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1、新版GMP对制药企业生产管理的影响吴军国家食品药品监督管理局培训中心2011年3月15日 北京主要内容第一部分：新第一部分：新GMPGMP修修订思路思路第二部分：新版第二部分：新版“新新”与与“旧旧”第三部分：新版第三部分：新版GMPGMP对制制药企企业的影响分析的影响分析23第一部分：新第一部分：新GMP修修订思路思路GMP修修订的背景的背景药品品监督管理的督管理的严峻形峻形势国内制国内制药工工业技技术的的发展展发展展药品生品生产企企业自身自身发展的需求展的需求国国际经济一体化与技一体化与技术壁壁垒4目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把
2、认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。5目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房公用系统分散设置
3、；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。6目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于65循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行
4、监测。物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。7目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不
5、适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。8目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号
6、的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识。9目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按
7、程序，质量部门不参与分析调查瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求物料平衡超出了平衡限度境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理10目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成
8、品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。11目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。12目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？自检工作不认真企
9、业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。13国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?效率、质量与竞争力生产过程的法规监管1421世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理
10、的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防15现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。16质量的进步质量控制：检查/检验 重点是产品检验质量保证：预防 重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执 重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理 重点是质量文化的形成17质量管理与GMP的发展历史18质量的量的进步步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICH
11、 Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10制药质量体系目前我们在哪里？建立区域性的GMPs 1970s制订ISO9000标准 1980sFDA21实践计划 2002sICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南 2006sICHQ10药品管理体系 2008?19GMP修订的指导思想在98版的基础上进行完善与提升；结合目前制药工业发展的技术水平；突出制药生产过程的关键要素和环节；纠正药品生产质量管理的形式化的理解。20GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。212
12、2符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法23第二部分：新版GMP“旧”与“新”对新版GMP的一些看法未考虑国情，提高标准；对国外GMP的条款进行综合，是一个最全面、最严格的GMP规范之一；过于具体的要求，是一个实施指南性的规范；过度的技术要求，导致生产成本的提高与生产效率的下降；我们已经完成新版GMP实施的转化工作，我们力争作第一批进行新版GMP认证。什么是GMP？25药品生产质量管理规范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的
13、一整套科学管理方法。新版GMP的“旧”GMP的控制目标未变GMP的控制范围未变GMP控制的原理未变新版GMP的“新”GMP的实施方法的更新GMP的实施要求的更新GMP的控制结果的更新新的GMP是未来制药企业发展的新的转折点GMP是药品生产的一部分，不是药品生产的全部；GMP的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本；GMP的有效实施是基于明确的质量战略与良好的质量文化氛围。称量操作质量风险分析与控制手段在称量操作有什么风险？污染贮存暴露操作交叉污染房间容器、器具人为差错标示转移称量降低风险的手段？设施布局房间空间大小HVAC设计流程管理物料
14、的领用与方法物料称量控制双重复核独立复核集中转运现场控制物料编码托板卡PBR称量操作相关控制要求第四章 厂房与设施第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。称量操作相关控制要求第六章 物料与产品第一百一十五条 应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。第八章
15、 文件管理第一百七十五条 批生产记录的内容应包括：1.产品名称、规格、批号；2.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3.每一生产工序的负责人签名；4.生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；5.每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；称量操作相关控制要求第九章 生产管理第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或
16、与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。称量操作相关控制要求称量控制的条款的目的生产风险的控制生产管理与批生产记录的系统化生产现场管理与物料管理的系统化工作效率控制的针对性控制的有效性工作的流程化与简洁新版GMP“不经意”的变化内容（1）第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。启发：1）公用系统的设置的原则2）公用系统的设计安装日常管理运行维护的手段新版GMP“不经意”的变化内容（2）第四
17、十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。新版GMP“不经意”的变化内容（2）第五十三条产尘操作间（如干燥物料或
18、产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。启发：1）制药企业净化系统的设计目标与原则2）口服固体制剂HVAC系统设计的目的控制目标设计原理新版GMP“不经意”的变化内容（3）第五十七条仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包
19、装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域。启发：1）制药企业的设施布局流程现场管理的关系？2）工厂规划的总的目标是什么？3）内部供应链是生产与质量管理的核心与基础？新版GMP“不经意”的变化内容（3）第六十条接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验
20、物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。第一百零七条物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应按批取样、检验、放行。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第七十五条应配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。第一百四十一条采用
21、新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条。第一百四十九条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。启发：1）工艺管理是药品质量实现的基础？2）工艺管理与验证状态维护的目的？3）GMP的实施的技术管理，是GMP有限运行的基础。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第一百七十条 2.生产处方（1）生产操作要求（2）对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；（3）关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；（4）详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物
22、料的顺序、混合时间、温度等）；第一百七十五条批生产记录的内容应包括：6.相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；7.中间控制结果的记录以及操作人员的签名；新版GMP“不经意”的变化内容（5）第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第八十四条应按详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的
23、保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应在清洁、干燥的条件下存放。新版GMP的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定43GMP的核心控制内容（1）生产工艺的实现生产工艺、工艺验证、
24、批生产记录与生产过程控制生产管理的实现内部供应链的建立与运行公用系统的可靠运行设备稳定、可靠的运行有序的生产计划体系系统的工艺技术转移管理GMP的核心控制内容（2）污染与交叉污染的控制设备清洗、存放与使用的方法清洁程序的验证质量控制结果的一致性和重现性质量标准的建立与方法学验证实验室控制持续管理的质量保证机制的建立与有效运行全员参与的GMP工作氛围建立有效的员工质量教育体系的建立生产运作系统的绩效测量与控制质量保证参与的质量体系运作模式46第三部分：新版GMP对制药企业的影响分析新版GMP推行的力量来源与现状分析GMP检查员设计单位辅料、包装材料供应商制药企业中高层管理人员新版GMP实施的瓶颈
25、GMP实施的理念的更新GMP与药品生产管理的结合GMP的系统工程的实施专业人员的匮乏知识结构不合理相关技术专业人员数量与质量不足，如工程维修、微生物实验等质量管理的思路、手段的误区质量监督质量管理？质量管理 GMP？系统现状对策设施n工艺布局n辅助生产区域的缺陷n洁净等级n改造与扩建的决策n概念设计n提前决策设备n缺乏SIP和CIP装置n密闭性设计n设备可靠性n验证的深度不够n计量管理技术缺乏n工艺与物流搬运的分析nURS的编制n验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员n风险意识和手段缺乏n系统意识缺乏n技术专业人员缺乏n培训n参观49新版GMP对制药生产企业的影响系统现状对策
26、清洁技术n清洁技术没有设计n手段和方法没有验证nSOP的不严谨性nQbD的引入n设备选型n厂房设计的辅助区域的设计n适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产n缺乏工艺分析和学习n没有工艺转移控制nPBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度n工艺参数的控制与追随n工艺的分析与理解n关键质量属性指定n工艺验证策略修订n设备的选型与工艺参数控制nBPR修订50新版GMP对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统nQA定位不清楚n没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）n质量信息系统（KPI系统、系统回顾）nCAPA机制没有建立n关键流程的建立nQA人员的补充与培训n质量信息数据库的建立实验室控制n取样管理严谨性不够n质量标准与方法学验证没有有效实施nOOS没有有效实施n稳定性实验管理有效性不够n实验室控制的关键流程建立n取样管理n质量文件管理n方法学验证nOOS管理51新版GMP对制药生产企业的影响新版GMP实施的现状忽视技术基础建设，重视文件版本更新；忽视GMP条款本身的内涵的理解和认识，重视条款的文字理解；忽视药品生产系统的完善与提升，重视条款符合性要求；忽视GMP实现的最终控制目标，重视条款形式化的符合。传新鞋走老路！谢谢