《抗菌药的PKPD理论及其临床应用课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药的PKPD理论及其临床应用课件.ppt（92页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、抗菌药的PKPD理论及其临床应用第1页，此课件共92页哦 一、临床药物治疗学定义:是通过应用药物手段治疗疾病,达到消除或控制病因与致病因素,减少或解除病人的痛苦,维持机体内环境的稳定性,缓解或治愈疾病,保护或恢复劳力,保持病人生存质量以及预防疾病复发为目的的一门学科。第2页，此课件共92页哦二、临床治疗学的方法二、临床治疗学的方法:手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。第3页，此课件共92页哦三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主。有主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时
2、用特效药作治疗性试验。时用特效药作治疗性试验。第4页，此课件共92页哦四、治疗原则：四、治疗原则：1.1.树立对病人的全面观点树立对病人的全面观点;2.2.一切从实际出发一切从实际出发;3.3.始终坚持个体化原则始终坚持个体化原则;4.4.树立发展观点树立发展观点.第5页，此课件共92页哦五、药物治疗注意事项 1.了解药物；2.如何评价疗效；3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题；5.谨慎使用新药；6.利用循证医学指导临床用药。第6页，此课件共92页哦 第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.其特
3、点是:有感染的病原体;确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等第7页，此课件共92页哦二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗；2病灶的处理；糖尿病足等 3对症支持治疗；4基础疾病的治疗。第8页，此课件共92页哦三、抗菌药物的临床应用一一)、抗菌药物临床应用指导原则、抗菌药物临床应用指导原则 1 1、抗菌药物治疗性应用基本原则、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。第9页，此课件共92页哦（2）尽早查
4、明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能 选品种：给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。第10页，此课件共92页哦.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高）给药次数（浓度依赖、时间依赖）疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。第11页，此课件共92页哦仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)
5、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用 第12页，此课件共92页哦几个基本概念几个基本概念:缓释制剂缓释制剂;控释制剂控释制剂;靶向制剂靶向制剂;抗菌药物的后效应抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。升阶梯治疗，降阶梯治疗。第13页，此课件共92页哦抗菌
6、药物的临床药理抗菌药物的临床药理 抗菌药物的体内过程抗菌药物的体内过程 吸收吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全菌药物口服吸收迅速而完全第14页，此课件共92页哦分布分布 主要全身分布。但下列部位特殊主要全身分布。但下列部位特殊骨骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺前列腺:氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四胆汁胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；曲松；庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌
7、拉浆膜腔浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠大多药可入，除包裹积液或脓稠第15页，此课件共92页哦 抗菌药在抗菌药在抗菌药在抗菌药在CSFCSF中的浓度中的浓度中的浓度中的浓度 脑膜无炎症时脑膜无炎症时脑膜无炎症时脑膜无炎症时 脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSPCSP浓度浓度浓度浓度MIC CSPMIC CSP浓度浓度浓度浓度MIC CSPMIC CSP浓度浓度浓度浓度MIC CSP0.80.8）伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑 利福平利福平利福平利福平 呋新呋新呋新呋新 两性两性两性两性BB 乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺
8、丁醇 西丁、四西丁、四西丁、四西丁、四 乙硫异烟胺乙硫异烟胺乙硫异烟胺乙硫异烟胺 氨曲南氨曲南氨曲南氨曲南 氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南 5FC 5FC 甲硝唑甲硝唑甲硝唑甲硝唑 氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星 阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦 环丙、培氟环丙、培氟环丙、培氟环丙、培氟 阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星 万古万古万古万古第16页，此课件共92页哦二）、抗菌药物的预防应用二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用1.1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能
9、有效；如目的在于防止任引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。何细菌入侵，则往往无效。2.2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。长期预防用药，常不能达到目的。第17页，此课件共92页哦3.3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。用药应尽量不用或少用。4.4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷
10、、休克、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。第18页，此课件共92页哦外科手术时抗菌药的预防应用外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全
11、身性感染。发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药 第19页，此课件共92页哦）清洁手术：）清洁手术：）清洁）清洁-污染手术：污染手术：）污染手术：）污染手术：抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。类选用，并参考本医院细菌耐药状况
12、选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。弱拟杆菌有效的抗菌药。第20页，此课件共92页哦给药方法：接受清洁手术者，在术前给药方法：接受清洁手术者，在术前0.50.51 1小时内给药，或小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过麻醉开始时给药。如果手术时间超过3 3小时，或失血量大小时，或失血量大(1500ml)(1500ml)，可在手术中给予第，可在手术中给予第2 2剂剂(使用长半衰期抗菌药使用长半衰期抗菌药者除外者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后手术
13、结束后4 4小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过2424小时，个别情小时，个别情况可延长至况可延长至4848小时。手术时间较短小时。手术时间较短(2(2小时小时)的清洁手术，术的清洁手术，术前用药一剂即可。接受清洁污染手术者的手术时预防用前用药一剂即可。接受清洁污染手术者的手术时预防用药时间亦为药时间亦为2424小时，必要时延长至小时，必要时延长至4848小时。污染手术可依据小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。间应按治疗性应用而定。第21页，此课件共92页哦 第二节
14、抗菌药的第二节抗菌药的PK/PDPK/PD理论理论 及其临床应用及其临床应用第22页，此课件共92页哦一、抗菌药一、抗菌药PK/PDPK/PD理论的产生背景理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照菌药物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了在专家学者们的努力下，这一
15、研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药全新的抗菌药PKPKPDPD理论理论呈现在我们的面前呈现在我们的面前第23页，此课件共92页哦二、临床药理学中两个重要组成部分二、临床药理学中两个重要组成部分药药代代动动力力学学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)：研研究究抗抗菌菌药药的的吸吸收收、分分布布和和清清除除，决决定定药药物物在在血血清清、体体液液和和组组织织中中浓浓度度的的时时间间过过程程，这一过程与药物的剂量有一定的关系，这一过程与药物的剂量有一定的关系药药效效动动力力学学(Pharmacodynamic
16、s,PD)(Pharmacodynamics,PD)：研研究究药药物物的的作作用用机机制制以以及及药药物物浓浓度度与与药药物物效效果果、药药物物毒毒性性的的关关系系，对对于于抗抗菌菌药药物物而而言言，研研究究抗抗菌菌活活性性变变化化的的时时间间过过程程，与与临临床床疗疗效效有有着着直直接接关关系系，它它决决定定了了达达到到成成功功治治疗疗的的给给药药剂剂量量和和给给药药方方法法，为为此此必必须须将将药药代代动动力力学和药效动力学两者结合起来学和药效动力学两者结合起来第24页，此课件共92页哦三、药代动力学参数三、药代动力学参数生物利用度生物利用度(F)(F)峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax，C
17、peak)Cpeak)达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax 或或TpeakTpeak)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(T1(T12)2)清除率清除率(CL)(CL)消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)第25页，此课件共92页哦四、抗菌药药效动力学参数四、抗菌药药效动力学参数1 1、治治疗疗窗窗：抗抗菌菌药药物物MICMIC与与药药物物中中毒毒浓浓度度之之间间的的浓浓度度区区域域；应应用用抗抗菌菌药药物物要要使使其其血血药药浓浓度度达达到到最最大大治治疗疗浓浓度度，最最好好是是几几倍倍于于某某种种制制剂剂的
18、的最最小小抑抑菌菌浓浓度度，而而病病人人中中毒毒的的危危险险及及细细菌耐药性的产生为最小。菌耐药性的产生为最小。对对于于某某些些G-G-菌菌，其其MICMIC值值要要求求很很高高血血药药浓浓度度，只只有有在在感染灶附近用药才能达到其浓度。感染灶附近用药才能达到其浓度。第26页，此课件共92页哦药药物物血血药药浓浓度度（mg/L）60605040302010048121620240MIC中毒中毒治治疗疗窗窗耐药耐药BAC口服三种不同剂量抗生素（口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度）后血药浓度-时间曲线时间曲线第27页，此课件共92页哦2 2、抗生素实验室分析常用定义、抗生素实验室分析常用定
19、义抗生素的敏感性抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量后，或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4MIC2-4倍。倍。最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MICMIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-2016-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。素浓度。第28页，此课件共
20、92页哦 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的集落计数下降了原来值的99.9%99.9%；即，使原来接种物减少；即，使原来接种物减少了了10001000倍的最低抗生素浓度。倍的最低抗生素浓度。有的抗生素，尤其有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对内酰胺类（在其对G-G-球菌起作球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。第29页，此课件共92页哦耐受性：当一种微生物其当一种微生物其MBC
21、MBC超过超过MIC16MIC16倍或更倍或更多时，这种微生物即称为有多时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性抗生素耐受性”。第30页，此课件共92页哦MICMIC和和MBCMBC反反映映的的是是抗抗菌菌药药的的(体体外外)抗抗菌菌活活性性或或抗抗菌菌潜潜能能，但但不不能能反反映映抗抗菌菌活活性性在在体体内内的的时时间间过程过程MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间第31页，此课件共92页哦抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect(postantibiot
22、ic effect，PAE)PAE)是是指指细细菌菌暴暴露露于于抗抗菌菌药药后后，在在洗洗去去抗抗菌菌药药的的情情况况下下，数数量量增增加加十十倍倍所所需需的的时时间间(与与对对照照组组的的差差)。PAEPAE的的大大小小反反映映抗抗生生素素作作用用后后细细菌菌再再生生长长延延迟迟相相的的长长短短，亦亦反反映映抗抗菌菌药药作作用用于于细细菌菌后后的的持持续续抑抑制制作作用用，故而又称持续效应故而又称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)第32页，此课件共92页哦对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对对于于G G-
23、菌菌，干干扰扰蛋蛋白白和和核核酸酸合合成成的的抗抗菌菌药药都有延长的都有延长的PAEPAE短短PAEPAE或或无无PAEPAE见见于于-内内酰酰胺胺类类对对G G-菌菌，但但碳碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAEPAE延长延长第33页，此课件共92页哦PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型发现：在体内是变化的，动物感染模型发现：体体外外PAEPAE不不能能预预见见体体内内PAEPAE，多多数数情情况况下下，体体内内PAEPAE长长于于体体外外PAEPAE，在在白白细细胞胞存存在在时时，氨氨基基甙甙类类和喹诺酮类和喹诺酮类PAEPAE将更长将更长体体外外链链球球菌菌对对-内
24、内酰酰胺胺类类的的PAEPAE延延长长，而而体体内内未未见延长见延长体体外外在在长长给给药药间间隔隔或或重重复复给给药药后后氨氨基基甙甙类类的的PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果降低或消失，但体内实验未发现此结果第34页，此课件共92页哦亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)细细菌菌暴暴露露于于高高浓浓度度(10MIC)(10MIC)抗抗菌菌药药后后，在在低低于于MICMIC的的药药物物浓浓度度下下，数数量量增增加加十十倍倍所所需需的的时时间间(与与对对照照组组的的差差)。PA PA SMESME的的意意义义与与PAEPAE相相似似，不
25、不同同的的是是将将细细菌菌暴暴露露于于高高浓浓度度抗抗菌菌药药物物后后，继继续续置置于于低低药物浓度药物浓度(MIC)(881212时或时或AUC/MIC 125AUC/MIC 125250250时不但起效快时不但起效快,且能有效地且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日故应该大剂量每日1 1次给药。如氨基糖苷类为每日次给药。如氨基糖苷类为每日1 1次次,氟喹诺酮类为氟喹诺酮类为每日每日1212次为宜。次为宜。第43页，此课件共92页哦时间依赖型：其时间依赖型：其CmaxCmax相对不重要，而药物浓度相对不重要，而药物浓度维持在维持在MICMIC以上的时间更
26、为重要，如以上的时间更为重要，如内酰胺类内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过抗生素在感染部位浓度超过MICMIC的持续时间，即的持续时间，即TMICTMIC为为50%60%50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持持MICMIC在间隔时间的在间隔时间的50%60%50%60%内。但应注意，当内。但应注意，当药物浓度在药物浓度在MICMIC的的4 4倍以上时，即使再增加药物倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效
27、。反之过大剂量，还剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。会导致全身性不良反应和耐药几率增加。第44页，此课件共92页哦 实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度炎球菌感染动物，当血药浓度TMICTMIC不超不超过给药间隔的过给药间隔的20%20%时，死亡率为时，死亡率为100%100%，如，如达到达到40%50%40%50%或更长时间时，细菌学清除或更长时间时，细菌学清除率可达率可达90%100%90%100%，动物均存活。，动物均存活。第45页，此课件共92页哦注意特殊情况：注意特殊情况：头霉素类：头霉素
28、类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦第46页，此课件共92页哦碳青霉烯类：碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差克霍尔德）作用差单环酰胺类：对单环酰胺类：对G G-菌包括绿脓有强效，对菌包括绿脓有强效，对G G+菌、菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（
29、君刻单）厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药对亚胺培南，天然耐药.第47页，此课件共92页哦与耐药性有关的几个问题与耐药性有关的几个问题 1 1通常通常G+G+菌不容易产生耐药性，因为其没有菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；细菌与细菌之间传播；G-G-菌则较易产生耐药性，菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。第48页，此课件共92页哦2 2联合制剂不容易
30、导致耐药性的产生，因为联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。小。第49页，此课件共92页哦 PK/PD 的重要指标的重要指标AUC/MIC 为为血药浓血药浓度度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)与最
31、小抑菌浓与最小抑菌浓度度(MIC)(MIC)的比值的比值Peak/MICPeak/MIC 为峰浓度为峰浓度与最小抑菌浓度与最小抑菌浓度(MIC)(MIC)的比值的比值Antibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve over MICPEAK 第50页，此课件共92页哦PK/PD 的重要指标的重要指标 MIC以上时间以上时间:药物药物浓度超过最小抑菌浓浓度超过最小抑菌浓度度(MIC)的给药间隔的给药间隔部分部分.Time above MICTimeAntibiotic concentration(ug/ml)2Drug ADrug BAB4
32、680Time above MIC第51页，此课件共92页哦PK/PD 和抗菌药物的效果和抗菌药物的效果3 种杀菌模式种杀菌模式浓度依赖性浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应伴有延长的持续杀菌效应)氨基糖甙类氨基糖甙类,喹诺酮类喹诺酮类与与 AUC/MIC,Peak/MICAUC/MIC,Peak/MIC相关相关时间依从性时间依从性(无持续杀菌效应无持续杀菌效应)-内酰胺内酰胺与与MICMIC以上时间有关以上时间有关 (TMIC)(TMIC)时间依从性时间依从性(伴有中等的延长的持续杀菌效应伴有中等的延长的持续杀菌效应)大环内酯类大环内酯类,氮杂内酯类氮杂内酯类,克林霉素克林霉素,四环素类四环素
33、类,糖肽类糖肽类,噁唑烷酮类噁唑烷酮类与与 AUC/MIC AUC/MIC 相关相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003第52页，此课件共92页哦时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌给药方案应使得MIC以上时间(time above MIC)的持续时间最大化抗菌素非结合的血清药物浓度在给药间隔中至少40%-50%的时间应该高于MICTime above MICTime2Drug ADrug BAB4680第53页，此课件共92页哦时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌 头孢噻肟治疗克雷伯头孢噻肟治疗克雷伯氏菌肺炎中性白细胞氏菌肺炎中性白细胞减少症的小鼠模型中减少症的小鼠模型中MIC以上时间和细菌
34、以上时间和细菌记数减少的关系记数减少的关系(Craig WA.Diagn Microbiol Infect Dis.1995;22:8996.)第54页，此课件共92页哦时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌020406080100020406080100Time above MIC(%)青霉素类头孢菌素类Mortality after 4 days of therapy(%)Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217感染肺炎双球菌的动物感染肺炎双球菌的动物当当TMICTMIC(等于或小于等于或小于给药间隔的给药间隔的2020%),死死亡亡 率为率为
35、100%100%当当TMICTMIC(超过给药间超过给药间隔的隔的4040%-50%-50%时时),),存存活率为活率为 90%-100%90%-100%第55页，此课件共92页哦时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌当当TMIC TMIC(超过超过-内酰胺类抗内酰胺类抗菌素给药间隔的菌素给药间隔的40%40%时时)中耳中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%80%Dagan etal.J Dagan etal.J Antimicrob Chemother Antimicrob Chemother 2001;47:129-1402001;47:129-140第56页，此课件共92页
36、哦浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌给药方案应致力于增加血药浓度给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲时间曲线下面积线下面积(AUC)AUC)或达峰浓度或达峰浓度 AUC/MIC AUC/MIC 和和 Peak/MIC Peak/MIC 均是细菌根除的均是细菌根除的预报器预报器AUC/MIC AUC/MIC 和和 Cmax/MIC Cmax/MIC 是共变的是共变的,AUC/MIC AUC/MIC 增加时增加时 Cmax/MIC Cmax/MIC 也随着增加也随着增加第57页，此课件共92页哦浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌 24 24 小时小时 AUC/MIC AUC/MIC 比值比值在严重感染
37、和免疫妥协在严重感染和免疫妥协的宿主中应等于或大于的宿主中应等于或大于100 100 在较严重感染和具有免在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于疫能力的宿主中应等于或大于或大于25 25 在阻止在阻止抗性突变型抗性突变型出现出现时应等于或大于时应等于或大于100100From:Jacobs MR.Int J Infectious Dis 2003(Suppl 1);7:S13-20.Antibiotic concentrationTimeArea under the curve over MICPEAK 第58页，此课件共92页哦浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌在肺炎球菌肺炎的小在肺炎球菌肺
38、炎的小鼠模型的治疗中鼠模型的治疗中,当当AUC/MIC 25 时时,氟喹诺酮类可获得可氟喹诺酮类可获得可靠的杀菌效应靠的杀菌效应.(Berry et al J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:87-93)第59页，此课件共92页哦抗生素的抗生素的PK/PDPK/PD分类分类ShahShah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式浓度依赖的杀菌剂浓度依赖的杀菌剂 抗抗生生素素后后效效应应长长，浓浓度度与与杀杀菌菌活活性性正正相相关关，主主要要参参数数为为24-hr 24-hr AUC/MIC AUC/MIC 或或 Peak
39、/MICPeak/MIC，如如氨氨基基甙甙类类、喹喹诺诺酮酮类类、万万古古霉霉素素、甲甲硝硝唑唑类和阿奇霉素等类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂 杀杀菌菌率率在在低低倍倍MICMIC时时即即已已饱饱和和(通通常常4 45MIC)5MIC)，在在此此浓浓度度以以上上杀杀菌菌速速度度及及强强度度不不再再增增加加，主主要要参参数数为为TimeMICTimeMIC，如如-内内酰酰胺胺类类，大环内酯类大环内酯类(除外阿奇霉素除外阿奇霉素)、克林霉素等、克林霉素等第60页，此课件共92页哦主要药效参数主要药效参数 药物药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲
40、 南、南、大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval第61页，此课件共92页哦根据根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效赖抗菌药的临床疗效某药为时间依赖的抗菌药，每某药为时间依赖的抗菌药，每12h12h给药一次，给药一次，其其CmaxCmax为为40
41、mg/L40mg/L，T T 1/2 1/2 为为2h2h若感染菌的若感染菌的MICMIC为为10mg/L10mg/L，问上述给药方法，问上述给药方法能否有效抗感染？能否有效抗感染？若每若每8h8h给药一次呢？给药一次呢？第62页，此课件共92页哦-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-/-内酰胺酶抑制剂的复方内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展制剂的药效研究进展-内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase(post -lactamase inhibitor effect inhibitor effect，PLIE)PLIE)：细菌与：细菌与-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-
42、/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 PLIE PLIE 在在19921992年由年由Thorburn CE Thorburn CE 等首次提出，并陆续被国外等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIEPLIE有所关注有所关注第63页，此课件共92页哦1）克拉维酸钾（棒酸钾）克拉维酸钾（棒酸钾）仅仅有有微微弱弱的的抗抗菌菌活活性性，但但可可与与多多数数的的内内酰酰胺胺酶酶牢牢固固结结合合，生生成成不不可
43、可逆逆的的结结合合物物。它它具具有有强强力力而而广广谱谱的的抑抑制制内内酰酰胺胺酶酶的的作作用用，不不仅仅对对葡葡萄萄球球菌菌的的酶酶有有作作用用，而而且且对对多多种种革革兰兰阴阴性性菌菌所所产产生生的的酶酶也也有作用。有作用。第64页，此课件共92页哦 口服口服125mg125mg，1 12 2小时内平均血清峰药小时内平均血清峰药浓度为浓度为2.3g/ml,2.3g/ml,在在6 6小时内小时内,血清血清AUCAUC为为5g/ml5g/mlh h，半衰期约为，半衰期约为1h1h。本品在体内分。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度
44、甚微。在脑脊液中浓度甚微。在6h6h内，有内，有252540%40%药药物以原形由尿排泄。物以原形由尿排泄。第65页，此课件共92页哦 2）舒巴坦钠舒巴坦钠 为不可逆的竞争性为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外除绿脓杆菌外)所产生的所产生的-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于可避免地遭到破
45、坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。第66页，此课件共92页哦 舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的的-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2g/ml2g/ml浓度对浓度对 、和和型型-内酰胺内酰胺酶的抑制作用甚强，但对酶的抑制作用甚强，但对 I I型型-内酰胺酶无内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对
46、前两类抗生素耐合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的菌等的MICMIC降到敏感范围之内。降到敏感范围之内。第67页，此课件共92页哦 口服后吸收差。肌注口服后吸收差。肌注0.5g0.5g和和1.0g1.0g半小时后平均半小时后平均血药峰浓度分别为血药峰浓度分别为1313和和28g/ml28g/ml。1/21/2为为1 1小时。小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒
47、巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后药后 6 6小时，约小时，约 7070的原形药经肾排出，的原形药经肾排出，2424小小时尿中排出量为给药量的时尿中排出量为给药量的 8585。第68页，此课件共92页哦3)三唑巴坦三唑巴坦(他唑巴坦）他唑巴坦）作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强作用较舒巴克坦强1010倍。临床上常与青霉素倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌
48、拉西林组合复合制剂，两者含量为拉西林组合复合制剂，两者含量为8 8：1 1。第69页，此课件共92页哦 患者输注本品患者输注本品500mg500mg加哌拉西林加哌拉西林4g4g，本品，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.927.9和和259mg/L259mg/L，AUCAUC各为各为47.6 47.6 和和360.7mg.h/ml 360.7mg.h/ml，总清除率各为，总清除率各为188.4 188.4 和和193.6ml/min 193.6ml/min，t1/2 t1/2 各为各为23.323.3和和21.0121.01小时，小时，达峰时间均为
49、达峰时间均为0.510.51小时。小时。第70页，此课件共92页哦 舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90MIC90降低降低4 4 倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的菌属的MIC90 MIC90 降低降低24 24 倍，可使头孢呋辛对肺倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的炎克雷白菌的MICMIC降低降低11281128倍，可使头孢呋辛倍，可使头孢呋辛对摩根菌的对摩根
50、菌的MIC MIC 降低降低816816倍；使头孢他啶对摩倍；使头孢他啶对摩根菌的根菌的MICMIC降低降低4848倍，使头孢噻肟对摩根菌的倍，使头孢噻肟对摩根菌的 MICMIC降低降低816816倍倍第71页，此课件共92页哦 舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛辛1:11:1联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌巴坦对肠球菌、金葡