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1、 抗真菌药物 -Antifungals AgentsAntifungals Agents一班十组一班十组主讲人：王航主讲人：王航PPT制作：王航制作：王航小组成员：冯予希、戴琪玲、赵小组成员：冯予希、戴琪玲、赵婧婷、李慧明婧婷、李慧明抗真菌药物的概述真菌感染是一种常见病，特别是居住环境较差，卫生条件不好，所处气候潮湿，生活质量低下的人群更易发生。真菌感染性疾病根据真菌侵犯人体的部位分为4类：浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病；前二者合称为浅部真菌病，后二者又称为深部真菌病。一般生活中常见的就是前二者，浅部真菌病。后二者深部真菌病则常出现于医院，为院内感染类型，不过目前由于抗生
2、素的大量使用或滥用，皮质激素的大量应用，也使得深部真菌感染越来越多见。能抑制或杀灭真菌的药物称为抗真菌药（能抑制或杀灭真菌的药物称为抗真菌药（Antifungal Antifungal drugsdrugs）。）。浅部真菌感染浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。深部真菌感染深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜、内脏、脑、骨等部位。真菌感染的分类按照结构分类可分为一下三类1 抗真菌抗生素2 唑类抗真菌药物3 其他抗真菌药物 抗真菌抗生素 抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，非多烯类
3、抗生素主要对浅表真菌有效，其代表药物有灰黄霉素和西卡宁，这两种药物都主要用于浅表真菌感染且有一定毒性，一般只可外用。灰黄霉素作用机理：干扰真菌核酸合成，破坏细胞有丝分裂的纺锤体结构，阻止细胞中期分裂，从而抑制真菌的生长。适应症：对毛发癣菌、小孢子菌、表皮癣菌等浅部真菌有良好抗菌作用。主要为外用药，用于治疗头癣、体癣、股癣和甲癣等。多烯类抗真菌抗生素 多烯类抗真菌抗生素是20世纪50年代发现的由放线菌产生的一大类抗生素，至今已约有60余种，主要代表药物有制霉菌素、两性霉素B、甲帕霉素、曲古霉素等，主要用于治疗深部真菌感染。两性霉素B为治疗深部真菌感染的首选药物。多烯类抗真菌抗生素和真菌细胞膜上的
4、麦角甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等无机物或有机物外漏，破坏真菌细胞的正常代谢，从而起到抑菌作用。在哺乳类动物的细胞膜上主要存在着胆甾醇，而不是麦角甾醇。而多烯类抗真菌药物对麦角甾醇的结合能力比对胆甾醇的强10倍，因此多烯类抗真菌药物对哺乳类动物的细胞膜损伤作用比较小。而对细菌来讲，除了支原体以外，在细菌细胞膜上没有甾醇存在，因而多烯类抗真菌抗生素对细菌没有用。临床上多烯类抗真菌抗生素主要用于治疗深部真菌感染性疾病。两性霉素B（amphotericin B)抗菌谱：仅对多种深部真菌有强大抑制作用。机理：与真菌胞膜麦角固醇结合 胞膜透性增加耐药性：少见。应用：
5、静滴全身性深部真菌感染（首选）鞘内注射真菌性脑膜炎口服消化道感染剂型改进：近年来通过对其剂型的改进减轻了毒性，如 两性霉素B脂质体剂型、两性霉素B脂质体复合物两性霉素B胶体分散剂等。唑类抗真菌药唑类抗真菌药 唑类抗真菌药为近年发展起来的一类合成抗真菌药，于20世纪60年代末问世，克霉唑和咪康唑为这类药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且可以口服治疗全身性真菌感染。唑类药物的化学结构特征是分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含有一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子，将该类药物分为咪唑类和三唑类。其作用机制是通
6、过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14-去甲基化酶，使羊毛甾醇蓄积，细胞结构功能组成成分麦角甾醇的生物合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌生长。由于人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可与人体内其它P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物普遍存在一定肝肾毒性的重要原因。克霉唑、咪康唑、益康唑是唑类抗真菌药物中最早用于临床的广谱抗真菌药物，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌及酵母菌等都有良好的抗菌作用，但这些药物只能局部用药。酮康唑（ketoconazole）是第一个可口服的咪唑类抗真菌药。即可治疗皮肤真菌病，又可治疗内脏真菌
7、病，既可口服又可外用。但其副作用较大，主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用，使其临床应用受到了限制。氟康唑 氟康唑为广谱抗真菌药，体内抗真菌活性比酮康唑强5-20倍，副作用与酮康唑类似，其肝损伤低于酮康唑。对人和动物的真菌感染均有治疗作用，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型。该品的体外抗菌活性明显低于酮康唑，但该品的体内抗菌活性明显高于体外作用。该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。其他抗真菌药物烯丙胺类抗真菌药 与唑类抗真菌药物的作用机制不同，烯丙胺类抗真菌药为角鲨烯环氧化酶抑制剂，通过阻止角鲨烯的环氧化反应影响
8、真菌细胞膜的合成，从而抑制真菌生长。对哺乳动物的角鲨烯环氧化酶作用较低，有良好的选择性。其代表药物为萘替芬，是1981年发现第一个上市的角鲨烯环氧化酶抑制剂，对皮肤真菌（毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属）有杀菌作用，对马拉色菌属、念珠菌属及其他酵母菌有抑制作用，对革兰氏阳性及阴性菌也具有局部杀菌作用。临床用于治疗浅表性真菌效果优于克霉唑。通过对其结构修饰又相继得到抗真菌活性和性质更优的特比萘芬（terbinafine）和布替萘芬（butenafine）阿莫罗芬 原为农业使用的杀菌药物，它是一种新型的抗真菌药，主要抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，造成次麦角类醇蓄积，麦角类固醇
9、大量减少，导致胞膜结构和功能受损，从而杀伤真菌。同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍，还抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性，有极高的体外药理活性。它不仅能根治皮肤真菌感染，而且在涂抹指甲后很容易想指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用，为理想的抗浅表真菌药物。硫代氨基甲酸类 其代表药物为托萘酯（tolnaftate）,为局部抗浅表真菌感染药，用于浅表皮肤真菌感染，包括体癣、股癣、手足癣、药斑癣，但对毛发部及指甲的真菌感染无效。对其进行结构改造，有托西拉酯（tolciclate）,对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用。另一个结构改造的产物是利拉萘酯（liranaftate）,其抗真
10、菌谱广，对包括须发癣在内的皮肤菌具有强大的抗真菌活性，且口服时不诱导胆固醇的生物合成。药 物 作用及机制 t1/2(小时)适应证 不良反应与注意事项 两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑 咪康唑 损伤菌体细胞膜通透性。阻断核酸合成，与两性霉素B合用有协同作用。抗真菌作用与灰黄霉素相似，对多种深部真菌病有效。抗真菌作用与灰黄霉素相似，对多种深部真菌病有效。2436592024 深部真菌病首选药。治疗念珠菌病、隐球菌病等真菌感染。用于治疗多种浅部真菌病，疗效比灰黄霉素和两性霉素B稍强或相似。全身用药治疗不能耐受两性霉素B 的深部真菌感染患者。肾毒性发生率高，循环及神经系统毒性，变态反应，临床应慎用。消化系统不
11、良反应，转氨酶升高，偶发再生障碍性贫血。肝损害,干扰内分泌系统功能,影响雄激素、皮质激素等代谢,引起男性乳房增生、阳痿、精子减少或缺乏以及女性月经不规则,孕妇禁用。注射过程中能发生寒战、高热、过敏反应与心律不齐、静脉滴注有心脏骤停可能。氟康唑 克霉唑伊曲康唑 抗真菌作用与酮康唑近似。破坏真菌细胞膜结构。作用于真菌细胞色素P-450酶 系 统,使菌体细胞膜通透性增强,抗真菌谱较宽，作用比酮康唑强。2734 4.56 2016 主要用于念珠菌病和隐球菌病及AIDS患者口腔咽部念珠菌病感染。局部应用，治疗皮肤粘膜的霉菌病，如白念珠菌性粘膜感染效果更好。浅部真菌感染,如体癣、股癣、花斑癣、甲真菌病；深
12、部真菌感染，如孢子菌丝病、系统性念珠菌病、曲霉病等。消化系统症状，偶见肝功异常、精神症状、过敏反应、剥脱性皮炎等。局部应用不良反应较少，仅少数病人可发生皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应。不良反应较轻，主要为胃肠不适，腹泻腹痛，头痛、眩晕，皮肤瘙痒及荨麻疹等。少数患者（3）可出现暂时性肝功异常。个别人有性欲减退。特比萘芬制霉菌素 灰黄霉素 选择性抑制真菌细胞膜角鲨烯环化酶，从而抑制麦角固醇合成，可致真菌死亡，抗菌谱广。对白念珠菌及隐球菌等各种真菌均有抑制作用。不直接杀菌，可渗人皮肤角质层并与角蛋白结合，从而阻止癣菌继续深入。16 口 服不 吸收1314适用于治疗甲癣及念珠菌甲周炎、体癣、股癣、叠瓦癣及皮肤、淋巴管型孢子丝菌病，疗效高而疗程短。局部用药治疗皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病。口服治疗胃肠道真菌感染。主要用于治疗头癣、股癣、手足癣及叠瓦癣等，对指、趾甲癣疗效较差。偶见暂时性肝酶升高。胃胀满、恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力、腰背痛、性欲减退及少量过敏反应。利福平可加速本品的消除。西咪替丁抑制本品代谢。恶心较多见，大剂量时可发生呕吐、腹泻。消化道和神经系统不良反应，偶见白细胞减少，本品系从青霉菌培养液中提取，与青霉素可能有交叉过敏。谢谢 谢谢