对无菌、无热原及澄明度等质量要求更高。更高。此外还应该注意以下要求此外还应该注意以下要求:输液的输液的pH应在保证疗效和制品稳定的基础上，力求接近人应在保证疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体的体的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒；，过高或过低都会引起酸碱中毒；输液的渗透压应为等渗或偏高渗；输液的渗透压应为等渗或偏高渗；输液中不得添
2、加任何抑菌剂；输液中不得添加任何抑菌剂；应无毒副作用，要求不能有引起过敏反应的异性蛋白质及降压应无毒副作用，要求不能有引起过敏反应的异性蛋白质及降压物质，输入人体后不会引起血象的异常变化等；物质，输入人体后不会引起血象的异常变化等；本讲稿第二页，共十二页3三、输液和小针剂的区别三、输液和小针剂的区别类别小水针剂输液剂量100ml100ml给药途径以肌肉注射为主，静脉、脊椎腔、皮下以及局部注射静脉注射分散状态水溶液、油溶液、水或油混悬液、乳状液一般为水溶液或乳状液附加剂一次性注射量超过15ml的注射液，不得加抑菌剂不得加入抑菌剂制备过程从配制到灭菌，必须尽快完成，一般控制在12h以内从配制到灭菌
3、的生产周期应尽量缩短，以不超过4h为宜灭菌方法应采取终端灭菌，首选过度杀灭法，其次为残存概率法首选过度杀灭法，其次为残存概率法，无菌生产工艺本讲稿第三页，共十二页溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液的扩散现象称为溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液的扩散现象称为渗渗透透，阻止渗透所需施加的额外压力即是，阻止渗透所需施加的额外压力即是渗透压渗透压。在临床用药实践中，在临床用药实践中，溶液的等渗、低渗或高渗是以溶液的等渗、低渗或高渗是以血浆总渗透压血浆总渗透压为标准。即为标准。即溶液的渗透溶液的渗透压与血浆总渗透压相等的溶液为等渗溶液压与血浆总渗透压相等的溶液为等渗溶液(iso-osmotic
4、 solution)，溶液的渗透压低于血浆总渗透压的溶液为低渗溶液。溶液的渗透溶液的渗透压低于血浆总渗透压的溶液为低渗溶液。溶液的渗透压高于血浆总渗透压的溶液为高渗溶液压高于血浆总渗透压的溶液为高渗溶液。制作注射剂、滴眼剂等制作注射剂、滴眼剂等药物制剂时必须考虑渗透压，特别是避免低渗溶液，以防溶血药物制剂时必须考虑渗透压，特别是避免低渗溶液，以防溶血现象的发生。现象的发生。4四、输液渗透压的调节四、输液渗透压的调节1 1渗透压的调节方法渗透压的调节方法（1）渗透压摩尔浓度测定法）渗透压摩尔浓度测定法中华人民共和国药典中华人民共和国药典 2005 版定义渗透压摩尔浓度为版定义渗透压摩尔浓度为每千
5、克溶剂中溶质的每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔（毫渗透压摩尔（mOsmol）来表示。来表示。（2）冰点降低法）冰点降低法血浆的冰点为血浆的冰点为-0.52，因此任何溶液，因此任何溶液,只要其冰点降低值为只要其冰点降低值为 0.52，即与血浆等渗。即与血浆等渗。本讲稿第四页，共十二页5四、输液渗透压的调节四、输液渗透压的调节本讲稿第五页，共十二页6四、输液渗透压的调节四、输液渗透压的调节2.2.等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液（2）等张溶液）等张溶液(isotonic solution)是指是指渗透压与血浆相等的溶液渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用人造，因为渗透压是溶
6、液的依数性之一，可用人造的理想半透膜以物理化学实验方法求得，因而等渗是个的理想半透膜以物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念物理化学概念。（1）等渗溶液）等渗溶液(iso-osmotic solution)是指是指与红细胞张力相等的溶液与红细胞张力相等的溶液，在等张溶液中既不发生红细胞体积改变，也不发，在等张溶液中既不发生红细胞体积改变，也不发生溶血，所以等张是个生溶血，所以等张是个生物学概念生物学概念。本讲稿第六页，共十二页水洗水洗原原辅辅料料注射用水注射用水输输液成品液成品输输液瓶液瓶胶塞胶塞酸碱酸碱处处理理原水清洗原水清洗清清洁剂处洁剂处理理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯纯化
7、水清洗化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝轧铝盖盖灭灭菌菌贴签贴签质检质检纯纯水煮沸水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯纯水清洗水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离膜隔离膜注射用水洗注射用水洗纯纯水清洗水清洗输液制备工艺流程输液制备工艺流程五、输液的制备五、输液的制备本讲稿第七页，共十二页1.1.玻璃瓶玻璃瓶2.2.塑料瓶塑料瓶3.3.塑料袋塑料袋4.4.橡胶塞橡胶塞具有具有透明度高、便于检查、可高温灭菌（透明度高、便于检查、可高温灭菌（121）、水和氧透过率低而使药液不易氧化）、水和氧透过率低而使药液不易氧化变质变质等优点。其缺点是：等优点。其缺点是：制瓶与灌封分开而易制瓶与灌
8、封分开而易造成中间污染；旧瓶重复使用而易形成交叉污染，造成中间污染；旧瓶重复使用而易形成交叉污染，且洗瓶造成水资源的浪费；不同规格的输液瓶在同且洗瓶造成水资源的浪费；不同规格的输液瓶在同一条生产线上生产时，切换困难，不利于实现生产一条生产线上生产时，切换困难，不利于实现生产的机械化和自动化；瓶子重且易碎，造成运输成本的机械化和自动化；瓶子重且易碎，造成运输成本过高。过高。有无毒塑料有无毒塑料 PE 瓶（聚乙烯）及瓶（聚乙烯）及 PP 瓶（聚丙烯）两种，瓶（聚丙烯）两种，具有具有耐水腐蚀、机械强度高、化学稳定性强、可以耐水腐蚀、机械强度高、化学稳定性强、可以热压灭菌、重量轻、运输方便、不易破损热
9、压灭菌、重量轻、运输方便、不易破损等优点。等优点。其缺点是：其缺点是：透明度差，不利于灯检；透明度差，不利于灯检；强烈振荡强烈振荡,可产生可产生轻度乳光；轻度乳光；高温灭菌时瓶子会变形，只能用中低温灭菌；高温灭菌时瓶子会变形，只能用中低温灭菌；水氧透过率高，不适合灌装氨基酸类大输液药品。水氧透过率高，不适合灌装氨基酸类大输液药品。塑料瓶塑料瓶应经热原检查、毒性试验、抗原试验、变形试验及透应经热原检查、毒性试验、抗原试验、变形试验及透气试验合格后才能使用。气试验合格后才能使用。目前主要采用无毒的目前主要采用无毒的 PVC（聚氯乙烯）袋及非（聚氯乙烯）袋及非 PVC 袋，具有袋，具有柔软、透明、质
10、轻、耐压、易加工、运输使用柔软、透明、质轻、耐压、易加工、运输使用方便，方便，设备占地面积小，设备占地面积小，工序简单，包装材料不用刷工序简单，包装材料不用刷洗、节省了大量的水、电、劳动力洗、节省了大量的水、电、劳动力 等特点。等特点。其中的塑其中的塑料增塑剂（料增塑剂（DEHP）可能导致生殖系统发育不良等）可能导致生殖系统发育不良等毒性及毒性及PVC 燃烧后产生强烈致毒物质二恶英。燃烧后产生强烈致毒物质二恶英。输液瓶所用橡胶塞对输液澄明度影响很大输液瓶所用橡胶塞对输液澄明度影响很大,其质量要求如下：其质量要求如下：1.富于弹性及柔软性，针头刺入和拔出后应立即闭富于弹性及柔软性，针头刺入和拔出
11、后应立即闭合合,并能耐受多次穿刺无碎屑脱落；并能耐受多次穿刺无碎屑脱落；2.具耐溶性具耐溶性,不致增加药液中的杂质；不致增加药液中的杂质；3.可耐受高温灭菌；可耐受高温灭菌；4.有高有高度化学稳定性，不与药物成分发生相互作用；度化学稳定性，不与药物成分发生相互作用；5.对药液对药液中药物或附加剂的吸附作用应很低；中药物或附加剂的吸附作用应很低；无毒性及溶血无毒性及溶血作用。作用。1.输液容器和处理方法本讲稿第八页，共十二页 要求：要求：配制方法：配制方法：浓配法、稀配法多用浓配法采用新鲜无热原的注采用新鲜无热原的注射用水；射用水；认真清洗配制用容器、滤认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；过
12、装置及输送管道；用完后立即清洗干净，用完后立即清洗干净，定时灭菌定时灭菌2.输液的配制本讲稿第九页，共十二页3.输液的滤过为保证输液的质量，大多采用加压三级滤过装置，即为保证输液的质量，大多采用加压三级滤过装置，即砂滤棒砂滤棒-垂熔玻璃滤球垂熔玻璃滤球-微微孔滤膜孔滤膜；末端滤过也可采用双层微孔滤膜，也有的工厂在微孔滤膜后加上超滤，不仅除去尘粒、；末端滤过也可采用双层微孔滤膜，也有的工厂在微孔滤膜后加上超滤，不仅除去尘粒、细菌，而且除去热原，提高了输液的质量。细菌，而且除去热原，提高了输液的质量。4.输液的灌注药液灌注药液灌注塞橡胶塞塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖本讲稿第十页，共十二页二、输液的制备二、
13、输液的制备5.输液的灭菌一般从配液到灭菌不超过一般从配液到灭菌不超过 4 h灭菌采用灭菌采用热压灭菌热压灭菌，预热时间，预热时间 2030min，当达到灭菌温度后，如，当达到灭菌温度后，如 115，维持，维持 30min，然后停止加热，放除锅内蒸气等应遵守操作注意事项。，然后停止加热，放除锅内蒸气等应遵守操作注意事项。本讲稿第十一页，共十二页六、输液的质量检查六、输液的质量检查大体积注射液的质量要求与小体积注射液相同大体积注射液的质量要求与小体积注射液相同,但是大体积注射液对澄明但是大体积注射液对澄明度、热原、无菌的检查更为严格。度、热原、无菌的检查更为严格。(1)可见异物与不溶性微粒检查可见
14、异物与不溶性微粒检查 由于肉眼只能检出由于肉眼只能检出 50 m 以上的微粒，因以上的微粒，因此输液除应符合有关可见异物检查的规定外，药典还规定了注射液中不溶性微粒检查法。检查方此输液除应符合有关可见异物检查的规定外，药典还规定了注射液中不溶性微粒检查法。检查方法有显微计数法及光阻法，详情参看中华人民共和国药典法有显微计数法及光阻法，详情参看中华人民共和国药典 2005版。版。(2)热原热原 每一批输液都必须按药典规定的热原检查法或细菌内毒素检查法每一批输液都必须按药典规定的热原检查法或细菌内毒素检查法检查热原。检查热原。(3)无菌无菌 除与小剂量注射剂相同外，国外对输液的无菌检查，更注重灭菌的除与小剂量注射剂相同外，国外对输液的无菌检查，更注重灭菌的工艺过程，经过验证的工艺参数（如温度、时间、饱和蒸气压、工艺过程，经过验证的工艺参数（如温度、时间、饱和蒸气压、F0 值及其它关键参数）均应达值及其它关键参数）均应达到要求，以保证最后的无菌检查合格。到要求，以保证最后的无菌检查合格。(4)稳定性评价稳定性评价 与小体积注射剂相似，但要求更高，如乳状液或混悬液，应与小体积注射剂相似，但要求更高，如乳状液或混悬液，应按要求检查粒度，按要求检查粒度，80%1m,微粒大小均匀，不得有大于微粒大小均匀，不得有大于 5本讲稿第十二页，共十二页