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1、复旦大学附属华东医院复旦大学附属华东医院老年医学研究所老年医学研究所程群程群骨代谢基础理论骨代谢基础理论内容内容 骨转换骨转换骨转换骨转换 正常骨骼生理正常骨骼生理正常骨骼生理正常骨骼生理 骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的起源及发育骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析正常骨骼生理正常骨骼生理骨
2、组织组成特点骨组织组成特点骨组织中不同细胞功能骨组织中不同细胞功能骨转换骨转换骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）信号通路蛋白与骨代谢信号通路蛋白与骨代谢骨骼的功能骨骼的功能结构结构支持支持保护保护运动运动调节矿盐代谢调节矿盐代谢钙钙 磷磷骨组织骨组织:结缔组织结缔组织 细胞外基质 25%水 25%蛋白质或有机物1.95%胶原纤维胶原纤维2.5%硫酸软骨素硫酸软骨素 50%矿盐结晶1.羟磷灰石结晶羟磷灰石结晶(钙磷钙磷)2.其他金属元素其他金属元素:镁、锌、锶、铅、金等镁、锌、锶、铅、金等 Bone骨组成骨组成 Bone composition7
3、0%矿物质矿物质(Ca2+和和 PO4-组成羟磷灰石组成羟磷灰石)22%蛋白质蛋白质(95%I 型胶原型胶原+5%蛋白聚糖及其他蛋白聚糖及其他)8%水水两组主要骨骼类型两组主要骨骼类型 Two major types of bone密质骨密质骨(骨皮质骨皮质,i.e.,长骨长骨)：机械运动和保护功能机械运动和保护功能松质骨松质骨(骨松质骨松质,i.e.,椎骨椎骨)：钙磷代谢调节功能钙磷代谢调节功能四种细胞四种细胞 Four types of cells成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨细胞骨细胞骨衬里细胞骨衬里细胞两种骨结构两种骨结构密质骨密质骨（Compact Bone）松质骨松质骨（Spo
4、ngy Bone）远端远端骨骺骨骺近端骨骺近端骨骺骨干骨干黄骨髓黄骨髓骨骺线骨骺线骨膜骨膜密质骨密质骨松质骨松质骨骨内膜骨内膜透明软骨透明软骨Sharpeys 纤维纤维长骨的解剖长骨的解剖松质骨松质骨中央小管中央小管密质骨密质骨Haversian 系统系统骨膜骨膜骨细胞骨细胞密质骨密质骨密质骨排列单位称为哈弗氏小管密质骨排列单位称为哈弗氏小管哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致当骨骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也随之变化当骨
5、骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也随之变化骨陷窝中的骨细胞骨陷窝中的骨细胞骨陷窝中的骨细胞骨陷窝中的骨细胞中央管中央管中央管中央管基质中的微管基质中的微管基质中的微管基质中的微管密质骨中的密质骨中的haversian系统系统松质骨或称小梁骨松质骨或称小梁骨松质骨（小梁骨）松质骨（小梁骨）骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快N
6、o true Osteons.成骨细胞成骨细胞骨细胞骨细胞破骨细胞破骨细胞吞噬骨骼吞噬骨骼生成新骨生成新骨成熟静态的成骨细胞成熟静态的成骨细胞骨组织中的细胞骨组织中的细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨细胞骨细胞骨衬里细胞骨衬里细胞 形成骨基质形成骨基质 分泌分泌I 型胶原型胶原 调节矿化调节矿化 位于骨基质表位于骨基质表面面 基质极化分布基质极化分布于周围于周围 分化终末期为分化终末期为骨细胞骨细胞 溶解骨组织溶解骨组织 大的多核细胞大的多核细胞边缘呈皱褶状伴边缘呈皱褶状伴有明显的吸收带有明显的吸收带 细胞核排列于细胞核排列于骨吸收表面的另骨吸收表面的另一侧一侧 丰富的高尔基丰富的高尔基体
7、、线粒体和溶体、线粒体和溶酶体囊泡酶体囊泡 来源于成骨细来源于成骨细胞胞 维持骨基质维持骨基质 位于骨陷窝中位于骨陷窝中 伸出丝状伪足伸出丝状伪足通过骨小管相连通过骨小管相连 与邻近骨细胞与邻近骨细胞形成缝隙连接形成缝隙连接 平坦、瘦长型平坦、瘦长型细胞细胞 失活状态失活状态 覆盖于失活骨覆盖于失活骨组织表面组织表面 被认为是成骨被认为是成骨细胞的前体细胞细胞的前体细胞骨形成骨形成胚胎期所有结缔组织均来源于间胚胎期所有结缔组织均来源于间质质.骨形成被称为骨形成被称为osteogenesis or ossification 有两种骨形成方式有两种骨形成方式膜内成骨：直接从纤维结缔组织膜内成骨：直
8、接从纤维结缔组织包膜成骨包膜成骨.软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨逐渐转变为骨软骨逐渐转变为骨.cartilagecalcified cartilageboneepiphyseal plateepiphyseal lineEndochondral Ossification2o ossification centerFetus:1st 2 monthsAdultChildhoodJust before birthCenters of OssificationCenters of Ossification垂体前叶的垂体前叶的GH,受到甲状腺的受到甲状腺的T3和和 T4的
9、调节的调节青春期青春期-性激素：雌激素和雄激素性激素：雌激素和雄激素GH分泌不足分泌不足-侏儒症侏儒症GH分泌过多分泌过多 巨人症巨人症激素调节骨生长激素调节骨生长Parathyroid hormone-激活破骨细胞激活破骨细胞Calcitonin-抑制破骨细胞抑制破骨细胞保持动态平衡保持动态平衡骨平衡：骨重建和修复骨平衡：骨重建和修复影响骨生长的因素影响骨生长的因素1.1.矿物质矿物质2.2.维生素维生素3.3.激素激素4.4.运动运动Factors That Affect Bone GrowthMineralsCalciumMakes bone matrix hardHypocalcemi
10、a:low blood calcium levels.Hypercalcemia:high blood calcium levels.PhosphorusMakes bone matrix hardMagnesiumDeficiency inhibits osteoblastsBoronMay inhibit calcium loss,increase levels of estrogensManganeseInhibits formation of new bone tissueFactors That Affect Bone GrowthVitaminsVitamin AControls
11、activity,distribution,and coordination of steoblasts/osteoclastsVitamin B12May inhibit osteoblast activityVitamin CHelps maintain bone matrix,deficiency leads to decreased collagen production which inhibits bone growth and repairVitamin D(Calcitriol)Helps build bone by increasing calcium absorption.
12、Deficiencies result in“Rickets”in childrenFactors That Affect Bone GrowthHormonesHuman Growth Hormone Promotes general growth of all body tissue and normal growth in childrenInsulin-like Growth Factor Stimulates uptake of amino acids and protein synthesisInsulinPromotes normal bone growth and maturi
13、tyThyroid HormonesPromotes normal bone growth and maturityEstrogen andIncreases osteogenesis at puberty、Testosteroneand is responsible for gender differences of skeletonsSkeletal Problems疾病疾病/基因基因骨质疏松骨质疏松 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤转移性骨肿瘤转移性骨肿瘤类风湿性关节炎类风湿性关节炎Pagets 骨病骨病骨转换机制骨转换机制基础多细胞单位基础多细胞单位Multi-cellular Unit(BM
14、U)Becomes“machinery”that remodels bone受到分子信号调控受到分子信号调控功能单位持续功能单位持续 数周数周-数月数月(10 m/day)皮质骨皮质骨BMU呈纵向延伸呈纵向延伸松质骨松质骨BMU在骨表面进行在骨表面进行No net increase/decrease in bone volume骨生长期骨生长期BMU在骨膜外表面进行在骨膜外表面进行 BMU的启动的启动微骨折刺激Develops in response to microcracks接受负重后骨细胞信号诱导Signaled by osteocytes in response to loading局
15、部激素、细胞因子和生长因子影响Signaled(or at least influenced)by local hormones,cytokines and growth factors激活的激活的BMU分期分期细胞活化Cellular activation成骨细胞与破骨细胞持续地募集细胞募集位于骨转换交界面骨吸收Resorption破骨细胞活性仅维持12天，然后凋亡活化的破骨细胞释放IGF,FGF等，从而趋化成骨细胞骨形成及矿化Formation and Mineralization类骨质由成骨细胞合成矿化在骨转换启动的第13天开始(1m/day)矿化速度与类骨质形成速度相同骨吸收凹陷被填满
16、后矿化仍继续骨转换过程骨转换过程骨转换的结果骨转换的结果骨吸收启动骨转换骨吸收启动骨转换皮质骨皮质骨-沿哈弗氏系统纵向沿哈弗氏系统纵向“钻洞钻洞”松质骨松质骨-骨表面进行骨表面进行骨组织对负荷（应力）的应答反应骨组织对负荷（应力）的应答反应维持骨组织材料特性维持骨组织材料特性对微损伤的修复对微损伤的修复参与血钙的调节参与血钙的调节骨组织每骨组织每4-5 年转换一次年转换一次骨转换骨转换 被调控的偶联过程被调控的偶联过程成骨前体细胞成骨前体细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞单核前体细胞单核前体细胞成骨细胞上表达溶骨因子的受体体外培养的破骨细胞可被活化的成骨细胞激活新形成的骨基质中含有成骨细胞释
17、放的细胞因子破骨细胞生长因子可趋化和激活成骨细胞破骨细胞完成骨吸收老化凋亡时释放细胞因子钙平衡的激素调节钙平衡的激素调节36维生素维生素D,PTH 和降钙素共同维持血钙稳定和降钙素共同维持血钙稳定钙平衡钙平衡骨强度骨强度决定因素几何结构骨矿盐密度材料特性年龄相关的骨几何结构变化年龄相关的骨几何结构变化骨丢失机制骨丢失机制（1）：）：骨转换加速骨转换加速正常骨转换正常骨转换正常骨转换正常骨转换骨转换加速骨转换加速骨转换加速骨转换加速骨丢失的机制骨丢失的机制（2 2）：）：）：）：骨转换失平衡骨转换失平衡吸收增加吸收增加吸收增加吸收增加和和和和/或或或或形成减少形成减少形成减少形成减少平衡平衡失平
18、衡失平衡绝经后骨丢失机制绝经后骨丢失机制正常骨转换正常骨转换骨转换加速，呈负平衡骨转换加速，呈负平衡破骨细胞功能成骨细胞功能破骨细胞功能成骨细胞功能成骨细胞成骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞破骨细胞破骨细胞破骨细胞生理机能及可能的作用靶点破骨细胞生理机能及可能的作用靶点成骨生理机能及可能作用靶点成骨生理机能及可能作用靶点骨生物学与骨质疏松骨生物学与骨质疏松 骨转换骨转换骨转换骨转换 正常骨骼生理正常骨骼生理正常骨骼生理正常骨骼生理 骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨质疏松骨丢失机制骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的起源及发育骨组织中细胞的
19、起源及发育骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析抗骨质疏松药物分析成骨细胞增殖分化的调控成骨细胞增殖分化的调控PTH,glucocorticoid,Wnt,TGFPTH,glucocorticoid,Wnt,TGFb b b b,BMPs,FGF,IGF,BMPs,FGF,IGF 骨髓间充质骨髓间充质干细胞干细胞前成骨细胞前成骨细胞成熟的成骨细胞成熟的成骨细胞幼稚成骨细胞幼稚成骨细胞衬里细胞衬里细胞骨细胞骨细胞BMP2,7b b-cat
20、enin,Runx2,Osterix,NFAT2 PPARg g对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用多潜能干细胞多潜能干细胞osteoblastsPPARg gadipocytes+-噻唑烷二酮对骨折风险的作用噻唑烷二酮对骨折风险的作用利用英国的全科医生研究利用英国的全科医生研究利用英国的全科医生研究利用英国的全科医生研究数据库巢式病例数据库巢式病例数据库巢式病例数据库巢式病例-对照研究对照研究对照研究对照研究服用服用服用服用rosiglitazone,rosiglitazone,PioglitazonePioglitazone或其它口服降糖或其它口服降糖或其它口服降糖
21、或其它口服降糖药或胰岛素药或胰岛素药或胰岛素药或胰岛素进行年龄、性别和进行年龄、性别和进行年龄、性别和进行年龄、性别和BMIBMI的的的的校正校正校正校正 TZDsTZDs与骨折相关尤其髋与骨折相关尤其髋与骨折相关尤其髋与骨折相关尤其髋部和前臂，且与药物的剂量部和前臂，且与药物的剂量部和前臂，且与药物的剂量部和前臂，且与药物的剂量相关相关相关相关Wnt 信号通路信号通路Activating mutation of LRP5:Activating mutation of LRP5:high bone mass syndromehigh bone mass syndromeLittle D,et
22、al.NEJM,Little D,et al.NEJM,2002;346:1513-14212002;346:1513-1421Boyden PA,et al.AM J Hum Boyden PA,et al.AM J Hum Genet.2002;70:11-19.Genet.2002;70:11-19.Absent/reduced sclerostin:Absent/reduced sclerostin:Sclerosteosis van Buchem diseaseSclerosteosis van Buchem diseaseBalemans W,et al.Hum Mol Balem
23、ans W,et al.Hum Mol Genet.2001;10:573-543.Genet.2001;10:573-543.WntWntFrizzledFrizzled成骨细胞成骨细胞DkkSclerostinSclerostinLRP5/6LRP5/6 b b-catenin Runx2Runx2对骨骼正常发育的作用对骨骼正常发育的作用Runx2Runx2失活性杂合突变失活性杂合突变失活性杂合突变失活性杂合突变成骨细胞功能障碍成骨细胞功能障碍成骨细胞功能障碍成骨细胞功能障碍锁骨颅骨发育畸形锁骨颅骨发育畸形锁骨颅骨发育畸形锁骨颅骨发育畸形1,Otto TD,et al Cell 1997;
24、89:765-7712,Mundios S,et al Cell 1997;89:773-779Sclerosteosis（骨硬化症（骨硬化症 ）and Van Buchem Disease 与与与与sclerostinsclerostin产生减产生减产生减产生减少或缺乏相关少或缺乏相关少或缺乏相关少或缺乏相关 常染色体隐形遗传性常染色体隐形遗传性常染色体隐形遗传性常染色体隐形遗传性疾病疾病疾病疾病 骨内膜骨质增生骨内膜骨质增生骨内膜骨质增生骨内膜骨质增生 不易骨折不易骨折不易骨折不易骨折 身材过高及并指身材过高及并指身材过高及并指身材过高及并指(sclerosteosis)(sclerost
25、eosis)WntWntFrizzledFrizzled成骨细胞成骨细胞DkkSclerostinSclerostinLRP5/6LRP5/6 b b-catenin Runx2LRP5 mutation induce high bone densityLRP5 mutation induce high bone density破骨细胞形成和活性的调节因子破骨细胞形成和活性的调节因子PU1M-CSFRANKLC-fosNFkBavb3TRAF6C-src组织蛋白酶组织蛋白酶 K碳酸酐酶碳酸酐酶 IIH+ATP酶酶氯化物通道氯化物通道骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收募集募集募集募集增殖增殖增殖增殖分化分
26、化分化分化极化极化极化极化E2,glucocorticoids,PTH,1,25(OH)E2,glucocorticoids,PTH,1,25(OH)2 2D D3 3,IL-1,TNF,IL-1,TNFa a a a,IFN,IFNg g g g破骨细胞成熟和功能调控：破骨细胞成熟和功能调控：RANK ligand及其受体及其受体1,25(OH)2D雌二醇雌二醇糖皮质激素糖皮质激素PTHrP/PTHIL-1,6,11TNFa aNFk kBJNKTRAFs成骨细胞成骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞前体破骨细胞前体破骨细胞前体破骨细胞前体分化分化分化分化融合融合融合融合存活存活存活存活成熟的破骨
27、细胞成熟的破骨细胞成熟的破骨细胞成熟的破骨细胞+OPGOPGRANKLRANKLRANKRANK+OPG knoct-out mice:Severe OsteoporosisRANKLRANKOPGSimonet WC Cell 1997;89:309-319RNAKL or RANK KO:OsteopetrosisRANKLRANKLRANKRANKOPGOPGRANKLRANKLRANKRANKOPGOPGKong et al Nature 397,1997Kim et al PNAS 97 2000Li et al PNAS,97,2000Extra OPGNormal OPGLack
28、 of OPGOsteoprotegerin(OPG)Seminal paper published in 1997“Osteoprotegerin:A novel secreted protein involved in the regulation of bone density”,Simonet et al,Cell,234:137-142OPG member of TNF receptor superfamily soluble receptorShown to affect bone densityOPG/RANKL/RANK ReceptorRANKL and OPG are se
29、creted by osteoblasts and bone marrow stromal cellsRANKL functions to promote osteoclast formation and activation and inhibit apoptosisOPG functions as a decoy receptor to prevent RANKL signaling;ratio of RANKL to OPG dictates bone mass and structural propertiesCurrent extensive research is elucidat
30、ing the role of OPG and RANKL in a wide variety of bone-related diseasesOPG OsteoclastPrecursorBoneOsteoblastsOsteoclastRANK LigandRANKHormonesCytokinesRANKDenosumab(OPG mimetic)Fully human monoclonal antibody to RANK LigandIgG2High affinity for RANK Ligand(Kd 3 x 1012 M)Does not bind to TNF,TNF,TRA
31、IL,or CD40LMonoclonal Antibody ModelBekker PJ,et al.J Bone Miner Res.2004;19:1059-1066.Boyle WJ,et al.Nature.2003;423:337-342.Mechanism of Action for Denosumab Osteoclast Formation,Function and Survival InhibitedOsteoclast ActivationAdapted from Boyle WJ,et al.Nature.2003;423:337-42.MatureOsteoclast
32、CFU-MPre-Fusion OsteoclastMultinucleatedOsteoclastOsteoblastGrowth Factors HormonesCytokinesRANKRANKLOPGBoneYYYYDenosumab破骨细胞的骨吸收功能破骨细胞的骨吸收功能 蛋白酶，如蛋白酶，如蛋白酶，如蛋白酶，如 组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶 金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶碳酸酐酶碳酸酐酶碳酸酐酶碳酸酐酶 IIIIHH+ATPATP酶酶酶酶氯通道氯通道氯通道氯通道刷状缘刷状缘刷状缘刷状缘密封带密封带密封带密封带矿化骨基质矿化骨基质矿化骨基质矿化骨基质透明带透明带
33、透明带透明带骨矿盐和基质的溶出骨矿盐和基质的溶出骨矿盐和基质的溶出骨矿盐和基质的溶出骨质疏松的发病机制骨质疏松的发病机制基因与环境基因与环境雌激素缺乏雌激素缺乏雌激素缺乏雌激素缺乏其他激素水平改变其他激素水平改变其他激素水平改变其他激素水平改变VitDVitD缺乏缺乏缺乏缺乏继发性甲旁亢继发性甲旁亢继发性甲旁亢继发性甲旁亢活动能力减少活动能力减少活动能力减少活动能力减少肌肉含量降低肌肉含量降低肌肉含量降低肌肉含量降低骨转化率增加骨转化率增加骨转化率增加骨转化率增加骨形成减少骨形成减少骨形成减少骨形成减少骨脆性增加骨脆性增加骨脆性增加骨脆性增加骨质量的改变骨质量的改变骨质量的改变骨质量的改变Thank you!