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1、第四十三章第四十三章第四十三章第四十三章 人工合成抗菌人工合成抗菌人工合成抗菌人工合成抗菌本讲稿第一页，共四十二页 人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物本讲稿第二页，共四十二页喹诺酮类药物喹诺酮类药物第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（1962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（1974）第三代第三代（含（含“F”）1990年前上市年前上市 诺氟沙星（诺氟沙星（1979）培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 氧氟沙星氧氟沙星本讲稿第三页，共四十二页第四代第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）曲伐沙星（肝毒，停生
2、产）莫西沙星莫西沙星 克林沙星克林沙星 1990年后上市年后上市 左氧氟沙星左氧氟沙星 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星格帕沙星（心血管毒性）（心血管毒性）欧美已撤出市场欧美已撤出市场本讲稿第四页，共四十二页共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌谱广：）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）原体、支原
3、体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性药无明显交叉耐药性（3）PAE较长较长2、给药途径广（口服、注射均可）、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小、不良反应较小本讲稿第五页，共四十二页抗菌作用（第三代）抗菌作用（第三代）1、抑菌谱广、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球淋球强；绿脓（环丙、氧氟）强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧
4、氟、司帕）分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感本讲稿第六页，共四十二页2、机制：、机制：（1）抑制细菌）抑制细菌DNA回旋酶，干扰回旋酶，干扰DNA复制（主）复制（主）（2）诱导细菌）诱导细菌DNA紧急修复系统紧急修复系统 （SOS）错误复制错误复制（3）改变细胞壁成分）改变细胞壁成分 自溶酶自溶酶（次）（次）本讲稿第七页，共四十二页细菌直径细菌直径 12 MDNA分子长度分子长度 1000 M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构后者需要高度扭转、形成超螺旋结构装配在菌体内（回旋酶）装配在菌体内（回旋酶）本讲稿第八页，共四十二页DNA回旋酶回旋
5、酶ADNA链断裂与重接链断裂与重接B能量转换，能量转换，ATP水解水解喹诺酮类靶点喹诺酮类靶点喹诺酮类作用靶点为喹诺酮类作用靶点为A亚单位亚单位本讲稿第九页，共四十二页AA本讲稿第十页，共四十二页3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失）（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓菌体内药浓 主动排出机制主动排出机制本讲稿第十一页，共四十二页药动学药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率余吸收率
6、80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）代谢与排泄：差异较大（见表）本讲稿第十二页，共四十二页本讲稿第十三页，共四十二页临床应用临床应用敏感菌感染敏感菌感染1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效显效2、肠道感染、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染、呼吸道感染
7、（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他、其他 骨髓炎、关节感染骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）本讲稿第十四页，共四十二页不良反应不良反应1、胃肠道反应胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内腹内 不适（发生率不适（发生率35%）2、中枢神经系统中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶兴奋症
8、状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（致幻觉和癫痫发作（0.5%），），可逆。可能是药物可逆。可能是药物 阻断了阻断了GABA的的A受体所致受体所致3、过敏反应过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星）积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母 避免用避免用本讲稿第十五页，共四十二页药物相互作用药物相互作用1、H 2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca
9、2+、Fe2+降低其生降低其生 物利用度，避免同服物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发兴奋、惊厥的发生率生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用本讲稿第十六页，共四十二页常用药物特点常用药物特点诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类F为为3545%，血浓度较低，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般皮肤软组织、眼科感染，疗效一般本讲稿第十七页，共四十二页环丙沙星
10、（环丙沙星（Ciprofloxacin）F为为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及伤寒及TB杆菌有效杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药药本讲稿第十八页，共四十二页氧氟沙星（氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍，倍，分布广：肺、痰液、
11、骨、耳鼻喉、前列腺均可分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药杆菌第二线药本讲稿第十九页，共四十二页左氧氟沙星（左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥），可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消、抗菌谱同氧氟，作用强，
12、为氧氟沙星（消 旋体）的旋体）的2倍倍3、不良反应少、不良反应少本讲稿第二十页，共四十二页洛美沙星（洛美沙星（Lomefloxacin）特点：特点：1、生物利用度高（、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在长，存在PAE，1次次/d 4、光敏反应发生率较高、光敏反应发生率较高本讲稿第二十一页，共四十二页氟罗沙星（氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星），多氟沙星）特点：特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）氧氟、
13、环丙）3、生物利用度高（近、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，长，1次次/d应用：应用：似氧氟，去似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体，加厌氧菌，支、衣原体 感染感染本讲稿第二十二页，共四十二页司帕沙星（司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星），司氟沙星）特点：特点：1、抗菌活性及抗菌谱、抗菌活性及抗菌谱（1）对）对G+菌作用强（葡萄球、链球菌作用强（葡萄球、链球 环丙），环丙），对对MRSA高浓度抑制高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、t1/2长（长（17.6 h），），1次次/d 3、应用（、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐
14、药菌）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （2）支原体、衣原体感染）支原体、衣原体感染 （3）第二线抗）第二线抗TB药药 4、不良反应、不良反应 光敏性皮炎光敏性皮炎本讲稿第二十三页，共四十二页第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（克林沙星（clinafloxacin）特点：特点：1、对、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对、对MRSA有效有效本讲稿第二十四页，共四十二页 磺磺 胺胺 类类 药药 物物 SulfonamidesProntosil，1
15、935本讲稿第二十五页，共四十二页优点：优点：1、抗菌谱较广、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性耐药性本讲稿第二十六页，共四十二页分分 类类 1、用于全身感染的磺胺（易吸收）、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（短效（t1/2 10 h）：磺胺异）：磺胺异噁噁唑（唑（SIZ）4次次/d 磺胺二甲嘧啶（磺胺二甲嘧啶（SM2）4次
16、次/d 中效（中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（）：磺胺嘧啶（SD）2次次/d 磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZ）2次次/d 长效（长效（t1/224 h）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDM）1次次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺、外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）本讲稿第二十七页，共四十二页对氨苯甲酸对氨苯甲酸磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶本讲稿第二十八页，共四十二页抗菌谱抗菌谱较广（多数较广（多数G+、G-菌）
17、菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（布鲁、流感、伤寒（SMZ）、）、绿脓（绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫（疟原虫（SDM）无效：无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体本讲稿第二十九页，共四十二页选择性：选择性：SD脑膜炎球菌脑膜炎球菌 SMZ伤寒伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核）疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag绿脓绿脓本讲稿第三十页，
18、共四十二页作用原理作用原理 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 本讲稿第三十一页，共四十二页嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶二氢二氢喋啶喋啶 L谷谷氨酸氨酸+二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢四氢叶酸叶酸一一碳碳转转移移酶酶合成蛋白质合成蛋白质二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶叶酸还原酶叶酸还原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA本讲稿第三十二页，共四十二页解释（根据作用原理）解释（根据作用原理）（1）酶提高识别力）酶提高识别力与磺胺亲和力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造）细菌改变代谢途径：自身制
19、造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等增加酶量，利用外源叶酸等1、抗菌谱广？、抗菌谱广？2、毒性低？、毒性低？3、首剂加倍？、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？、耐药性（交叉）？多数细菌有多数细菌有PABA途径途径人体靠外源叶酸，不能自己合成人体靠外源叶酸，不能自己合成亲和力低亲和力低5000-25000倍倍同一机制同一机制本讲稿第三十三页，共四十二页临临 床床 应应 用用1、流脑、流脑 首选首选SD，PNCG 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染、呼吸道感染 选用中、短效选用中、短效 如如SD，SMZ+TMP3、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP本讲稿
20、第三十四页，共四十二页4、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒伤寒SMZ+TMP5、外用（、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）兼有收敛作用）（2）眼部感染眼部感染 SA6、疟疾预防、疟疾预防 SDM（防疟片（防疟片2号：号：SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）本讲稿第三十五页，共四十二页不良反应不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以致结晶尿、血尿、管型尿，以SD
21、 多见多见 （1）多饮水：大于）多饮水：大于1.5l/d 尿量、尿量、药浓药浓 （2）碱化尿液（）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史注意用药史本讲稿第三十六页，共四十二页3、造血系统：粒细胞、造血系统：粒细胞，血小板，血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力、神经系统：头晕、乏力本讲稿第三十七页，共四十二页甲氧苄啶（甲氧苄啶（
22、trimethoprin,TMP）1968 特点：特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺 合用协同增效合用协同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）本讲稿第三十八页，共四十二页3、应用：与磺胺合用，不单用、应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（）呼吸道（2）流脑（）流脑（3）泌尿道）泌尿道（4）伤寒）伤寒 4、不良：、不良：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用）动物
23、实验可致畸（鼠）、孕妇禁用本讲稿第三十九页，共四十二页硝基呋喃类硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性性大）大）呋喃坦啶（呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路）尿药浓度高，用于尿路 感染感染 呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅，痢特灵）难吸收（仅 5%），肠炎、菌痢、溃疡病），肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林（呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧）内服毒性大，仅外用。烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）本讲稿第四十页，共四十二页硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、尼莫唑甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）、厌氧菌感染（需氧菌无效）2、滴虫病、滴虫病 3、阿米巴病、阿米巴病 4、贾第鞭毛虫病、贾第鞭毛虫病 （见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）本讲稿第四十一页，共四十二页谢谢谢谢本讲稿第四十二页，共四十二页