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1、抗菌药物的临床应用山东大学齐鲁医院 董亮概念抗菌药物 具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素及化学合成药物。抗生素 来源于微生物并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物。化学治疗药物 应用于临床一切具有化学结构的药物统称。Chemotherapy 抗微生物药物治疗+抗肿瘤药物治疗。抗菌药物的作用机制干扰细菌的细胞壁合成；损伤细胞膜，破坏其屏障作用；影响细菌蛋白质合成；抑制细菌核酸的合成；其他：（1）抑制细菌叶酸代谢；（2）抑制结核环脂酸的合成。抗菌药物的作用机制干扰细菌的细胞壁合成细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）：糖类、蛋白质、类脂质构成。链状交叉的粘肽构成细胞壁。鳞霉素
2、抑制粘肽合成第一步（细胞质内）杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞膜内）。-内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外），阻止粘肽链交联。青霉素结合蛋白理论（PBP）。抗菌药物的作用机制损伤细胞膜，破坏其屏障作用细胞膜是一种半透膜结构：内外各一层蛋白质，中间一层脂质。多粘菌素：与脂质结合，失去定向渗透作用，使胞内物质流失。二性霉素、制霉菌素与真菌胞膜的麦角固醇结合，通透性增加。咪唑类能抑制胞膜类固醇的生物合成，影响通透性。抗菌药物的作用机制影响细菌蛋白质合成蛋白质合成三个阶段：起始阶段、延长阶段、终止阶段。氨基糖苷、四环素、氯霉素可作用于全部过程。红霉素、林可霉素作用与第二阶段。细菌核糖体沉降系
3、数：70S-50S+30S哺乳动物核糖体沉降系数：80S-60S+40S氨基糖苷、四环素作用于30S；氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S。抗菌药物的作用机制抑制细菌核酸的合成利福平：与DNA依赖的RNA聚合酶（转录酶）亚单位结合，抑制mRNA转录。喹喏酮类：作用于DNA复制过程中的DNA旋转酶（或拓扑异构酶2）氧氟沙星、环丙沙星具有其它作用机制。抗菌药物的作用机制其他（1）抑制细菌叶酸代谢；磺胺类、TMP，不能合成嘌呤，阻止核酸合成。（2）抑制结核环脂酸的合成 异烟肼抑制结核环脂酸合成酶，合成减少，细胞壁缺损，细胞内容外漏，菌体死亡。抗生素分类及其特点-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类
4、多肽类抗生素氯霉素类磷霉素类喹诺酮类抗真菌药-内酰胺类青霉素类头孢菌素类头霉烯类碳青霉烯类单环-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂合剂NSO6-氨基青霉烷酸（6-APA）噻唑环NSO 噻嗪环 青霉素类与头孢菌素类结构比较青霉素类青霉素 G（1）青霉素水溶液不稳定，30，放置24h效价 下降56%；（2）酸性环境降低效价，宜用盐水稀释；（3）抗菌谱包括：G+菌，G-球菌，嗜血杆 菌，部分厌氧菌；（4）葡萄球菌、肺炎球菌耐药日益增多；（5）达峰时间0.5h，半衰期1/2h，需多次给药 （q6h）；（6）大剂量应用，可能出现青霉素脑病（尤其 是老年人和肾功能不全病人）青霉素类（1）青霉素G，青霉素V（2）耐
5、酶青霉素，对MRSA无效 甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（Oxacillin）氯唑西林（Cloxacillin）双氯西林（Dicloxacillin）青霉素类（3）广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿朴西林青霉素类（4）抗G-青霉素 美西林 替莫西林 福米西林头孢菌素类（1）第一代头孢菌素（1962-1970）头孢唑林（Cefazolin）头孢拉定（Cefradine）头孢硫咪（Cefathiamidine）（2）第二代头孢菌素 头孢呋新 头孢孟多头孢菌素类（3）第三代头孢菌素（1979-1988）头孢噻肟、头孢唑肟(c
6、eftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h 头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢地嗪：具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。头孢甲肟：与头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松相似。口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长 头孢菌素类（4）第四代头孢菌素 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢唑兰 Cef
7、clindin Cefoselis、Cefquinone Cefluprenam 与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱-内酰胺酶的细菌无效，也不适用于严重厌氧菌感染 头孢菌素抗菌谱 G+球菌球菌 G-杆菌杆菌 第一代第一代 +第二代第二代 +第三代第三代 +第四代第四代 +表120世纪90年代上市的新头孢菌素名称英文名商品名试验编号开发单位首先上市年份注射用头孢地秦1cefodizimeNeucefTHR-221Hoechst日本1990(四代)头孢匹罗2cefopiromeCefromHR-810Hoechst瑞典1992头
8、孢吡肟3cefepimeMaxipimeBMY-28142B.M.S.瑞典1993头孢唑兰4cefozopranFirstcinSCE-2787武田日本1995头孢瑟利5cefoselisWincefFK-037藤泽日本1998口服用头孢地尼6cefdinirCefzonFK-482藤泽日本1991(三代)头孢布烯7ceftibutinCeftem7432-S盐野义日本1993头孢泊肟酯8cefpodoxim proxetilBananCS-807三共日本1990头孢他美酯9cefetamet pivoxilGlobocefRo15-8075武田墨西哥1992头孢托仑酯10cefditoren
9、 pivoxilMeiactME-1207明治制果日本1994头孢卡品酯11cefcapene pivoxilFlomoxS-1108盐野义日本1997(二代)头孢替安酯12cefotiam hexetilPansporinSCE-2174武田日本1991(一代)头孢丙烯13cefprozilCefzilBMY-28100BMS美国1992氯碳头孢14loracarbefLorabidKT-3777协和发酵美国1992头霉烯类头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑：对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有
10、活力拉氧头孢：第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍。碳青霉烯类亚胺培南伊米培南+西司他丁克倍宁帕尼培南+倍他米聋隆美洛培南 帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱表表220世纪世纪90年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯名称英文名商品名试验编号开发单位首先上市年份帕尼培南15panipenemCarbeninCS-976三共日本1994美罗培南16meropenemMerremSM-7338住友制药意
11、大利1994比阿培南17biapenem-L-627日本Lederle待批-单环-内酰胺类氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。与-内酰胺酶抑制剂合剂阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1 特美汀）氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+他唑巴坦（16：1或8：1特治星）氨基糖苷类链霉素阿米卡星奈替米星福提米星小诺米星大观霉素大环内酯类14元
12、环：红霉素、克拉、罗红15元环：阿齐霉素16元环：白、麦迪、交沙、罗它16元环大环内酯类抗菌素已逐渐被淘汰。克拉、罗红和阿齐霉素为新大环内酯类抗菌素。大环内酯类与红霉素相比，新大环内酯类抗生素特点：（1）副作用减少。（2）新大环内酯类的细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外（79倍），适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。（3）增强了对流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、淋球菌的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。（4）在体内分布容积大，包括鼻窦、扁桃体、肺等。大环内酯类与红霉素相比，新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明显扩大，但因药代动力学
13、改善而使副作用减少，是其明显的进步。大环内酯类与喹诺酮类药物类似，其细胞及组织类似，其细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。由于某些新大环内酯类药物对导致社区获得性肺炎的常见革兰阴性菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。与-内酰胺酶类药物相比，大环内酯类抗生素对导致社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体也有很好的抗菌活性，具有一定的优越性。大环内酯类随着艾滋病等机体免疫能力低下疾病的增多，由弓形体、陷孢子虫、非结核分支相菌等条件病菌引起的感染越来越多，大环内酯类药物
14、亦可用来治疗上述感染。近年来大环内酯类药物亦可用来治疗上述感染。近年来大环内酯类的一些抗感染以外用途引人瞩目。如动物实验结果表明，该类药物对博来霉素所致肺纤维化有抑制作用；对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；与某些喹诺酮类药物一样，对细菌生物被膜有抑制与破坏作用。虽然其机制尚未明了，但国内外临床应用结果表明，大环内酯类药物对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。林可霉素类林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯洁霉素）抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎（难辨梭状芽胞杆菌）
15、。多肽类抗生素万古霉素，去甲万古霉素：对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎成人：1-2g，儿童20-40mg/kg，2-3次，15mg/min替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%13%）比万古霉素（25%）低。多粘菌素B、E：对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。氯霉素类透血脑屏障强，脂溶性强抗厌氧菌（脆弱类）广谱磷霉素类广谱体内分布广毒性小喹诺酮类全化学合成药物传统的分类方法：第一代为现临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染
16、的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。新的分类方法：第一代：原来一代、二代合称；第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称；第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球 菌的活性；第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活 性。喹诺酮类第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-杆菌第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆菌为主第三代：帕珠沙星、司帕沙星，抗G-杆菌、G+球菌第四代：曲伐沙星、莫西沙星，抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌 喹诺酮类诺氟沙星（1979年第一个氟喹喏酮）培氟沙星依诺沙星氧氟沙星左旋氧氟沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星帕珠沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星 抗真菌药二性霉素B 抗菌谱广，效力强，用于毛霉菌、
17、曲菌感染；吡咯类：第一代：克霉唑 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑 第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌 有效，曲菌、毛霉菌无效 伊曲康唑：对一般真菌及曲菌（？）有效。5氟胞嘧啶细菌耐药固有耐药（intrinsic resistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得耐药（acquired resistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。细菌耐药耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。Bush,Jacoby
18、&Medeiros(1995)-内酰胺酶分类BJM(group)酶作用底物 抑制作用CA EDTA 代表酶1头孢菌素类 AmpC酶2a,2b,2be,2br,2c,2d,2e,2f青霉素类头孢菌素类（2f碳青霉烯）（或)青霉素酶(阳性菌)，TEM-1，SHV-1等3-内酰胺酶类（碳青霉烯类）L1（嗜麦芽)CerA(脆弱)4青霉素类?青酶素酶(假单胞)青霉素结合蛋白PBP(penicillin-binding protein)PBP-存在于细菌细胞内膜的能与-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。PBP1-3：细菌维持生命所必需。PBP1：影响细菌伸长，形成原生质球。PBP2：维持细菌形态，细菌
19、变圆。PBP3：与细菌分裂繁殖有关。当前世界十大耐药问题1.MRSA;MRSE;MRCNS.2.耐万古霉素的肠球菌(VRE)3.耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌.4.氨苄耐药的流感嗜血杆菌.5.青霉素耐药奈瑟氏菌.6.青霉素耐药肺炎球菌(PRP)7.多重耐药结核菌(MDR-TB)8.产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌.9.产AmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。10.多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽抗生素的给药方法时间依赖性抗菌药：（半衰期短，杀菌作用无浓度依赖，无PAE或很短，需缩短给药间隔，保持有效杀菌浓度），青霉素类，第一、二、三代头孢菌素类及氨曲南等，。浓度依赖性抗菌药：（杀菌作用有浓度依
20、赖，有较好的PAE，尽量延长血药浓度超过MIC的时间）氨基糖苷类，喹诺酮类，提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。介于两者之间的抗菌药：(杀菌作用非浓度依赖，有一定的PAE)碳青霉稀类，第四代头孢，大环内酯类，林可霉素，万古霉素抗菌药的后效应（PAE）抗菌药物应用中的几点建议社区获得性感染：按照中华医学会规定的指导方案经验治疗院内获得性感染：根据细菌培养及药敏实验情况，选择敏感抗生素。长期应用第三代头孢菌素，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染；长期应用碳青霉烯类，警惕嗜麦芽窄食单胞菌感染大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等 长期应用广谱抗生素,警惕真菌、及放线菌感染。