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1、慢性疼痛慢性疼痛的药物治疗的药物治疗 兰州大学第二医院兰州大学第二医院 杨喜云杨喜云疼痛治疗目的疼痛治疗目的急性疼痛急性疼痛急性疼痛急性疼痛1 1 1 1慢性疼痛慢性疼痛慢性疼痛慢性疼痛2 2 2 21.1.消除病因消除病因.2.2.提供快速止痛提供快速止痛.3.3.提供强效持久止痛提供强效持久止痛.4.4.尽量使患者舒适满意尽量使患者舒适满意.1.1.减轻疼痛减轻疼痛.2.2.改善功能、睡眠和情绪改善功能、睡眠和情绪.3.3.维持或改善关节功能维持或改善关节功能(在肌在肌肉和骨骼方面肉和骨骼方面).).4.4.康复康复1.Fields HL et al.Harrisons Principle
2、s of Internal Medicine.1998:53-8.2.Marcus DA.Am Fam Physician.2000;61:1331-8.慢性疼痛药物治疗的新观念慢性疼痛药物治疗的新观念从单纯镇痛到更加关注副作用从单纯镇痛到更加关注副作用副作用高危人群的确定和分层副作用高危人群的确定和分层区分疼痛的特征（持续痛和爆发痛），区分疼痛的特征（持续痛和爆发痛），分别采用分别采用 控缓释药物和速释药物控缓释药物和速释药物联合镇痛和多模式镇痛联合镇痛和多模式镇痛超前镇痛超前镇痛靶向镇痛靶向镇痛评估疼痛程度的分级法数字分级法(NRS)用用0-100-10的数字代表不同程度的疼痛，的数字代表
3、不同程度的疼痛，0 0为无痛，为无痛，1010为最剧烈疼痛，让患为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字无痛最痛1234567890100为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛三阶梯镇痛方案及原则非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物疼痛消失疼痛消失轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度基本原则：基本原则：1 1、口服给药；、口服给药；2 2、按阶梯给药；、按阶梯给药；3 3、个体化；、个体化；4 4、注意具体细节、注意具体细节第一阶梯轻度镇痛药：非甾体类药物为主阿斯匹林制剂意施
4、丁(消炎痛控释片)泰诺(对乙酰氨基酚为主)百服宁(对乙酰氨基酚为主)必理通(对乙酰氨基酚)幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主)散利痛(对乙酰氨基酚+咖啡因等)芬必得(布洛芬)扶他林(双氯芬酸钠)美舒宁(尼美舒利)莫比可(美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）Celecoxib(塞来昔布)第二阶梯第二阶梯中度镇痛药：弱阿片类药物为主中度镇痛药：弱阿片类药物为主奇曼丁奇曼丁(盐酸曲马多缓释片盐酸曲马多缓释片)路盖克路盖克(可待因可待因+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)泰诺因泰诺因 (可待因可待因+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)氨酚待因氨酚待因(可待因可待因+)+)第三阶梯重度镇痛药：强阿片类药物美施康定 (硫酸吗啡控释片)
5、奥施康定（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡针中国市场上常见的镇痛药分级根据患者疼痛的轻、中、重的不同程度分别选择第一、第二及第三阶梯的不同止痛药物。并针对疼痛性质和不同阶段加用辅助用药。1第一阶梯 轻度疼痛，经一线镇痛药为非阿片类镇痛药，如NSAIDs，必要时加用镇痛辅助药。疼痛得不到缓解时，不宜再换用其他NSAID药物（除非因副作用而换药），而应直接升到第二阶梯用药。2第二阶梯 中度疼痛及第一阶梯治疗效果不理想时，可选用弱阿片类药如可待因、曲马多等，也可并用第一阶梯的镇痛药或辅助药。3第三阶梯 第二阶梯治疗效果不好的重度疼痛，选用强阿片类药如吗啡,也可辅助第一阶梯用药及辅助用药。药物治疗药物治疗非
6、甾体抗炎药非甾体抗炎药阿片受体激动剂阿片受体激动剂抗抗抑郁药抑郁药抗惊厥药抗惊厥药糖皮质激素糖皮质激素抗骨质疏松药抗骨质疏松药NSAIDsNSAIDs的发展史的发展史 1919世纪末世纪末 水杨酸类（阿斯匹林）水杨酸类（阿斯匹林）2020世纪世纪5050年代年代吡唑啉酮类（保泰松）吡唑啉酮类（保泰松）2020世纪世纪6060年代年代吲哚乙酸类（吲哚美辛）吲哚乙酸类（吲哚美辛）2020世纪世纪7070年代年代丙酸类（布洛芬）丙酸类（布洛芬）苯乙酸类（双氯芬酸）苯乙酸类（双氯芬酸）苯并噻嗪类（吡罗昔康）苯并噻嗪类（吡罗昔康）2020世纪世纪8080年代年代舒林酸，阿西美辛，萘丁美酮，洛索洛芬舒林酸
7、，阿西美辛，萘丁美酮，洛索洛芬 2020世纪世纪9090年代年代选择性选择性COX-2COX-2抑制剂（昔布类）抑制剂（昔布类）花生四烯酸花生四烯酸COX前列腺素前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性传统的NSAIDs环氧化酶环氧化酶(COX)与非甾体抗炎药与非甾体抗炎药传统传统NSAIDs的的作用机制作用机制非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用 根据作用的受体分为根据作用的受体分为COX-1COX-1和和COX-2COX-2抑制剂抑制剂 抑制环氧化酶抑制环氧化酶,导致前列腺素合成减少导致前列腺素合成减少 镇痛镇痛,消炎消炎,
8、解热解热 非选择性非选择性NSAIDSNSAIDS（扶他林、氟吡洛芬、布洛芬、（扶他林、氟吡洛芬、布洛芬、萘普生、吡罗昔康）同时抑制萘普生、吡罗昔康）同时抑制COX-1COX-1及及COX-2COX-2。COX-1 COX-1对于维持内环境稳定非常重要，诸如血小板对于维持内环境稳定非常重要，诸如血小板聚集、调节肾脏和胃的血流、调节胃酸分泌等。聚集、调节肾脏和胃的血流、调节胃酸分泌等。COX-1COX-1的抑制被认为是的抑制被认为是NSAIDSNSAIDS毒性的主要原因，包括毒性的主要原因，包括胃溃疡及出血性疾病。胃溃疡及出血性疾病。COX-2 COX-2是导致疼痛及炎症的首要因素，塞来考昔及是
9、导致疼痛及炎症的首要因素，塞来考昔及帕瑞昔布都属于相对选择性作用的药物。帕瑞昔布都属于相对选择性作用的药物。美国有美国有美国有美国有1700170017001700万人在使用万人在使用万人在使用万人在使用 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs作为日常作为日常作为日常作为日常用药用药用药用药，每年开出，每年开出，每年开出，每年开出 7300 7300 7300 7300万张这类药物的处方。万张这类药物的处方。万张这类药物的处方。万张这类药物的处方。在英国每年开出在英国每年开出在英国每年开出在英国每年开出2300230023002300万张处方，其中有万张处方，其中有万张处方，其中有万
10、张处方，其中有1200120012001200万张是用于万张是用于万张是用于万张是用于 60 60 60 60岁以上的患者；岁以上的患者；岁以上的患者；岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有在英国、澳大利亚，有在英国、澳大利亚，有在英国、澳大利亚，有20%20%20%20%的住院病人在使用的住院病人在使用的住院病人在使用的住院病人在使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs，还有还有还有还有3000300030003000万人每天都在使用万人每天都在使用万人每天都在使用万人每天都在使用NSAIDSNSAIDSNSAIDSNSAIDS，其中，其中，其中，其中60606060岁以上者大概占岁
11、以上者大概占岁以上者大概占岁以上者大概占40%40%40%40%。综合来看，全球有综合来看，全球有综合来看，全球有综合来看，全球有5 5 5 5亿人在使用亿人在使用亿人在使用亿人在使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs。在我国药品生产中仅次于抗感染药物。在我国药品生产中仅次于抗感染药物。在我国药品生产中仅次于抗感染药物。在我国药品生产中仅次于抗感染药物。临临 床床 应应 用用 普普 遍遍 NSAIDs的常见副作用的常见副作用胃肠道溃疡和不耐受胃肠道溃疡和不耐受肾功能减低肾功能减低阻滞血小板凝集阻滞血小板凝集心血管系统心血管系统其他其他胃肠道副作用NSAIDNSAID诱导的溃疡的一
12、个重要特点是可表现为无症状，这诱导的溃疡的一个重要特点是可表现为无症状，这使评价这种副作用的发病率极为困难。使评价这种副作用的发病率极为困难。在一项研究中，当使用内窥镜检查在一项研究中，当使用内窥镜检查NSAIDNSAID长期服用者时，长期服用者时，大约大约20%20%在胃或小肠上段（十二指肠）发现溃疡。在胃或小肠上段（十二指肠）发现溃疡。在另一项对类风湿性关节炎和骨关节炎患者的研究中，内在另一项对类风湿性关节炎和骨关节炎患者的研究中，内窥镜检查发现只服用一种窥镜检查发现只服用一种NSAIDNSAID的患者中，的患者中，31%31%一年内出现一年内出现胃损伤，而同时服用多种胃损伤，而同时服用多
13、种NSAIDNSAID治疗的患者中，该数字为治疗的患者中，该数字为51%51%。这证实对长期服用这证实对长期服用NSAIDNSAID者而言，溃疡并发症和死亡的危者而言，溃疡并发症和死亡的危险增加险增加3 3到到1010倍。倍。非选择性NSAIDs消化道损害特点：31.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.2.图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供.3.Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性NSAID诱发溃疡发病可能的危险因
14、素诱发溃疡发病可能的危险因素由于严重胃肠道并发症患病率和预防性治疗的费用问题，确定何种患者为并发症高危险相当重要。流行病学研究鉴别出许多增加NSAID诱发溃疡发病可能的危险因素。NSAID诱发胃肠道并发症最重要的危险因素是消化性溃消化性溃疡病史疡病史。流行病学数据还指出随年龄年龄增加，患严重胃肠道并发症的危险增高。危险也随剂量剂量增加而增加。研究表明当NSAID剂量增加时，并发症的危险比服用小剂量的患者相应高2-3倍，大剂量服药患者危险最高是前者的7倍。NSAID诱发溃疡发病可能的危险因素诱发溃疡发病可能的危险因素同时服用多种同时服用多种NSAIDsNSAIDs也会增加危险。服用阿司匹林伴随危
15、险服用阿司匹林伴随危险，甚至小剂量服用用于抗血栓治疗（75mg-325mg每天）。小剂量的阿司匹林增加胃肠道并发症危险1.5倍，更大剂量使用增加危险到2倍。处理一些疾病状态如心血管疾病需要使用皮质激素和抗凝皮质激素和抗凝剂剂，其副作用也可增加胃肠道并发症的危险 酒精酒精也是一项危险因素 尸检发现服用NSAIDs的患者死亡前肠道溃疡患病率为5%到10%流行病学研究表明NSAID服用者小肠和大肠肠穿孔的危险增加2倍以上 肾脏副作用 NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，主要是因为影响肾脏灌流，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者，大约1%到5%患者服用NSAIDs产生的肾毒性需要接
16、受治疗。对血压的影响NSAIDs对血压正常人没有太大影响，但可以使高血压患者血压升高，特别是服降压药者。应用降压药物治疗的患者，随机试验表明舒张压上升5-6mmHg就会显著增加中风和冠脉病发生的危险。NSAIDs升压的效果互不相同。分析中的混合数据表明NSAIDs使血压平均增加5mmHg。需要注意的是，患者对各种NSAIDs的反应差异很大。对血小板功能和凝血的影响血小板只含有可以被非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs抑制的COX-1，COX-1在止血过程中有重要作用。非选择性NSAIDs是COX-1的可逆抑制剂，具有某些血小板抑制活性。临床上，这种活性以糜烂、溃疡和息肉等胃肠出血等损伤的形
17、式表达。对血小板抑制敏感的患者会出现皮肤瘀点和瘀斑。由于COX-2COX-2选择剂不影响选择剂不影响（只包括COX-1的）血小板，从而成为手术期间需用NSAID患者的选择。NSAIDs药物在疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用非选择性环氧化酶抑制剂可导致胃肠道副作用,血小板功能障碍和肾功能损害。也可导致轻重不同的心血管副作用。选择性COX2抑制药可导致心血管副作用,也可导致胃肠道和肾脏副作用。在FDA的要求下，2005年美国所有处方非甾体类抗炎药（NSAIDs）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布等共21类。FDAFDA要求要求NSAIDsNSAID
18、s类处方药说明书增加警示语类处方药说明书增加警示语严格掌握NSAIDs的适应证，避免不必要的大剂量长期应用。-封顶效应 充分了解所用药物的特性，选用不良反应小的品种及剂型，不可同时用二种以上NSAIDs。-器官毒性有用NSAIDs的危险因素时(年龄大于65岁，既往有消化道溃疡、栓塞性心血管疾病）根据处方说明书,权衡利弊,合理选择。NSAIDs安全合理用药引起肝功能损害的药：慎用：阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、吲哚美辛可能引起肾功能损害的药物：禁用：吲哚美辛 慎用：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸药物治疗药物治疗非甾体抗炎药阿片受体激动剂抗抑郁药抗惊厥药糖皮质激素抗骨质疏松药抗惊厥药
19、在慢性疼痛治疗中的应用抗惊厥药在慢性疼痛治疗中的应用作用在钠离子通道的作用在钠离子通道的卡马西平、丙戊茶碱卡马西平、丙戊茶碱。作用在电压门控型钙离子通道作用在电压门控型钙离子通道2亚单位的亚单位的加加巴喷丁、普瑞巴林巴喷丁、普瑞巴林，有，有抗疼痛、抗焦虑、抗抗疼痛、抗焦虑、抗惊厥惊厥 加巴喷丁即1-(氨甲基)环己烷乙酸是新型抗癫痫药。1995 年FDA 批准加巴喷丁作为癫痫治疗的辅助药物，与传统抗癫痫药联合应用可以降低癫痫发作频率。进一步研究发现，加巴喷丁可用于治疗慢性疼痛，尤其是神经病理性疼痛。2002年加巴喷丁正式通过美国FDA的批准，成为治疗带状疱疹后神经痛的一线用药 Michael I
20、 Bennett,Gabapentin in the treatment of neuropathic pain.Palliative Medicine 2004;18:5-11 Gabapentin带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛至少有两项大型临床研究证实了加巴喷丁治疗疱疹后神经痛的有效性Pregabalin普瑞巴林普瑞巴林为为(3S)(3S)一一3 3一氨甲基一一氨甲基一5 5一甲基己酸一甲基己酸20042004年年7 7月，欧盟批准其用于治疗外周神经月，欧盟批准其用于治疗外周神经 痛及部分癫痫发作的辅助治疗。痛及部分癫痫发作的辅助治疗。FDAFDA已经批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性外周神经
21、病已经批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)(PHN)目前普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国目前普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等等4040多个国家获准用于治疗神经性疼痛和癫痫多个国家获准用于治疗神经性疼痛和癫痫 Chinese Journa1 of New Drugs 2006Vo115 No7不良反应不良反应最常见的不良反应为 眩晕、嗜睡、口干、周围性水肿、视力模糊、体重增加和注意力难以集中等。一般为轻中度。神经病理性疼痛的治疗神经病理性疼痛的治疗抗抑郁抗抑郁治治疗药物治物治疗神神经阻阻滞滞物理治物
22、理治疗手手术阿片类阿片类其他其他NSAID抗抗癫痫药治疗药物推荐类型类型一线推荐一线推荐二线推荐二线推荐痛性多神经病痛性多神经病 加巴喷丁普瑞巴林三环抗抑郁药 拉莫三嗪阿片类文拉法辛度洛西汀曲马多带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛 加巴喷丁普瑞巴林局部用利多卡因三环抗抑郁药 辣椒素阿片类曲马多丙戊酸盐三叉神经痛三叉神经痛 卡马西平 奥卡西平 巴氯芬拉莫三嗪 中枢性疼痛中枢性疼痛阿米替林加巴喷丁普瑞巴林大麻素拉莫三嗪阿片类孕妇孕妇孕期延长：如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸致畸：如阿司匹林对胎儿有毒性：如可待因、双氯芬酸、对乙酰氨基酚禁用：吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、可待因慎用：对乙酰氨基酚哺乳期妇女哺乳期妇女 禁用：吲哚美辛 慎用：对乙酰氨基酚、可待因、咖啡因世界上没有最好的药,只有最适合的药!Thanks！