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1、检验方法验证检验方法验证2004-04-151检验方法验证的法规要求检验方法验证的法规要求新药申报质量标准的必备材料新药申报质量标准的必备材料药典和药品申报要求关注方法本身药典和药品申报要求关注方法本身GMPGMP更关注验证过程，包括仪器更关注验证过程，包括仪器法规、药典规定了验证的项目而不规定法规、药典规定了验证的项目而不规定合格标准合格标准变更的再验证：原料药合成方法变更，变更的再验证：原料药合成方法变更，药品组份变更，分析规程变更药品组份变更，分析规程变更2004-04-152化学分析方法验证的前提条件化学分析方法验证的前提条件仪器已经确认、校正并在有效期内仪器已经确认、校正并在有效期内
2、人员人员可靠的对照品可靠的对照品可靠的实验试剂可靠的实验试剂确认受试溶液的稳定，在规定时间内无确认受试溶液的稳定，在规定时间内无降解降解2004-04-153仪器确认仪器确认计量仪器：温度、质量、容量、分光光计量仪器：温度、质量、容量、分光光度计度计分析仪器：色谱系统分析仪器：色谱系统计量仪器进行安装确认和校正计量仪器进行安装确认和校正分析仪器：分析仪器：IQIQ，OQOQ，PQPQ、预防性维修和预防性维修和再确认再确认2004-04-154仪器确认仪器确认安装确认安装确认IQIQ验收，登记验收，登记安装安装操作规程、维护规程、培训操作规程、维护规程、培训建立使用维修档案建立使用维修档案200
3、4-04-155仪器确认仪器确认运行确认运行确认OQOQ分系统试验，空载及用标准样品检查各分系统试验，空载及用标准样品检查各分系统是否达到预定要求分系统是否达到预定要求2004-04-156HPLCHPLC系统运行确认试验及限度系统运行确认试验及限度各仪器名称各仪器名称仪器中各组件仪器中各组件功能功能试验项目试验项目限度限度泵泵流量控制阀流量控制阀向系统输出流向系统输出流动相动相流速准确度流速准确度55流流动动相相比比例例控控制阀制阀控控制制各各流流动动相相的比例的比例流流动动相相混混合合比比例的准确度例的准确度 10 10自动进样器自动进样器进样体积控制进样体积控制阀阀将定量体积的将定量体积
4、的样品注入色谱样品注入色谱柱柱精密度精密度RSDRSD应应1.0%1.0%柱温箱柱温箱温度控制器温度控制器保持色谱柱的保持色谱柱的温度温度准确度准确度精密度精密度3.03.0波动应在波动应在1.01.0内内UVUV检测器检测器单色器单色器从从连连续续光光谱谱中中分离出单色光分离出单色光准确度准确度3nm3nm光电管光电管测测定定样样品品的的吸吸收度收度线性线性相相关关系系数数不不得得小于小于0.9990.9992004-04-157仪器确认仪器确认性能确认（性能确认（PQPQ）考察仪器可靠性、运行参数稳定性及结考察仪器可靠性、运行参数稳定性及结果重现性果重现性系统适用性试验，与具体分析方法相联
5、系统适用性试验，与具体分析方法相联系系2004-04-158仪器确认仪器确认预防性维修和再确认预防性维修和再确认定期进行定期进行OPOP的某些关键项目的某些关键项目可和年度校验结合可和年度校验结合发现不理想状况即使更换、修理元件发现不理想状况即使更换、修理元件关键部件更换后需进行再确认关键部件更换后需进行再确认2004-04-159分析方法验证分析方法验证概述概述准确度、精密度、专属性、检测限、定准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性量限、线性、范围、粗放性和耐用性 引用法定方法：系统适用性试验引用法定方法：系统适用性试验已在其他实验室验证过的方法：同批对已在其他实
6、验室验证过的方法：同批对照（照（t t检验计算显著性差异）检验计算显著性差异）其他其他2004-04-1510分析方法验证分析方法验证验证项目验证项目类型类型类型类型I I类型类型IIII类型类型IIIIII类型类型IVIV定量测定定量测定限度试验限度试验准确度准确度要求要求要求要求*精密度精密度要求要求要求要求-要求要求专属性专属性要求要求要求要求要求要求*要求要求检测限检测限要求要求*定量限定量限要求要求*线性线性要求要求要求要求*范围范围要求要求要求要求*“”表示不作要求；表示不作要求；“*”“*”表示需根据实验特性决定是否作要求。表示需根据实验特性决定是否作要求。类类型型I I：指指用
7、用于于测测定定原原料料药药中中主主要要成成分分或或制制剂剂中中活活性性组组分分（包包括括防防腐腐剂剂）的的定定量量分析方法；分析方法；类类型型IIII：指指用用于于测测定定原原料料药药中中杂杂质质或或制制剂剂中中降降解解产产物物的的分分析析方方法法，包包括括定定量量分分析析和限度试验；和限度试验；类型类型IIIIII：指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法；：指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法；类型类型IVIV：鉴别试验。：鉴别试验。2004-04-1511分析方法验证分析方法验证准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一
8、般用回收率表示的程度，一般用回收率表示取范围内的三个浓度，每个浓度各测定三次取范围内的三个浓度，每个浓度各测定三次 结果评价：与已知含量样品或经验证的方法结结果评价：与已知含量样品或经验证的方法结果对照果对照精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度v重复性重复性 ICHICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次2004-04-1512分析方法验证分析方法验证精密度指在规定的测试条件下，同一个精密度指在规定的测试条件下，同一个均
9、匀样品，经多次取样测定所得结果之均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度间的接近程度重复性与中间精密度重复性与中间精密度v重复性重复性 ICHICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次v自样品制备开始自样品制备开始2004-04-1513分析方法验证分析方法验证专属性：抗干扰的能力专属性：抗干扰的能力重复性与中间精密度重复性与中间精密度v重复性重复性 ICHICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次v自样品制备开始自样品制备开始2004-04-1514分析方法验证分析方法验证范围，指能达到
10、一定精密度、准确度和线性，范围，指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间测试方法适用的高低限浓度或量的区间 含量测定，含量测定，8080120120；杂质测定，杂质测定，5050120120；含量均匀度，测试浓度的含量均匀度，测试浓度的7070130130，根据，根据某些剂型的特点（如气雾剂），此范围可适当某些剂型的特点（如气雾剂），此范围可适当放宽；放宽；溶出度，标准规定范围的溶出度，标准规定范围的2020百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为杂质规定限度的杂质规定限度的2020至含量限度的至含量限度的2020。2004-
11、04-1515分析方法验证分析方法验证耐用性，指测定条件有小的变动时，测定结果耐用性，指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。不受影响的承受程度。典型的变动因素典型的变动因素v被测溶液的稳定性，被测溶液的稳定性，v样品制备方法，样品制备方法，v流动相的组成和流动相的组成和pHpH值值v不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速、进样器和检测器的温度等。流速、进样器和检测器的温度等。2004-04-1516分析方法验证步骤分析方法验证步骤验证方案的制订验证方案的制订 待验证的方法，项目，合格标准待验证的方法，项目，合格标准验证的实施验证的实施
12、 由指定人员实施由指定人员实施确定相关仪器、试剂、参照品确定相关仪器、试剂、参照品收集完整的验证过程记录和原始图谱收集完整的验证过程记录和原始图谱复核复核验证报告验证报告 评价该方法是否通过验证评价该方法是否通过验证2004-04-1517微生物检验方法验证微生物检验方法验证验证的意义：药典仅规定了通用检验法验证的意义：药典仅规定了通用检验法微生物限度检查微生物限度检查无菌检查无菌检查防腐剂抑菌效力测定方法防腐剂抑菌效力测定方法2004-04-1518微生物检验方法验证微生物检验方法验证核心：消除检品的抑菌性对结果的干扰核心：消除检品的抑菌性对结果的干扰微生物学检验的影响因素微生物学检验的影响
13、因素 药品本身的抑菌性；药品本身的抑菌性；药品中防腐剂的抑菌性；药品中防腐剂的抑菌性；培养基的促菌生长能力；培养基的促菌生长能力；培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧）培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧）过滤系统的材质；过滤系统的材质；挑战试验用微生物菌种的制备方法挑战试验用微生物菌种的制备方法 2004-04-1519 消除抑菌性的方法消除抑菌性的方法 化学中和法化学中和法中和作用中和作用对微生物的损害作用对微生物的损害作用稀释法稀释法薄膜过滤淋洗法薄膜过滤淋洗法滤膜的性质滤膜的性质 2004-04-1520验证方法生长比较法验证方法生长比较法试验方法：分三组进行，进行三次试验方法：分三组进行，进
14、行三次1)1)检检品品组组接接有有试试验验菌菌株株的的中中和和检检品品组组。加加入入抑抑菌中和剂，最后接入已知量的菌株菌中和剂，最后接入已知量的菌株(少于少于100100个菌个菌)2)2)对对照照组组接接有有试试验验菌菌株株的的缓缓冲冲液液试试验验组组。用用0.1%0.1%蛋白胨溶液代替检品蛋白胨溶液代替检品 3)3)菌菌种种活活性性检检查查组组不不含含检检品品或或中中和和剂剂的的空空白白对对照照组组。不不加加抑抑菌菌中中和和剂剂，将将试试验验菌菌株株直直接接接接种种培培养。养。4)4)菌种：中国药典、菌种：中国药典、USPUSP、EPEP5)5)合格标准：合格标准：1)1)，2)2)，3)3)组相差不超过组相差不超过30%30%2004-04-1521需要验证及再验证的场合需要验证及再验证的场合新产品、新原料新产品、新原料变更原料合成方法后变更原料合成方法后更换检验方法后更换检验方法后滤膜滤膜培养基培养基中和剂中和剂淋洗液淋洗液2004-04-1522